Клинический разбор в общей медицине №4 2024

Modern ideas about the pathogenesis of gestational diabetes mellitus

Mohamed L. Leffad1, Nadezhda M. Startseva1, Said M. Semiatov1, Nadiya K. Kizima1,2, Milana H. Mashtagova3

1 Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia, Moscow, Russia;
2 Center of Biotic Medicine, Moscow, Russia;
3 Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka", Moscow, Russia
lemin.leffad@gmail.com

Abstract
Aim. Gestational diabetes mellitus (GDM) is by far the most common type of metabolic disorder in pregnant women, the consequences of which are significant for doctors of various specialties. Features of the course of GDM determine a whole range of completely new problems associated with the health of newborns. This was influenced, on the one hand, by the obesity pandemic, which provoked an exponential increase in the incidence of GDM, and insulin resistance, responsible for the earlier onset of GDM, and on the other hand, by the introduction into clinical practice of clear unified diagnostic criteria adopted by major international medical associations. As the prevalence of GDM continues to increase, the development of new prognostic and diagnostic tests for this pregnancy-associated condition is of great importance to improve outcomes for both mothers and children.
Purpose. To study modern ideas about the pathogenesis of GDM.
Material and methods. To write this review, a search was carried out for domestic and foreign publications in Russian and international search systems (PubMed, eLibrary, etc.) over the past 9 years. The review included articles from the peer-reviewed literature.
Results. The review presents data on various mechanisms of GDM occurrence.
Conclusion. Thus, GDM is a growing public health problem associated with rising obesity. To minimize complications for mother and baby, early diagnosis is essential. However, ideal screening for GDM has not yet been developed. The studies discussed in this review highlight the seriousness of GDM, including identifying and managing risk factors, accurately diagnosing and treating the disease to prevent associated complications.
Keywords: gestational diabetes mellitus, interleukins, microbiota, thyroid gland, diet.
For citation: Leffad M.L., Startseva N.M., Semiatov S.M., Kizima N.K., Mashtagova M.H. Modern ideas about the pathogenesis of gestational diabetes mellitus. Clinical review for general practice. 2024; 5 (4): 71–75 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2024.5.4.00421

Гестационный сахарный диабет (ГСД) является одним из наиболее распространенных неблагоприятных заболеваний во время беременности, и его распространенность растет в рамках глобальной пандемии диабета как в развитых, так и в развивающихся странах. ГСД является сложным и многофакторным заболеванием с несколькими аспектами, способствующими объяснению его патофизиологии, хотя это еще не полностью прояснено [1].
По данным Международной диабетической федерации, Юго-Восточная Азия имела самую высокую распространенность ГСД – 26,6%, за ней следовали Ближний Восток/Северная Африка (18%), Европа (14%) и Африка (9,5%) [2].
Важность диеты в профилактике ГСД не вызывает сомнения. Однако доказательства связи между диетой до и во время беременности в профилактике ГСД остаются неубедительными [3]. Стоит напомнить о том, что метаболизм глюкозы меняется в зависимости от хода беременности и потребностей плода. Сначала уровень глюкозы падает, вероятно, как из-за увеличения объема материнской крови, так и из-за использования плода, далее происходят снижение чувствительности к инсулину и повышение инсулинорезистентности [4].

Провоспалительные цитокины и ГСД

Интерлейкин (ИЛ)-6 – это признанный воспалительный цитокин, опосредующий врожденный и адаптивный иммунитет и многочисленные физиологические процессы, включая защитные и регенеративные. ИЛ-8 – это провоспалительный хемокин, который выполняет основную функцию в привлечении и активации нейтрофилов, но также участвует в различных других клеточных процессах. Эти два ИЛ в изобилии выражены на фето-материнском интерфейсе в ходе беременности и, как было показано, участвуют в многочисленных процессах, связанных с беременностью [5].
Системное, хроническое, субклиническое воспаление, которое включает в себя несбалансированную выработку цитокинов, является ключевой особенностью при ГСД. Такое метаболически индуцированное воспаление называется «метавоспалением». Хотя в некоторых исследованиях наблюдалось отсутствие значительной связи между циркулирующими уровнями ИЛ-6 и ГСД, повышенная концентрация ИЛ-6 часто отмечалась у пациентов с ГСД, даже независимо от ожирения [6–8].
Недавние исследования показали, что измененные профили цитокинов и микроРНК связаны с патофизиологическими процессами, происходящими при гипергликемии во время беременности. Нормальная беременность характеризуется низкой степенью воспаления, а провоспалительный и противовоспалительный баланс цитокинов имеет решающее значение для нормального течения беременности. ИЛ-1β, фактор некроза опухоли α, ИЛ-6 и ИЛ-17 являются основными провоспалительными цитокинами с многочисленными последствиями в патофизиологии ГСД во время беременности [9, 10].
В I и III триместре беременности повышенная секреция провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α и ИЛ-6) и снижение уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10 и ИЛ-4) наблюдается у женщин с ГСД [11].

Микробиота и ГСД

Еще одним механизмом патогенеза ГСД является микробиота кишечника, которая, по-видимому, претерпевает важные сдвиги во время нормальной беременности. В конце беременности картина микробиоты кишечника напоминает разрушительный состав микробиоты кишечника по положению состава взрослых с диабетом 2-го типа [12]. М. Fugmann и соавт. (2015 г.) проанализировали микробиоту стула как у инсулинорезистентных женщин с ГСД, так и у здоровых беременных. Они обнаружили, что женщины с кишечным микробиомом, в котором доминируют Prevotellaceae, были перепредставлены в группе ГСД [13].
Микробиота кишечника колонизирует кишечник хозяина и известна как «второй геном» [14].
Микробиота кишечника варьируется от человека к человеку в зависимости от многочисленных факторов, таких как диета, образ жизни, предыдущая фармакотерапия и возраст, что представляет собой уникальный и индивидуальный «отпечаток пальца». Беременность, как нормальная, так и осложненная заболеваниями, также меняет состав и активность микробиоты кишечника из-за увеличения жировой ткани, гормональных изменений и повышенного высвобождения провоспалительных цитокинов [15].
Метаисследование включало 23 исследования взаимосвязи между ГСД и микробиотой кишечника, 17 из которых показали значительное нарушение микробиоты кишечника у беременных женщин с ГСД [16].
По сравнению с состоянием до зачатия, во время беременности микробиота кишечника характеризуется увеличением количества бактерий, принадлежащих к типу Proteobacteria и Actinobacteria, с одновременным истощением полезных Roseburia intestinalis и Faecalibacterium prausnitzii [17].
В исследовании R. Cortez и соавт. по сравнению со здоровыми беременными у пациентов с ГСД было более высокое количество Ruminococcus, Eubacterium и Prevotella, а также меньшее количество бактерий, принадлежащих к родам Bacteroides, Parabacteroides, Roseburia, Dialister и Akkermansia. Ruminococcaceae участвует в энергетическом метаболизме, сигнализации инсулина и воспалительных процессах, а увеличение относительного количества Ruminococcaceae, коррелирующее с концентрацией глюкозы натощак и ИК, привело к большему риску развития ГСД [18, 19].
Физиологическое увеличение массы тела во время беременности также влияет на состав микробиоты кишечника, благоприятствуя большему количеству Bifidobacterium spp. и меньшей доле Staphylococcus spp. Эти изменения в микробном составе более выражены при беременности с ожирением и у женщин с избыточной массой тела во время беременности [20].
В целом было обнаружено, что инсулинорезистентность связана с более высоким соотношением Firmicutes/Bacteroidetes и уменьшенным количеством бактерий, продуцирующих бутират, таких как Roseburia и Faecalibacterium prausnitzii [21].
Существует все больше доказательств того, что кишечная флора играет роль в нарушении метаболизма глюкозы. Кроме того, измененная кишечная флора у беременных женщин с ГСД может быть фактором риска нарушений метаболизма глюкозы у их потомства [22].
А. Yuste Gómez и соавт. в своем исследовании пришли к выводу, что образ жизни и диеты влияют на развитие ГСД и на перинатальные исходы [23].

ГСД и щитовидная железа

Гормоны щитовидной железы (ЩЖ) играют важную роль в развитии плода на протяжении всей беременности [24]. Напомним, что ЩЖ выделяет два йодированных гормона, а именно тироксин (T4) и трийодтиронин (T3). T4 является прогормоном для T3 и нуждается в преобразовании в T3 для создания мощных эффектов, опосредованных рецепторами. Большая часть циркулирующего Т3 вырабатывается из Т4 в процессе дейодирования в экстратиреоидных тканях, в то время как остальная часть, менее 20%, выделяется непосредственно ЩЖ [25]. Дисфункция ЩЖ связана с изменениями гомеостаза глюкозы и инсулинорезистентности, которые могут быть тесно связаны с ГСД [26].
ЩЖ плода формируется к 10–12 нед беременности и начинает вырабатывать гормон ЩЖ к 18–20 нед беременности. Уровень гормонов ЩЖ в сыворотке крови плода не достигает уровня взрослых до 36 нед беременности. Таким образом, плод зависит от материнского гормона ЩЖ, пересекающего плаценту в критический период развития в I триместре. В начале беременности материнский тиреотропин сыворотки (тиреоид-стимулирующий гормон – тиреотропный гормон, ТТГ) снижается, в основном из-за слабого стимулирующего эффекта хорионического гонадотропина человека на ЩЖ с последующим увеличением уровней свободного T4 [27].
Функция ЩЖ и метаболизм гормонов ЩЖ претерпевают значительные изменения во время беременности. Плацентарный хорионический гонадотропин человека структурно похож на ТТГ и стимулирует ЩЖ непосредственно через рецепторы ТТГ, поэтому секреция ТТГ ненадолго подавляется в I триместре, в то время как концентрации свободного Т4 и свободного Т3 в сыворотке крови повышаются. Гормоны ЩЖ являются важными регуляторами всех метаболических систем [28, 29].
Функция ЩЖ матери в течение I триместра играет жизненно важную роль в метаболизме матери [27, 30, 31]. Многочисленные исследования выявили определенное влияние аномальной функции ЩЖ в I триместре на неблагоприятные материнские осложнения [32–35].
J. Luo и соавт. (2021 г.) в своем исследовании пришли к выводу, что дисфункция ЩЖ была связана с риском развития ГСД [36–38].
Риск ГСД был на 50% выше у женщин с гипотиреозом по сравнению с теми, у кого нормальная функция ЩЖ [39].
K. Huang и соавт. (2024 г.) пришли к выводу, что более высокий уровень ТТГ является фактором риска для ГСД, гормоны ЩЖ играют ключевую роль в метаболизме глюкозы, а ТТГ в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией ЩЖ положительно коррелирует с гипергликемией и инсулинорезистентностью [40].

Макро-, микроэлементы и ГСД

Минералы и микроэлементы являются необходимыми для нормального функционирования организма, но присутствуют в нем только в малых количествах. Тем не менее они демонстрируют четко определенные биохимические функции. Наиболее масштабные проблемы, затрагивающие ≥1 млрд человек во всем мире, связаны с недостаточным снабжением ряда минералов и микроэлементов, включая йод, селен, цинк, кальций, хром, кобальт, железо, бор и магний [41]. Многие когортные исследования показали, что гомеостаз микроэлементов может быть изменен с помощью сахарного диабета [42]. Ранние дисбалансы в конкретных элементах могут играть важную роль в нарушении метаболизма инсулина [43, 45]. Важными для нормального протекания беременности, здоровья матери и ребенка являются микроэлементы: железо, йод, кальций, магний, марганец, медь – и витамины: С, Е, D, РР (никотиновая кислота), В1, В2, В6, В9 (фолиевая кислота), В12 [46]. Дефицит усугубляется во время беременности из-за увеличения потребности в энергии и питательных веществах, вызывая неблагоприятные последствия для матери и ребенка, но может быть смягчен такими вмешательствами, как добавки микроэлементов [47]. Снижение концентраций витамина С в плазме, витаминов D, Е, B1, B12, селена и цинка было связано с ГСД, хотя результаты исследований противоречат друг другу.
Дефицит витамина D, возможно, является недостаточностью микроэлементов, наиболее последовательно связанной с ГСД. Однако смешанные переменные, включая этническую принадлежность, пребывание на солнце и сезонность, могут затруднить контроль независимой взаимосвязи между статусом витамина D и ГСД, поэтому корреляция остается неопределенной [48–53].
Уровень магния, цинка, кальция и витамина D в сыворотке крови значительно ниже у женщин с ГСД по сравнению со здоровыми беременными женщинами [54]. H. Hamdan и соавт. (2022 г.) пришли к выводу, что селен ниже среди женщин с ГСД по сравнению с беременными женщинами без ГСД [55]. Исследования показали, что некоторые микроэлементы, такие как селен, цинк и хром, регулируют чувствительность организма к инсулину и играют важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы в крови. Таким образом, дефицит селена, цинка и хрома может быть связан с развитием резистентности к инсулину и непереносимости глюкозы. Это подтверждается результатами демографического исследования о том, что уровни цинка, селена и хрома у пациентов с диабетом или беременных женщин были ниже, чем у здоровых людей [56].
Дефицит железа является наиболее распространенным дефицитом микроэлементов в мире. Считается, что перегрузка железом повышает риск осложнений беременности, таких как преэклампсия и, возможно, ГСД. K. Yang и соавт. (2022 г.) пришли к выводу, что уровень железа в сыворотке крови, ферритина, насыщения трансферрином, гепцидина и гемоглобина были выше, а общая способность связывать железо была ниже у пациентов с ГСД, чем у тех, у кого нет ГСД. Высокий уровень ферритина и гемоглобина в сыворотке крови был связан с риском ГСД [57–58].

Диета и ГСД

Лечение первой линии при ГСД – это медицинская диетическая терапия, а также контроль массы тела и физическая активность. Было доказано, что одного изменения образа жизни достаточно для контроля уровня глюкозы в крови у 70–85% женщин, у которых был диагностирован ГСД [59]. Было проведено лишь несколько клинических испытаний, сравнивающих низкоуглеводные диеты с диетами с высоким содержанием углеводов. Hernandes и соавт. сравнили 40% углеводную диету с 60% углеводной диетой в рандомизированном исследовании: 60% углеводная диета состояла из более сложных углеводов. Низкоуглеводная диета привела к снижению постпрандиальной глюкозы, более низкой среднедневной концентрации глюкозы, по сравнению с 60% углеводной диетой. Другие авторы показали снижение потребности в инсулине у женщин с ГСД, когда они потребляли диету с низким гликемическим индексом [60].
S. Yisahak и соавт. (2019 г.) пришли к выводу, что вегетарианские диеты во время беременности были связаны с более низкой массой плода, предположительно из-за снижения массы тела матерей. Примечательно, что вегетарианство не было связано с такими заболеваниями, как ГСД, анемия, преэклампсия и риск преждевременных родов [61].
Данные эпидемиологических и клинических исследований показали, что западные диеты, определяемые как высокое потребление красного мяса, переработанного мяса, рафинированных зерновых продуктов, сладостей, фастфуда и картофеля фри, были связаны с повышенным риском нескольких заболеваний, таких как диабет 2-го типа, ожирение, метаболический синдром и ишемическая болезнь сердца [62].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Financing. The work was done without sponsorship.

Информация об авторах
Information about the authors

Леффад Мохамед Лемин – аспирант каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. Е-mail: lemin.leffad@gmail.com; 
ORCID: 0000-0001-6816-3314
Mohamed L. Leffad – Postgraduate Student, Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia. 
Е-mail: lemin.leffad@gmail.com; 
ORCID: 0000-0001-6816-3314

Старцева Надежда Михайловна – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. Е-mail: n.startseva@yahoo.com; 
ORCID: 0000-0001-5795-2393
Nadezhda M. Startseva – Dr. Sci. (Med.), Professor, Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia. 
Е-mail: n.startseva@yahoo.com; 
ORCID: 0000-0001-5795-2393

Семятов Саид Мухаммятович – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. Е-mail: semyatov-sm@rudn.ru; 
ORCID: 0000-0002-0582-3618
Said M. Semiatov – Dr. Sci. (Med.), Professor, Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia. 
Е-mail: semyatov-sm@rudn.ru; 
ORCID: 0000-0002-0582-3618

Кизима Надия Ханиевна – лаборантка Центра биоэлементологии и экологии человека АНО «Центр биотической медицины», студентка 5-го курса Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: olxovikova1997@gmail.com; 
ORCID: 0009-0004-1760-2654
Nadiya K. Kizima – Laboratory Assistant, Center of Biotic Medicine, Student, Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia. Е-mail: olxovikova1997@gmail.com; ORCID: 0009-0004-1760-2654

Маштагова Милана Хароновна – врач акушер-гинеколог ЖК №11 ММКЦ «Коммунарка». E-mail: milana_haronovna@mail.ru;
ORCID: 0009-0005-4354-2701
Milana H. Mashtagova – obstetrician gynecologist, Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka".
E-mail: milana_haronovna@mail.ru; ORCID: 0009-0005-4354-2701

Поступила в редакцию: 06.05.2024
Поступила после рецензирования: 14.05.2024
Принята к публикации: 16.05.2024

Received: 06.05.2024
Revised: 14.05.2024
Accepted: 16.05.2024