Клинический разбор в общей медицине №4 2024

Not iodine alone. Role of selenium, zinc, vitamins A, C, E in the physiology and pathology of the thyroid gland

Dmitry I. Trukhan, Inna V. Druk, Inna A. Viktorova

Omsk State Medical University, Omsk, Russia
dmitry_trukhan@mail.ru

Abstract
Diseases of the thyroid gland occupy one of the central places in clinical endocrinology. The main components for the synthesis of thyroid hormones are iodine and the amino acid tyrosine. Studies conducted in the 21st century indicate a certain effect on the metabolism and function of the thyroid gland and other microelements and vitamins. We searched the PubMed and Scopus information databases for publications devoted to the study of the influence of trace elements selenium, zinc, vitamins A, C, E on the physiology and pathology of the thyroid gland, including sources up to 29.02.2024. Adequate intake of selenium, zinc, along with two other important microelements (iodine and iron), as well as vitamins A, C, E, contributes to normal metabolism of the thyroid gland. Maintaining a physiological balance of micronutrients and vitamins through a sensible diet or taking nutraceuticals is essential to preventing thyroid disease and maintaining overall health. Basal analysis of microelements and vitamins seems appropriate for better selection of patients in need of replacement therapy using nutraceuticals
Keywords: thyroid gland, iodine, selenium, zinc, vitamin A, beta-carotene, vitamin C, vitamin E, diffuse toxic goiter, autoimmune thyroiditis, hypothyroidism, thyroid cancer.
For citation: Trukhan D.I., Druk I.V., Viktorova I.A. Not iodine alone. Role of selenium, zinc, vitamins A, C, E in the physiology and pathology of the thyroid gland. Clinical review for general practice. 2024; 5 (4): 34–45 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2024.5.4.00417

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) занимают одно из центральных мест в клинической эндокринологии. Этот орган, по форме напоминающий бабочку, весит от 20 до 40 г, но его патология по распространенности делит пальму первенства с сахарным диабетом, намного опережая другие эндокринные нарушения [1]. Значимость патологии ЩЖ особенно возросла в последние десятилетия в связи с ростом йододефицитных состояний и последствиями аварии на АЭС в Чернобыле и Фукусиме.
Общепринятой единой классификации заболеваний ЩЖ не существует. Наиболее обоснована и распространена классификация, в основу которой положено функциональное состояние этого органа. В соответствии с данной классификацией выделяют:
• синдром тиреотоксикоза;
• синдром гипотиреоза;
• болезни ЩЖ без нарушения ее функции [2].
Синдром тиреотоксикоза – клинический синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов. 
В большинстве случаев тиреотоксикоз развивается вследствие избыточной продукции тиреоидных гормонов ЩЖ (гипертиреоз).
Диффузный токсический зоб – генетическое аутоиммунное заболевание с врожденным дефектом в системе иммунологического выживания, обусловленное повышенной секрецией ЩЖ гормонов тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). В англоязычной специализированной литературе чаще используется синоним «болезнь Грейвса». Аутоиммунный тиреоидит – органоспецифическое аутоиммунное заболевание ЩЖ, которое в ряде случаев приводит к ее деструкции с формированием первичного гипотиреоза [1, 2].
Тиреоидные гормоны – Т4 и Т3. Основными компонентами для синтеза являются йод (150–200 мкг/сут) и аминокислота тирозин [3].
Исследования, проведенные в XXI в., свидетельствуют об определенном влиянии на метаболизм и функцию ЩЖ других микроэлементов и витаминов. Нами проведен поиск в информационных базах PubMed и Scopus публикаций, посвященных изучению влияния микроэлементов селена, цинка, витаминов А, С, Е на физиологию и патологию ЩЖ, включавший источники до 29.02.2024.

Селен

Селен является важным микроэлементом, имеющим большое значение для здоровья человека и особенно для сбалансированного иммунного ответа. Он замедляет процессы старения, обладает цитопротекторными свойствами, участвует в регуляции эластичности тканей, способствует повышению активности факторов неспецифической защиты организма. Является существенной частью ферментной системы глутатионпероксидазы, влияет на активность фермента. Глутатионпероксидаза защищает внутриклеточные структуры от повреждающего действия свободных кислородных радикалов, которые образуются как при обмене веществ, так и под влиянием внешних факторов, в том числе ионизирующего излучения [4].
Впервые селен был признан необходимым для здоровья в 1957 г. [5]. Считается, что содержание селена в организме человека находится в диапазоне 13–20 мг [6]. Рекомендуемая в США диетическая норма селена для подростков и взрослых составляет 55 мкг в день [7].
Селен оказывает комплексное воздействие на эндокринную систему [8], имеет решающее значение для гомеостаза нескольких важнейших функций, например, связанных с иммуно-эндокринной функцией и путями сигнальной трансдукции [9]. Селен также участвует в росте клеток, апоптозе и модификации действия клеточных сигнальных систем и факторов транскрипции [10].
Адекватная доступность и метаболизм трех важнейших микроэлементов – йода, селена и железа – обеспечивают основные требования для функционирования и действия гормональной системы ЩЖ у человека, позвоночных животных и их эволюционных предшественников [11]. Йод и селен по-разному взаимодействуют в метаболизме ЩЖ. Данные на животных и людях показали, что концентрация селена и экспрессия селенопротеина связаны с потреблением йода [12].
Высокое потребление или воздействие йода может снизить концентрацию селена и экспрессию селенопротеина в ЩЖ, тогда как низкое потребление йода может быть связано с повышенным уровнем селена в ЩЖ, селенопротеина и маркеров селена в крови [13–16]. Чрезмерное потребление селена усугубляет последствия дефицита йода, в то время как соответствующее поступление селена может уменьшить неблагоприятное воздействие избытка йода на ЩЖ и предотвратить воспаление, фиброз и разрушение ЩЖ [17]. Селен является важным элементом в биосинтезе и метаболизме гормонов ЩЖ [18].
Селен имеет высокую концентрацию в ткани ЩЖ и используется для синтеза селенопротеинов [16, 19]. Он осуществляет свою биологическую функцию через селенопротеины, основными классами которых являются глутатионпероксидаза (GPX), йодтирониндейодиназа (DIO), тиоредоксинредуктаза (TXNRD), селенопротеин P (SEPP), селенопротеин K (SELK). Они участвуют во многих разнообразных биологических процессах, включая синтез ДНК, оксидоредукцию, антиоксидантную защиту, передачу окислительно-восстановительных сигналов, метаболизм гормонов ЩЖ, иммунные реакции и ряд других [20, 21]. Три различных селензависимых йодтирониндейодиназы (типы I, II и III) могут как активировать, так и инактивировать гормоны ЩЖ, что делает селен важным микроэлементом для нормального развития, роста и обмена веществ [22, 23]. Селен содержится в виде селеноцистеина в каталитическом центре ферментов, защищающих ЩЖ от повреждения свободными радикалами [23, 24].
Статус селена изменяется при доброкачественных и злокачественных заболеваниях ЩЖ [17]. Концентрация селена в сыворотке (возможно, также на тканевом уровне) снижается при воспалительных состояниях и может варьировать в зависимости от тяжести и продолжительности воспалительного процесса [21]. Различные соединения селена используются для профилактики или лечения широко распространенных заболеваний, таких как зоб, аутоиммунные заболевания ЩЖ или рак ЩЖ (РЩЖ). В таких случаях эффект от добавления селена кажется полезным и рациональным [17, 21].
Адекватное питание селеном поддерживает эффективный синтез и метаболизм гормонов ЩЖ и защищает ЩЖ от повреждения чрезмерным воздействием йода. В регионах с комбинированным тяжелым дефицитом йода и селена нормализация снабжения йодом обязательна перед началом приема добавок селена с целью профилактики гипотиреоза [25]. Селенопротеины DIO (йодтирониндейодиназы) катализируют превращение Т4 в более активный Т3 и поддерживают его стабильный уровень. Дефицит селена снижает способность Т4 превращаться в Т3 [26].
В датском исследовании [14] у пациентов с впервые диагностированной болезнью Грейвса (диффузным токсическим зобом) и аутоиммунным гипотиреозом наблюдался значительно более низкий уровень селена. 
В китайском перекрестном обсервационном исследовании [27] распространенность патологических состояний ЩЖ (гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и увеличение ЩЖ) была значительно ниже в округе с достаточным содержанием селена, чем в округе с низким содержанием селена (18,0% против 30,5%; p<0,001). Более высокий уровень селена в сыворотке был связан с более низким риском развития аутоиммунного тиреоидита (отношение шансов – ОШ 0,47; 95% доверительный интервал – ДИ 0,35–0,65), субклинического гипотиреоза (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,58–0,93), гипотиреоза (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,63–0,90) и увеличения ЩЖ (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,59–0,97).
Хотя йод является основным фактором множественной этиологии заболеваний ЩЖ и основным фактором, определяющим размер ЩЖ, эндокринологи предположили, что селен также влияет на размер ЩЖ [15]. В ходе биосинтеза и хранения тиреоидных гормонов нормальная функция клеток ЩЖ и сосудистых фолликулярных единиц требует адекватного поступления селена. Йодный статус является основным фактором изменения размера ЩЖ у людей с дефицитом йода. У людей с высоким содержанием йода влияние селена на размер ЩЖ было более выраженным, чем у людей с дефицитом йода. Крупное французское интервенционное исследование показало, что недостаточное потребление селена связано с увеличением объема ЩЖ у женщин, но не у мужчин [28], что усложняет клиническое использование селена. Так, у женщин наблюдалась обратная связь между статусом селена и объемом ЩЖ (p=0,003). Наблюдался защитный эффект селена против зоба (ОШ 0,07; 95% ДИ 0,008–0,6) и повреждения ткани ЩЖ (ОШ 0,2; 95% ДИ 0,06–0,7) [28]. Поэтому при определении оптимальной дозировки селена в будущих исследованиях следует учитывать пол пациентов. В польском исследовании [29] было отмечено, что средняя концентрация селена в крови была статистически достоверно ниже у детей с зобом по сравнению с детьми с ЩЖ в пределах нормы (44,4±7,8 мкг/л против 49,2±9,1 мкг/л, p=0,044). Авторы отметили, что наблюдаемая несмотря на надлежащую йодную профилактику частота возникновения зоба у школьников в 7% случаев свидетельствует о том, что на развитие зоба влияют иные факторы, помимо дефицита йода [29].
Немецкое наблюдательное исследование взаимосвязи между селеном и болезнью Грейвса показало, что концентрация селена в сыворотке у пациентов в стадии ремиссии была выше (>120 мкг/л), чем у пациентов с рецидивом [30], тогда как концентрация селена в сыворотке у впервые диагностированных пациентов ниже, чем у здоровых лиц [14]. Эти данные свидетельствуют о положительном влиянии селена на аутоиммунный процесс в ЩЖ. В китайском исследовании [31] установлено, что дефицит селена увеличивает риск гипертиреоза как при болезни Грейвса, так и при узловом зобе, но добавление селена не влияет на уровни аутоантител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) и пролиферацию Т-клеток. Выздоровление от гипертиреоза происходило быстрее при приеме соответствующих добавок селена в сочетании с лечением тиамазолом, чем при использовании только тиамазола [32].
Хорватские ученые [33] оценили влияние приема фиксированной комбинации антиоксидантов (селен, витамины С и Е, бета-каротин) на скорость достижения эутиреоза в группе пациентов болезнью Грейвса, получавших тиреостатик метимазол. Результаты этого исследования показали, что пациенты, получавшие добавки с антиоксидантами в дополнение к терапии метимазолом, достигали эутиреоза быстрее, чем группа, получавшая только метимазол.
Селен может влиять на прогрессирование аутоиммунных заболеваний ЩЖ, воздействуя на иммунные реакции [5]. Патогенез аутоиммунных заболеваний ЩЖ в условиях низкого содержания селена неясен. Возможные механизмы включают снижение клеточного иммунного ответа, снижение продукции интерферона-γ и других цитокинов при дефиците селена или чрезмерную реакцию иммунной системы. Баланс между окислением и антиоксидантами является важной особенностью аутоиммунитета ЩЖ [34]. Статус селена влияет на иммунные функции, например, на дифференцировку Т-клеток, а дефицит селена связан с клетками/ маркерами Th2, в то время как более высокие концентрации селена, по-видимому, способствуют усилению ответа Th1 и Treg [35]. В американском экспериментальном исследовании у мышей с дефицитом селена наблюдались снижение количества зрелых и функциональных Т-клеток, а также неспособность Т-клеток подавлять продукцию свободных радикалов кислорода с последующей гиперпродукцией оксидантов с последующим подавлением пролиферации Т-клеток [36]. Селенометионин ингибирует интерферон-γ, фактор некроза опухоли α и интерлейкин-2, и этот эффект усиливается в сочетании с лечением левотироксином. 
Т-клетки особенно чувствительны к окислительному стрессу, а Т-клетки с дефицитом селенопротеинов не могут пролиферировать в ответ на стимуляцию своего рецептора из-за его неспособности подавлять выработку свободных радикалов кислорода [36].
В экспериментальных исследованиях добавление селена снижало распространенность тиреоидита и инфильтрацию лимфоцитов в ЩЖ, влияло на дифференцировку Т-клеток и повышало активность регуляторных Т-клеток. Диета с низким содержанием селена может способствовать выработке аутоантител против тиреоглобулина и тиреоидной пероксидазы [37, 38]. Селен может подавлять чрезмерную активность иммунной системы или нарушать иммунную функцию Т-лимфоцитов посредством антиоксидантных механизмов, участвующих в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ [21, 39, 40].
Введение селена как при аутоиммунном тиреоидите (тиреоидит Хашимото), так и при легкой болезни Грейвса улучшает клинические показатели и самочувствие пациентов и снижает титры антител к тиреопероксидазе [17]. Добавки селена могут подавлять Th1-зависимый иммунный ответ, подавляя воспалительную реакцию и деструктивное повреждение ЩЖ. В датском метаанализе [41] сообщается, что добавление селена снижает уровень антител к тиреоидной пероксидазе в сыворотке крови у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом, получавших левотироксин, через 3, 6 и 12 мес, а также у нелеченых пациентов через 3 мес. В китайском метаанализе [42] отмечается также снижение уровня антител к тиреоглобулину при совместном применении левотироксина и добавки селена через 3 и 6 мес.
Снижение уровня аутоантител ЩЖ при приеме добавок селена продемонстровано и в других исследованиях [43–47]. Таким образом, низкое потребление селена (низкий статус селена) коррелирует с повышенным риском развития антитиреоидных аутоантител, а его прием снижает их титры. Существует возможность потенциального снижения дозы заместительной терапии левотироксином, необходимой при гипотиреозе, и/или вероятность того, что это предотвращает прогрессирование субклинического гипотиреоза [48].
Добавление селена к лечению левотироксином может быть полезным у пациентов с низким потреблением селена и с легкой формой или ранней стадией аутоиммунного тиреоидита [21]. Прием добавок селена у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом связан не только со снижением уровня антител к тиреоидной пероксидазе, но и с улучшением ультразвуковых показателей ЩЖ и улучшением качества жизни [49, 50].
Связь между селеном и раком изучается уже давно. Добавки селена могут снизить заболеваемость раком печени, пищевода, поджелудочной железы, простаты, толстой кишки и молочной железы [51, 52]. Ряд данных подтверждает гипотезу о том, что низкие уровни селена связаны с увеличением заболеваемости РЩЖ [53, 54].
Антиканцерогенное действие селена, хотя и не до конца изучено, в основном объясняется антиоксидантными свойствами селенопротеинов, а также способностью модулировать пролиферацию клеток (клеточный цикл и апоптоз), энергетический метаболизм и клеточный иммунный ответ, которые значительно изменяются во время онкогенеза [55]. Селен способствует гибели и апоптозу раковых клеток, продуцируя супероксидные радикалы и запуская апоптоз митохондрий. При этом селен может избирательно вызывать апоптоз раковых клеток, не вызывая значительного повреждения нормальных клеток [56]. Соответственно, колебания уровня селена могут влиять на нормальный физиологический процесс ЩЖ и способствовать развитию патологических процессов, в том числе онкологических [57, 58].
При диффузном токсическом зобе (болезни Грейвса) часто возникают ассоциированные иммунопатии, наиболее изученной является эндокринная инфильтративная офтальмопатия (орбитопатия Грейвса) [59, 60]. 
В австралийском исследовании концентрация селена в сыворотке пациентов с орбитопатией Грейвса ниже, чем у здоровых людей [61], что указывает на то, что дефицит селена может быть независимым фактором риска этого состояния. Средние уровни селена в сыворотке были значительно ниже при наличии орбитопатии (1,10±0,18 мкм), чем при болезни Грейвса без орбитопатии (1,19±0,20 мкм); p=0,001. Средние уровни селена снижались параллельно с увеличением тяжести орбитопатии; уровень селена составил 1,19±0,20 мкм при болезни Грейвса без орбитопатии, 1,10±0,19 мкм – при среднетяжелой и тяжелой орбитопатии и 1,09±0,17 мкм – при угрожающей зрению орбитопатии (p=0,003) [61]. Многоцентровое проспективное плацебо- и сывороточно-контролируемое исследование пациентов с орбитопатией Грейвса продемонстрировало улучшение качества жизни и показателей активности заболевания [62]. При оценке через 6 мес лечение селеном было связано с улучшением качества жизни (p<0,001), меньшим поражением глаз (p=0,01) и замедлением прогрессирования орбитопатии Грейвса (p=0,01) по сравнению с плацебо. Португальские эндокринологи [49] считают, что добавки селена при орбитопатии Грейвса связаны с улучшением качества жизни и поражением глаз, а также с задержкой прогрессирования глазных заболеваний. Добавление селена полезно в случаях легкой/ умеренной орбитопатии Грейвса [21]. В одном из последних обзоров [63] также отмечается, что добавки селена показали свою пользу у пациентов с легкой орбитопатией Грейвса в европейских популяциях, предположительно селенодефицитных. На целесообразность использования селена при умеренно активной орбитопатии в клинической практике указывают итальянские эндокринологи [64], эндокринологи американской Mayo Clinic [65], мексиканские офтальмологи [66].
Рекомендации по клинической практике Европейской группы по орбитопатии Грейвса (EUGOGO) 2021 г. по медикаментозному лечению орбитопатии Грейвса [67] включают добавки селена в схему лечения легкой формы орбитопатии, рекомендуя 6-месячное лечение препаратами селена для пациентов с легкой формой орбитопатии кратковременной продолжительности для предотвращения прогрессирования до более тяжелых форм орбитопатии [67].
Таким образом, статус селена оказывает большое влияние на нормальное развитие и функцию ЩЖ, и он является потенциальным кандидатом на улучшение клинических маркеров, эффективности базовой терапии и качества жизни пациентов с болезнью Грейвса, аутоиммунным тиреоидитом и связанным с ним гипотиреозом, РЩЖ.
Адекватное поступление селена вместе с двумя другими важными микроэлементами – йодом и железом – необходимо для здоровья ЩЖ в период развития и подросткового возраста, а также у взрослого и стареющего населения [11, 15, 17]. Поддержание физиологического баланса селена посредством разумной диеты или приема добавок селена необходимо для предотвращения заболеваний ЩЖ и поддержания общего состояния здоровья [21]. Базальный анализ селена представляется целесообразным для лучшего отбора пациентов, нуждающихся в заместительной терапии [48].
В нескольких исследованиях отмечено улучшение функции ЩЖ при совместном применении добавок селена с цинком [68, 69].

Цинк

Цинк необходим для здоровья человека и играет роль в экспрессии генов, делении и росте клеток, а также в работе различных ферментов, участвующих в иммунной и репродуктивной функции [19].
Научные данные показывают, что цинк играет ключевую роль в метаболизме гормонов ЩЖ, в частности, регулируя активность ферментов дейодиназ, синтез тиреотропин-рилизинг-гормона и ТТГ, а также модулируя структуры основных вовлеченных факторов транскрипции в синтезе гормонов ЩЖ. Концентрация цинка в сыворотке также влияет на уровни Т3, Т4 и ТТГ в сыворотке. Кроме того, исследования показали, что переносчики цинка (ZnT) присутствуют в гипоталамусе, гипофизе и ЩЖ, но их функции остаются неизвестными [70].
Установлено, что цинк влияет на множество аспектов иммунной системы, от кожного барьера до регуляции генов в лимфоцитах. Для нормального развития и функционирования клеток, опосредующих неспецифический иммунитет, таких как нейтрофилы и естественные клетки-киллеры, цинк имеет решающее значение. Дефицит цинка также влияет на развитие приобретенного иммунитета, препятствуя как росту, так и некоторым функциям Т-лимфоцитов (активация, выработка Th1-цитокинов и помощь В-лимфоцитам). Аналогично нарушаются развитие В-лимфоцитов и выработка антител, особенно иммуноглобулина класса G [71, 72].
Дефицит цинка негативно влияет на макрофаги – ключевые клетки многих иммунологических функций, что может привести к нарушению регуляции внутриклеточного уничтожения, продукции цитокинов и фагоцитоза. Влияние цинка на эти ключевые иммунологические медиаторы обусловлено многогранностью его участия в основных клеточных функциях, таких как репликация ДНК, транскрипция РНК, клеточное деление и активация клеток. Апоптоз также потенцируется дефицитом цинка. Важным моментом является действие цинка как антиоксиданта, а также его участие в метаболизме и стабилизации клеточных мембран [73–75].
Американские ученые [76] отмечают, что дефицит цинка, связанный с гипотиреозом, приводит к подавлению активности Т-лимфоцитов, и предполагают важность оценки уровня цинка и его восстановления, когда это необходимо, для поддержания эффективного иммунного ответа у пациентов с гипотиреозом.
Гипотиреоз сопровождается низким уровнем цинка [77]. В турецком исследовании [78] у пациентов с нормальной ЩЖ уровни цинка достоверно положительно коррелировали с уровнями свободного Т3 (p<0,001). 
В группе пациентов с узловым зобом объем ЩЖ отрицательно коррелировал с уровнями ТТГ (p=0,014) и циркулирующего цинка (p=0,045). Множественный регрессионный анализ выявил достоверную связь между объемом ЩЖ и цинком только у пациентов с узловым зобом (p=0,043). В группе пациентов с аутоиммунным тиреоидитом уровни аутоантител ЩЖ и цинка имели значительную положительную корреляцию [78].
Цинк также может влиять на объем ЩЖ, отмечена его положительная корреляция с концентрацией цинка [79, 80]. Ученые из Саудовской Аравии [81] отметили, что уровень цинка в моче (p<0,005) был снижен у пациентов с заболеваниями ЩЖ по сравнению с контрольной группой.
Диетические добавки цинка, первоначально использовавшиеся для восстановления иммунной функции, также улучшают функцию ЩЖ, например, снижают уровень ТТГ [19].
Изменения микроэлементов в сыворотке крови и тканях ЩЖ могут быть связаны с патогенезом РЩЖ. Цинк необходим для метаболизма гормонов ЩЖ и потенциально связан с раком. Поэтому крайне важно оценить дефицит микроэлементов для оптимизации целенаправленной нутритивной терапии у пациентов с РЩЖ [19]. В чешском метаанализе [82] отмечено, что снижение уровня цинка в сыворотке обнаруживается у пациентов с РЩЖ. В исследовании турецких ученых [83] отмечено, что уровни цинка и селена у мужчин и женщин с РЩЖ в до- и послеоперационных измерениях были достоверно ниже. В кувейтском исследовании [84] уровни цинка в сыворотке крови больных РЩЖ были ниже, чем у здоровых людей. После хирургического лечения отмечена тенденция к восстановлению уровня цинка. В иранском исследовании [85] концентрации цинка (p=0,01) и витамина E (p=0,002) в сыворотке крови были ниже у больных РЩЖ по сравнению со здоровыми лицами из контрольной группы.
В экспериментальном исследовании малайзийских ученых [86] показано, что совместное применение лития и цинка генерирует более высокие уровни T3 и T4, что позволяет предполагать, что цинк оказывает регулирующее воздействие на гормоны ЩЖ.
В греческом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [69] прием цинка/селена в сочетании с гипокалорийной диетой увеличивал скорость метаболизма в состоянии покоя (RMR), показатели теста «вставай и иди» (TUG) и уровни селена у людей с избыточной массой тела и ожирением. В иранском двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании [68] прием цинка отдельно или в сочетании с селеном улучшает функцию ЩЖ у женщин с избыточной массой тела или ожирением с гипотиреозом.
В британском обзоре, опубликованном в текущем году [87], отмечается, что цинк не может храниться в значительных количествах в организме, поэтому его регулярное потребление с пищей имеет важное значение. ZIP4 и/или ZnT5B транспортируют ионы цинка, поступающие с пищей, из двенадцатиперстной кишки в энтероцит, ZnT1 транспортирует ионы цинка из энтероцита в кровоток, а ZnT5B (двунаправленный переносчик цинка) способствует эндогенной секреции цинка в просвет кишечника. Предполагаемые промоторы абсорбции цинка, которые увеличивают его биодоступность, включают аминокислоты, высвобождаемые в результате переваривания белка, и цитрат, тогда как пищевые фитаты, казеин и кальций могут снижать биодоступность цинка. В кровообращении 70% цинка связано с альбумином, а большая часть цинка в организме содержится в скелетных мышцах и костях. Приобретенный дефицит цинка обычно проявляется в более позднем возрасте наряду с такими факторами риска, как синдром мальабсорбции, но такие лекарства, как тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид) и блокаторы рецепторов ангиотензина, также могут вызывать дефицит цинка [87].
Таким образом, статус цинка также влияет на развитие и функцию ЩЖ.
Витамины (A, С, Е) могут сдвигать провоспалительный Th17-опосредованный иммунный ответ, возникающий при аутоиммунных заболеваниях, в сторону регуляторного фенотипа Т-клеток [88], что позволяет предполагать их позитивный эффект при аутоиммунном тиреоидите и болезни Грейвса.

Витамин А

Витамин А (ретинол) относится к жирорастворимым витаминам. Он оказывает многообразное влияние на жизнедеятельность организма, играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах (вследствие большого количества ненасыщенных связей), участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов. Термин «витамин А» охватывает группу химически родственных органических соединений, которая включает ретинол, ретиналь, ретиноевую кислоту и ее производные (ретиноиды), несколько провитаминов (предшественников) каротиноидов, в первую очередь бета-каротин.
Витамин А и его активные производные оказывают значимое влияние на морфологию, функцию и гомеостаз ЩЖ [89].
Пищевой статус витамина А и ретиноидов (т.е. наличие или отсутствие дефицита) способен модулировать метаболизм ЩЖ [90] отдельно или во взаимодействии с другими микроэлементами, особенно с йодом [91–93]. Дефицит витамина А может отрицательно влиять на метаболизм ЩЖ, коррелирует со структурными и функциональными нарушениями ЩЖ и часто связан с дефицитом йода [92, 94–96].
Витамин А участвует в модуляции функции гипофиза, связанной с секрецией ТТГ [90, 97]. Ретинол и ретинол-связывающий белок (RBP) образуют третичный комплекс с транстиретином (TTR), который также участвует в транспортировке гормонов ЩЖ в крови [91, 92, 96, 98]. Статус витамина А также влияет на периферический метаболизм гормонов ЩЖ [93, 94].
Ретиноиды участвуют в различных иммунных функциях, а также в процессе активации, пролиферации и дифференцировки регуляторных Т-клеток (Treg). Это особенно важно, учитывая высокую распространенность аутоиммунных заболеваний ЩЖ, патогенез которых, по-видимому, связан с изменением гомеостаза регуляторных Т-клеток [89]. Кроме того, витамин А поддерживает фагоцитарную активность макрофагов [99].
Ретиноиды также участвуют в модуляции экспрессии генов посредством взаимодействия с ядерными рецепторами, а также действуют как кофакторы роста и дифференцировки клеток. Способность ретиноевой кислоты увеличивать поглощение йода и активность трансмембранного белка – симпортера натрия-йода в клеточных линиях РЩЖ человека позволяет предположить, что некоторые ретиноиды и их производные могут быть использованы при лечении различных опухолей ЩЖ [89].
Основной предшественник витамина А бета-каротин известен своими антиоксидантными свойствами и, как было доказано, играет роль в профилактике различных клинических состояний, таких как рак, сердечно-сосудистые и неврологические заболевания, также ряд исследований продемонстрировали положительную связь между уровнем бета-каротина и функцией ЩЖ. Т4 усиливает превращение бета-каротина в ретинол [100].
В индийском исследовании было обнаружено, что наблюдаются увеличение содержания бета-каротина и ретинола при гипотиреозе и их снижение при гипертиреоидных состояниях соответственно [101].
В немецком исследовании [102] уровень бета-каротина в сыворотке крови в группе гипотиреоза (в среднем 1,1 мкг/мл) был значительно выше (p<0,05) по сравнению с эутиреоидным контролем (0,6 мкг/мл), в группе гипертиреоза наблюдались значительно более низкие значения (0,3 мкг/мл). Уровни ретинола существенно не различались, хотя в группе с гипертиреозом они были немного ниже (0,6 мкг/мл), чем среднее значение (0,7 мкг/мл) в других группах. По мнению авторов, принятая в Центральной Европе диета, богатая витамином А и белком, по-видимому, исключает дефицит витамина А как при гипер-, так и при гипотиреозе [102].
В итальянском исследовании [103] у больных с гипотиреозом отмечалось значительное увеличение содержания бета-каротина, с ретинолом такого увеличения не отмечено. У пациентов с гипертиреозом уровни бета-каротина и ретинола были нормальными. Уровни транспортных белков (PA и RBP) оказались ниже только при гипертиреозе, но не изменились при гипотиреозе. По мнению авторов, результаты показывают, что изменение уровня бета-каротина в плазме, обнаруженное у пациентов с гипотиреозом, не является прямым следствием недостатка гормона ЩЖ в метаболизме витамина А, а является косвенным следствием заболевания ЩЖ [103].
Среди дерматологических проявлений гипотиреоза отмечается желтушность кожных покровов, обусловленная не патологией билиарного тракта, а гиперкаротинемией [104, 105].
В недавнем обзоре, посвященном гиперкаротинемии [106], отмечено, что она характеризуется каротинодермией, приводящей к пожелтению кожи, особенно ладоней и подошв. Гиперкаротинемия развивается у лиц, потребляющих высокие дозы продуктов, богатых каротиноидами, или добавок бета-каротина (>30 мг в день) в течение нескольких месяцев. Меньшее или нормальное потребление каротиноидов очень редко приводит к метаболической каротинемии из-за генетических дефектов фермента бета-каротин-15,15'-диоксигеназы. Более того, известно, что у людей с гипотиреозом и сахарным диабетом при нормальном потреблении продуктов, богатых каротиноидами, гиперкаротинемия склонна к развитию. Однако недавно ряд исследований показали, что нет никакой существенной корреляции между потреблением каротиноидов и гиперкаротинемией, что указывает на то, что в развитии гиперкаротинемии играет роль генетический фактор [106].

Витамин С

Витамин С (аскорбиновая кислота) участвует в поддержании ряда функций организма, и доказана его роль в работе ряда органов и систем. Кроме этого, витамин С имеет ведущее значение в окислительно-восстановительных реакциях, способствует повышению устойчивости организма к инфекциям, улучшает абсорбцию железа. Хотя его основной формой в организме является аскорбат, он действует как ко-субстрат для нескольких ферментов и антиоксидантов. Его антиоксидантные свойства хорошо известны [107].
В целом ряде исследований при гипертиреозе отмечено снижение уровня витамина С в плазме [108–112]. В турецких исследованиях [108–110] уровень витамина С и селена в плазме и витамина Е в сыворотке был ниже у пациентов с гипертиреозом. Лечение тиреостатиком пропилтиоурацилом в течение 3 мес вызывало частичный возврат антиоксидантной активности к эутиреоидному уровню [109]. Нелеченый токсический многоузловой зоб вызывает глубокие изменения компонентов антиоксидантной системы, и пациентам с гипертиреозом могут быть полезны нутрицевтики с антиоксидантами [110]. Еще в одном турецком исследовании [108] гипертиреоз характеризовался снижением уровня витамина С, витамина Е и GPx в плазме. Уровни витамина С и витамина Е были значительно повышены в эутиреоидном статусе по сравнению с гипертиреоидным статусом [108]. В индийском исследовании [111] витамин С и GSH (восстановленного глутатиона) были значительно снижены у пациентов с гипертиреозом по сравнению со здоровой контрольной группой. Эндокринологи из Польши [112] предположили, что это снижение уровня витамина С связано с его чрезмерным употреблением и увеличением потребности в нем у пациентов с гипертиреозом и болезнью Грейвса.
Низкий уровень витамина С может предрасполагать к эндотелиальным изменениям [113], что также может способствовать нарушению функции ЩЖ [114, 115].
В недавно опубликованном обзоре иранских ученых [100] отмечается, что витамин С потенциально может выступать в качестве противоракового средства при лечении РЩЖ. Витамин С индуцирует ферроптоз в клетках анапластического РЩЖ, что предполагает его потенциал в качестве терапевтического агента [116]. Витамин С ингибирует сигнальные пути MAPK/ERK и PI3K/AKT в клетках РЩЖ посредством АФК-зависимого механизма [116, 117]. Данные этих исследований показывают, что витамин С убивает клетки РЩЖ, ингибируя эти пути с помощью различных механизмов [118].
Витамин С участвует в клеточных функциях как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Его антиоксидантные эффекты в качестве кофактора для многочисленных биосинтетических и генно-регуляторных ферментов играют важную роль в нескольких иммуномодулирующих механизмах. К ним относятся миграция нейтрофилов к месту инфекции, усиление фагоцитоза и образование оксидантов, а также уничтожение микробов [100]. Витамин С ослабляет гиперергические воспалительные реакции и гиперактивацию иммунных клеток. Прием витамина C позволяет нормализовать уровень витамина C как в сыворотке крови, так и в лейкоцитах [119]. В иранском исследовании [120] уровни антител к тиреоидной пероксидазе у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом значительно снизились в группах, получавших селен (селенит натрия) или витамин С, но не изменились у субъектов, принимавших плацебо. Эти результаты подчеркивают антиоксидантное действие витамина С на антитела, специфичные к ЩЖ.
В колумбийском исследовании [121] у пациентов с гипотиреозом на фоне приема витамина С отмечены снижение концентрация ТТГ и повышение свободного Т4 и Т3 в сыворотке. У всех пациентов была сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта и не было хорошего контроля функции ЩЖ при приеме левотироксина до начала приема витамина С. Итальянские эндокринологи [122] отмечают, что высокий pH желудка может препятствовать всасыванию левотироксина и, следовательно, снижение pH с помощью витамина C может улучшить всасывание препарата. В иранском экспериментальном исследовании [123] витамин С улучшал функции печени и почек у крыс с гипотиреозом за счет уменьшения окислительного повреждения тканей.

Витамин Е

Витамин Е оказывает антиоксидантное действие и взаимодействует с фактором транскрипции Nrf-2, участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании, других важнейших процессах тканевого метаболизма, предупреждает гемолиз эритроцитов, препятствует повышенной проницаемости и ломкости капилляров; стимулирует синтез белков и коллагена [124].
Витамин Е играет главную роль в мембранах митохондрий, который реагирует с пероксильными радикалами быстрее, чем молекулы полиненасыщенных жирных кислот, и при этом защищает мембраны от чрезмерного окислительного повреждения. Митохондрии являются одновременно основным местом производства и основной мишенью активных форм кислорода (АФК). Обзор итальянских ученых [125] суммирует имеющиеся данные о способности добавок витамина Е защищать митохондрии от окислительного повреждения при гипертиреозе – состоянии, которое приводит к увеличению выработки митохондриями АФК и окислительному повреждению. Установлено, что добавление витамина Е экспериментальным животным с гипертиреозом ограничивает вызванное гормонами ЩЖ увеличение митохондриальных АФК и окислительного повреждения. Более того, витамин Е предотвращает снижение высокофункциональных компонентов митохондриальной популяции, вызванное гипертиреозом, тем самым сохраняя функцию клеток [125].
Острый и чрезмерный прием йода приводит к индуцированной йодом цитотоксичности ЩЖ. В китайском экспериментальном исследовании [126] показано, что избыток йода приводит к повреждению ЩЖ, а добавление витамина Е может частично уменьшить цитотоксичность ЩЖ, вызванную йодом. В иранском экспериментальном исследовании [127] хроническое введение витамина Е крысам с гипотиреозом снижало маркеры окислительного стресса в тканях аорты и сердца. В следующем исследовании [128] было показано, что витамин Е предотвращает повреждение тканей печени и почек у крыс с гипотиреозом.
Гипотиреоз оказывает ряд побочных эффектов на когнитивные функции. Лечение только левотироксином не может восстановить когнитивные нарушения у пациентов с гипотиреозом. Добавки витамина Е могут быть полезны при нарушениях, связанных с окислительным стрессом, и могут эффективно замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера. Добавление витамина Е к левотироксину улучшает когнитивный дефицит при гипотиреозе, вызванном пропилтиоурацилом, за счет снижения статуса окислительного стресса [129]. Заместительная терапия левотироксином в сочетании с витамином Е снижает индекс клеточного апоптоза гиппокампа за счет уменьшения окислительного стресса, предполагая, что на модели крыс с гипотиреозом механизмы повреждения тканей гиппокампа связаны с апоптозом гиппокампа, вызванным выраженным окислительным стрессом [130]. В индийском экспериментальном исследовании [131] показана эффективность добавки витамина Е для предотвращения развития офтальмопатии, связанной с гипотиреозом.
Таким образом, витамины А, С, Е также участвуют в физиологии и патологии ЩЖ.
Для нормализации функции ЩЖ используются добавки микроэлементов селена и цинка, как по отдельности, так и совместно, а также с добавлением обладающих антиоксидантной активностью витаминов А, С, Е. Как было отмечено в обзоре, их добавление повышает эффективность базисной терапии тиреостатиками [32, 33, 109, 129] и левотироксином [21, 36, 42, 48, 121, 122, 129, 130].
Перед назначением нутрицевтиков целесообразно провести определение их текущего базового уровня [11, 15, 17, 21, 48].

Выбор нутрицевтика

В качестве витаминно-минерального комплекса выбора можно рассмотреть комбинированные нутрицевтики линейки Селцинк® (PRO.MED.CS Praha a. s., Чешская Республика). В состав таблетки Селцинк Плюс® входит комплекс микроэлементов и витаминов, обладающий антиоксидантной активностью, в частности: селен – 50 мкг; цинк – 8 мг; бета-каротин – 4,8 мг; витамин Е – 23,5 мг; витамин С – 200 мг. Состав препарата Селцинк Ультра Флю® характеризуется повышенным содержанием цинка и витамина С, одна таблетка содержит: селен – 50 мкг; цинк – 20 мг; витамин С – 225 мг.
Эффекты нутрицевтиков линейки Селцинк® обусловлены свойствами входящих в состав препарата микроэлементов селена и цинка, а также важных витаминов А, С и Е. Селцинк Плюс® более 20 лет присутствует на фармацевтическом рынке Российской Федерации. Селцинк Плюс® длительное время успешно применяется в составе дополнительной терапии для профилактики и лечения эректильной дисфункции, лечения мужского бесплодия, хронических заболеваний органов мочевыделительной системы и для профилактики онкологических заболеваний (рак простаты, карцинома шейки матки, рака молочных желез), облегчает симптомы урогенитальной атрофии у женщин в климактерии. 
В урологической практике были проведены исследования по терапии нарушений фертильности при хроническом простатите и туберкулезе простаты.
В последние годы препараты линейки Селцинк® успешно применяются с целью неспецифической профилактики [132–134] и лечения [135–138] острой респираторной вирусной инфекции, а также в реабилитационном периоде [132, 139, 140].
При выборе нутрицевтика при патологии ШЖ следует учитывать текущий уровень микроэлементов и витаминов. Содержание бета-каротина в нутрицевтике Селцинк Плюс® небольшое (4,8 мг) – в 6 раз ниже критического содержания бета-каротина (>30 мг в день) [106], но при наличии клинических признаков гиперкаротинемии или повышенном уровне бета-каротина предпочтительнее применение нутрицевтика Селцинк Ультра Флю®.

Заключение

Приведенные в обзоре данные свидетельствуют о целесообразности использования в комплексном лечении заболеваний ЩЖ микроэлементов селена и цинка, а также витаминов А, С и Е. Наличие в арсенале эндокринолога и терапевта нутрицевтиков линейки Селцинк® – Селцинк Плюс® и Селцинк Ультра Флю® – позволит повысить качество и эффективность медицинской помощи пациентам с заболеваниями ЩЖ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах
Information about the authors

Трухан Дмитрий Иванович – д-р мед. наук, доц., проф. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-1597-1876
Dmitry I. Trukhan – Dr. Sci. (Med.), Professor, Omsk State Medical University. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-1597-1876

Друк Инна Викторовна – д-р мед. наук, доц., зав. каф. внутренних болезней и семейной медицины ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: drukinna@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-8317-7765
Inna V. Druk – Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Omsk State Medical University. E-mail: drukinna@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-8317-7765

Викторова Инна Анатольевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: vic-inna@mail.ru; ORCID: 0000-0001-8728-2722
Inna A. Viktorova – Dr. Sci. (Med.), Professor, Omsk State Medical University. E-mail: vic-inna@mail.ru; 
ORCID: 0000-0001-8728-2722

Поступила в редакцию: 02.04.2024
Поступила после рецензирования: 16.04.2024
Принята к публикации: 18.04.2024

Received: 02.04.2024
Revised: 16.04.2024
Accepted: 18.04.2024