Клинический разбор в общей медицине №6 2024

Blueberry polyphenols for prevention of urinary tract infection: future perspectives

Anton I. Maliavin1, Lev E. Belyi2 

1 City Policlinic №4, Ulyanovsk, Russia;
2 Ulyanovsk State University, Ulyanovsk, Russia
lbely@yandex.ru

Abstract
Prophylactic administration of antibiotics for urinary tract infections should be the last resort after all other preventive measures have been exhausted. This is due to the resistance of microbial flora to antibiotics, a lot of side effects of antibiotic therapy. Non-antimicrobial prevention should include the elimination of possible risk factors, behavioral modifications, as well as various options for non-antimicrobial prevention. An anti-adhesive strategy is being actively developed when various chemicals prevent the adhesion of bacteria to the urothelium. One of the variants of this strategy is the use of cranberries. Cranberries contain polyphenols with anti-adhesive potential. Other plants, representatives of the genus Vaccinium, may also be of practical interest. Blueberries are widely used in the food and pharmaceutical industries, which requires studying their phytochemical composition and anti-adhesive capabilities. Today, a significant number of in vitro studies have been conducted demonstrating both the anti-adhesive and antimicrobial potential of extracts from blueberry leaves and berries. Extracts from blueberries suppressed pathogens from urine samples, including Escherichia coli strains. Blueberry extract inhibited biofilm formation and bacterial adhesion when testing polyresistant isolates of Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Proteus mirabilis, Acinetobacter baumannii and Staphylococcus aureus. Blueberry polyphenolic compounds inactivate E. coli and other gram-positive and gram-negative bacteria. Phytochemicals from blueberries damage the bacterial cell membrane, causing the release of protein and nucleic acids from the microbial cell, reducing the activity of some microbial enzymes. Blueberry anthocyanins can reduce the level of ATPase in the microbial cell, increasing the outflow of ATP from the cytoplasm, which has a negative effect on energy metabolism. Phytochemicals contained in blueberries can affect the transcription of genes in a microbial cell, which reduces the adaptive potential of microorganisms, and can also lead to the restoration of the sensitivity of microorganisms to certain antibiotics. There is a need for further clinical studies evaluating the effectiveness of the use of blueberries and blueberry products as an option for non-antimicrobial prevention of urinary tract infection.
Keywords: blueberries, blueberry extracts, urinary tract infection, proanthocyanidins, anthocyanins, polyphenols, uropathogenic Escherichia coli.
For citation: Maliavin A.I., Belyi L.E. Blueberry polyphenols for prevention of urinary tract infection: future perspectives. Clinical review for general 

Введение
Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) является третьим наиболее распространенным типом инфекции у человека после респираторных и желудочно-кишечных инфекций [1]. Распространенность ИМП особенно высока среди женщин. Чаще речь идет об остром неосложненном цистите, который определяется как острый, спорадический или рецидивирующий цистит, возникающий только у небеременных женщин без известных соответствующих анатомических и функциональных аномалий мочевыводящих путей или сопутствующих заболеваний [2]. В России ежегодно регистрируют 26–36 млн случаев цистита, однако это не создает полной эпидемиологической картины, поскольку установлено, что от 40,0 до 50,9% женщин в случае развития дизурии не обращаются за медицинской помощью [3].
Особого внимания требуют женщины с рецидивирующей ИМП, которая определяется как 2 эпизода ИМП за 6 мес или 3 эпизода ИМП за 12 мес. Среди молодых женщин, перенесших острый неосложненный цистит, инфекция приобретает рецидивирующий характер в 22,9–28,5% случаев [4]. По итогам проспективного исследования 1140 женщин, обратившихся за урологической помощью, B. Haylen и соавт. сообщают, что рецидивирующая ИМП имела место у 19% пациенток [4]. К факторам риска рецидивирующей ИМП относят частые половые контакты, возникновение первого эпизода ИМП в возрасте до 15 лет и наличие ИМП в семейном анамнезе [5].
Причины рецидивирования кроются в особенностях патогенеза ИМП. Изначально происходит колонизация входа во влагалище и наружного отверстия уретры уропатогенной микробной флорой из кишечника, а затем и колонизация слизистой оболочки мочевого пузыря. Следующим обязательным этапом патогенеза ИМП является адгезия уропатогенов к эпителиальным клеткам мочевого пузыря. Адгезия Escherichia coli к уротелию осуществляется с помощью особых органелл, называемых фимбриями [6]. У женщин с рецидивирующими ИМП имеет место усиленная адгезия E. coli к урогенитальным эпителиальным клеткам по сравнению со здоровыми [7], кроме этого, существует положительная корреляция между анамнестическим указанием на ИМП у родственников женского пола первой степени родства и риском ИМП, что указывает на генетический компонент повышенной восприимчивости к инфекции [8].
Традиционно ИМП считались внеклеточными инфекциями, и если адгезированные микроорганизмы располагаются экстрацеллюлярно, мочевыводящие пути обладают способностью быстро очищаться от них, поскольку слизистая оболочка мочевого пузыря обладает врожденным иммунитетом [9]. Однако в ряде исследований продемонстрировано, что уропатогенная 
E. coli может проникать и размножаться в клетках мочевого пузыря с образованием внутриклеточных бактериальных сообществ [10, 11]. Эффективным способом борьбы с внутриклеточными бактериальными сообществами является эксфолиация уротелия. Так, 
D. Rosen и соавт. обнаружили внутриклеточные бактериальные сообщества в эксфолиированных уротелиальных клетках у 18% женщин, перенесших острый цистит [12]. Однако чтобы пережить эксфолиацию и внедриться в подлежащий слой уротелия, уропатогенная 
E. coli может покидать инфицированные клетки до завершения эксфолиации, тем самым обеспечивая длительную микробную персистенцию. Иными словами, после перенесенного эпизода ИМП слизистая мочевого пузыря может стать местом хронической бактериальной колонизации, тем самым предопределяя рецидивирующее течение ИМП [6, 9].

Профилактика ИМП. Современные тренды
В настоящее время антибиотики по-прежнему являются краеугольным камнем лечения ИМП. Однако достаточно частой является ситуация, когда после завершения курса антимикробной терапии у женщины сохраняются симптомы или в течение ближайших 2 нед возникает рецидив инфекции, что диктует необходимость принятия превентивных профилактических мер. Исторически в качестве основного метода профилактики рецидивирующей ИМП опять же использовались антибиотики [13]. Однако большинство экспертов сходятся во мнении, что профилактическое назначение антибиотиков должно быть последним средством после исчерпания всех иных профилактических мер [2, 14–16]. Это связано как с широким спектром побочных эффектов антимикробных препаратов, так и с растущей резистентностью к антибиотикам, что затруднит лечение ИМП в будущем [13, 17]. Учитывая вышеизложенное, в качестве профилактических стратегий необходимо обсуждать устранение возможных факторов риска, использовать поведенческие модификации, а также различные варианты неантимикробной профилактики (фитотерапевтические средства, лиофилизированный лизат E. coli, инстилляции в полость мочевого пузыря стерильных вязкоэластичных протекторов, содержащих гиалуроновую кислоту) [16, 18]. Перспективным направлением профилактики ИМП является так называемая антиадгезивная стратегия, реализуемая путем использования химических соединений, предотвращающих адгезию бактерий к уротелию [19].

Антиадгезивная стратегия профилактики ИМП
Барьерная функция уротелия, а также его высокая эластичность поддерживаются благодаря плотным соединениям и уникальным апикальным мембранам поверхностных зонтичных клеток, которые покрыты своеобразными мембранными структурами – уротелиальными бляшками, организованными из белков-уроплакинов [20]. В дополнение к уроплакинам протеогликаны и связанные с мембраной или секретируемые гликозаминогликаны образуют слой слизи, который защищает уротелий от патогенов или вредных химических веществ в моче [21]. Полисахаридные группы всех этих макромолекул, расположенных на клеточных поверхностях, являются главными регуляторами межклеточных взаимодействий [22]. Один из ключевых патогенетических механизмов ИМП заключается в способности уропатогенной E. coli присоединяться к уроплакинам. Адгезия активирует сигнальные каскады, вызывающие перестройку актина, что в конечном итоге приводит к интернализации бактерий в зонтичные клетки эпителия [23].
Большинство уропатогенных штаммов E. coli экспрессируют многочисленные фимбрии (адгезины), которые рассеяны по поверхности бактериальной клетки. Приоритетное значение имеют две группы фимбрий: так называемые фимбрии типа 1, связывающиеся с маннозными группами уроплакина 1А на поверхности уротелия, и P-фимбрии, связывающиеся на поверхности уротелия с α-D-Gal(1,4)-β-D-Gal, дисахаридом галактозы. Фимбрии типа 1 опосредуют начальные фазы мочевой инфекции, в то время как P-фимбрии в большей степени участвуют в процессе внутриклеточной инвазии, а также обеспечивают иной, независимый от маннозы механизм адгезии [5]. Очевидно, что присутствие в моче веществ, конкурентно ингибируюших адгезию микробной клетки к уротелию, позволит снизить риски очередного эпизода ИМП.
Одним из вариантов реализации антиадгезивной стратегии профилактики ИМП стало применение клюквы. Установлено, что клюква богата полифенолами, особенно проантоцианидинами, антоцианами и флавонолами, а также фенольными кислотами и бензоатами [24]. В качестве защитного механизма обсуждается способность полифенолов клюквы препятствовать бактериальной адгезии к уротелию [25]. В последние десятилетия антиадгезивный эффект связывали с присутствием в клюкве в первую очередь проантоцианидинов типа А. Однако это открытие было опровергнуто получением доказательств ограниченного всасывания проантоцианидинов и их интенсивного метаболизма кишечной микробиотой с образованием биоактивных фенольных метаболитов [26]. Уровень проантоцианидтнов в моче после приема клюквы оказался низким [27]. В то же время исходные фенольные компоненты клюквы и фенольные катаболиты кишечного микробного происхождения (например, фенолы, валеролактон и фенольные кислоты) обладают антиадгезивным потенциалом. Способностью ингибировать адгезию E. coli к уротелию, реализуемой с помощью 
P-фимбрий, обладают такие метаболиты, как катехол, ванилиновая кислота, фенилуксусная кислота [28]. Аналогичный антиадгезивный эффект присущ как полученным из клюквы, так и обнаруженным в моче после употребления клюквы и/или продуктов из клюквы гиппуровой, 3,4-дигидроксифенилуксусной и дигидрокофеиновой кислотам [25].
P. Di Martino и соавт. в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучали эффективность употребления клюквенного сока по сравнению с плацебо в отношении наличия in vitro бактериальной антиадгезивной активности в моче здоровых добровольцев. Шесть уропатогенных штаммов 
E. coli (все шесть экспрессировали пили типа 1; у трех был детектирован ген Р-фимбрий papC), выделенные от пациентов с симптоматической ИМП, были выращены в образцах мочи и протестированы на их способность прикрепляться к клеточной линии мочевого пузыря T24 in vitro. Имело место дозозависимое снижение бактериальной адгезии, связанное с потреблением клюквы. Ингибирование адгезии наблюдалось независимо от наличия генов, кодирующих Р-фимбрии, и фенотипов устойчивости к антибиотикам [29].
H. Liu и соавт. представили результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого пилотного исследования, в котором здоровые испытуемые использовали жевательную резинку с клюквой (одну – утром, вторую – вечером) или плацебо. Жевательная резинка с клюквой содержала экстракт плодов клюквы, концентрат яблочного сока, яблочное пюре и пектин. Жевательная резинка-плацебо была изготовлена из концентрата яблочного сока, яблочного пюре и пектина. Антиадгезионную активность в отношении 
P-фимбрий E. coli тестировали путем оценки способности образцов мочи испытуемых подавлять агглютинацию устойчивых к маннозе эритроцитов человека с клиническим изолятом E. coli. Активность в отношении фимбрий 1-го типа E. coli изучали путем флуоресценции меченых E. coli, внесенных в клеточную линию Т24. Антиадгезивная активность мочи в отношении 
P-фимбрий после употребления жевательной резинки с клюквой была достоверно выше (p<0,05) по сравнению с плацебо и сохранялась в течение суток. Антиадгезивный эффект ex vivo в отношении фимбрий 1-го типа также был достоверно сильнее (p<0,05), но возникал спустя 3 ч после употребления жевательной резинки и сохранялся лишь на протяжении 6 ч [28].
Несколько метаанализов продемонстрировали, что потребление продуктов, содержащих клюкву, может снизить частоту ИМП [30–32]. Так, Z. Fu и соавт. выполнен метаанализ 7 рандомизированных контролируемых исследований, проведенных у женщин с риском ИМП (1498 участниц). В пяти исследованиях использовали клюквенный сок, в одном исследовании – сок и таблетки из концентрата клюквенного сока, в последнем исследовании – капсулы с экстрактом плодов клюквы в виде порошка. Результаты продемонстрировали, что употребление клюквы снижает риск ИМП на 26% [30].
Обсуждая эффективность клюквы в профилактике ИМП, важно помнить о том, что сегодня в качестве средств неантимикробной профилактики применяются два совершенно разных биологических вида клюквы. Первый – Vaccinium macrocarpon (крупноплодная клюква), выращиваемая на Северо-Американском континенте и коммерческих хозяйствах Европы. Второй – Vaccinium oxycoccus (мелкоплодная клюква), произрастающая в дикой природе в Европе и европейской части России [33].

Полифенолы черники в профилактике ИМП
Почему с целью профилактики ИМП изначально среди множества представителей рода Vaccinium семейства вересковых была выбрана именно клюква? Очевидно, это связано с популярностью в прошлом так называемой теории подкисления мочи. Кислый вкус клюквы обусловлен высоким содержанием хинной кислоты, в результате потребления которой в моче создаются высокие концентрации гиппуровой кислоты [34]. Снижение рН мочи создает неблагоприятную среду для уропатогенных бактерий. Однако эта теория не выдержала критики [35], поскольку позднее выяснилось, что при приеме обычных количеств продуктов из клюквы наблюдалось лишь кратковременное снижение pH мочи [36]. Несостоятельность теории подкисления мочи должна усилить практический интерес к другим представителям рода Vaccinium, например чернике. Черника миртолистная (Vaccinium myrtillus) – низкорослый кустарник, произрастающий в центральной и северной частях Европы. Кустарник также можно найти в некоторых регионах Азии и Северной Америки, где он носит название «голубика» – черника щитковая (Vaccinium corymbosum L.) [37]. Черника широко используется в пищевой промышленности для производства сиропов, соков, джемов, наполнителей, пищевых красителей, в фармацевтической промышленности – 
в виде биологически активных добавок [38].
Более четверти века назад I. Ofek и соавт., оценив антимикробный эффект семи соков (черничного, клюквенного, грейпфрутового, гуавового, мангового, апельсинового и ананасового), пришли к заключению, что все протестированные соки подавляли активность фимбрий 1-го типа уропатогенной E. coli. Однако антиадгезивная активность всех соков была связана с содержанием фруктозы и, за исключением клюквенного и черничного соков, исчезала после диализа [39]. К этому времени уже было известно о способности фруктозы блокировать бактериальные адгезины, хотя фруктоза обладала в десять раз меньшей активностью, чем 
D-манноза [40]. По мнению авторов, результаты позволяют предположить, что как клюквенный, так и черничный соки содержат высокомолекулярный компонент, который избирательно ингибирует маннозорезистентные адгезины уропатогенной E. coli. Иными словами, заявленный положительный эффект клюквенного и черничного соков в профилактике рецидивирующих ИМП может быть обусловлен присутствием в соке как чувствительных, так и устойчивых к маннозе антиадгезивных агентов [39].
Подобно клюкве, черника богата антоцианами, но их эффективность в качестве средства профилактики или лечения ИМП в настоящее время изучена недостаточно [41]. Черника (Vaccinium myrtillus L.) представляет собой богатейший природный источник антоцианов (300–700 мг/100 г свежих плодов), но содержание может варьировать в зависимости от степени спелости, почвенно-климатических условий и сорта [37]. 
A. Cerezo и соавт. указывают, что черника щитковая (Vaccinium corymbosum L.) характеризуется значительно более высокой концентрацией (32–407 мг/100 г сырой массы) и разнообразием антоцианов по сравнению с клубникой, виноградом и малиной (27–48 мг/100 г сырой массы [42]. В клюкве концентрация антоцианов значительно варьирует. Так, в дикорастущей клюкве концентрация антоцианов составляет 13 мг/100 г сырой массы, тогда как, например, в сорте клюквы Franklin – 227 мг/100 г сырой массы [43].
B. Ștefănescu и соавт. проведено исследование антимикробной активности экстракта, полученного из листьев дикой черники, произрастающей в различных районах северо-запада Румынии, по отношению к шести бактериальным штаммам: Staphylococcus aureus (ATCC 49444), Enterococcus faecalis (ATCC 29212), Rhodococcus equi (ATCC 6939), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853), Klebsiella pneumonia (DSMZ 2026), E. coli (ATCC 25922). Все протестированные микроорганизмы были получены из лаборатории пищевой биотехнологии. Исследуемый экстракт обладал антибактериальной активностью в отношении всех бактериальных штаммов. Наилучшая антибактериальная активность экстракта была зарегистрирована в отношении S. aureus – минимальная ингибирующая концентрация 0,06 мг/мл и минимальная бактерицидная концентрация 0,12 мг/мл, для E. coli – минимальная ингибирующая концентрация 0,24 мг/мл и минимальная бактерицидная концентрация 0,48 мг/мл [44].
Антимикробное действие экстрактов четырех сортов черники (Vaccinium corymbosum L.) было изучено в отношении Listeria monocytogenes и Salmonella enteritidis. Все четыре экстракта проявляли дозозависимый ингибирующий эффект в отношении обеих бактерий. По мнению авторов, противомикробный эффект был связан с присутствием таких фенольных соединений, как хлорогеновая кислота, кверцетин, эллаговая кислота и кверцетин-3-галактозид [45].
S. Silva и соавт. оценили влияние экстракта черники на рост, адгезию и образование биопленки нескольких эталонных штаммов и полирезистентных изолятов 
P. aeruginosa, E. coli, Proteus mirabilis, Acinetobacter baumannii и S. aureus. Экстракт черники подавлял рост лишь S. aureus и E. coli, однако ингибирование образования биопленки и бактериальной адгезии определялось при тестировании всех вышеперечисленных микроорганизмов [46].
Очевидно, что для клинической урологии в большей степени представляет интерес оценка антибактериальной активности антоцианов черники против штаммов бактерий, связанных с ИМП, а не только против патогенов пищевого происхождения. Лишь несколько исследований in vitro были посвящены изучению влияния экстрактов черники на уропатогенные штаммы, выделенные из мочи пациентов с ИМП.
В исследовании M. Marhova, E. Kaynarova изучалось влияние водного экстракта черники на некоторые вирулентные свойства уропатогенных штаммов E. coli и 
P. mirabilis, выделенных из мочи пациентов с рецидивирующей ИМП. Культивирование штаммов в присутствии экстракта черники приводило к снижению подвижности уропатогенов, что, по мнению авторов, вероятно является результатом образования комплекса между флагеллином бактериальной клетки и фитохимическими веществами экстракта [47].
В другом исследовании A. Cerezo и соавт. тестировали in vitro антимикробную активность экстрактов ягод, полученных из четырех сортов черники: Snowchaser, Star, Stella Blue и Cristina. Штаммы 6 уропатогенных бактерий были выделены из мочи пациентов с ИМП: E. coli, Providencia stuartii, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa и Micrococcus spp. Экстракты ингибировали все протестированные штаммы, минимальная ингибирующая концентрация варьировала от 0,4 мг/мл (для экстракта Stella Blue против P. aeruginosa ) до 9,5 мг/мл (для всех экстрактов против K. pneumoniae) [42].
Антибактериальной активностью обладают не только экстракты из ягод черники. D. Vučić и соавт. изучены in vitro антимикробные эффекты водного, этанолового и этилацетатного экстрактов из плодов и листьев Vaccinium myrtillus L. в отношении 30 штаммов как грамположительных, так и грамотрицательных патогенных бактерий. Экстракты из Vaccinium myrtillus L. подавляли патогены, выделенные из образцов мочи, включая штаммы E. coli, E. faecalis и Proteus vulgaris. Значения минимальной ингибирующей концентрации находились в диапазоне от 5 до 40 мг/мл [48].
Очевидно, что выраженность антимикробного действия экстрактов из листьев и ягод черники зависит не только от количественного содержания антоцианов, но и от их качественного состава. Так, B. Schmidt и соавт. разделяли экстракты Vaccinium angustifolium Ait. на фракции, богатые проантоцианидинами, с помощью жидкостной вакуумной и открытой колоночной хроматографии. Оказалось, что антиадгезивная активность коррелировала с содержанием проантоцианидинов в разных фракциях и биологической активностью как в антипролиферативном, так и в антиадгезионном тестах. Две фракции, содержащие проантоцианидины в форме олигомеров, катехиновые единицы которых связаны через атомы углерода в 4 и 8-м положениях, ингибировали адгезию уропатогенной E. coli [49]. P. Pertuzatti и соавт. проанализировали антоциановый спектр десяти сортов черники и оценили их антимикробную активность in vitro в отношении E. coli ATCC 11775. Было установлено, что все сорта черники проявляли антимикробную активность и имели схожий состав антоцианов: дельфинидин, цианидин, петунидин, пеонидин и мальвидин [50].
Наряду с антиадгезивной активностью экстрактам из ягод семейства Vaccinium присуща способность микробного ингибирования, и черника не является исключением.
Механизм микробного ингибирования подразумевает два вида воздействия на микробную клетку: прямое и опосредованное [51]. Первое есть не что иное, как воздействие фитохимических веществ на клеточную мембрану бактерий, что приводит к инактивации важнейших ферментов. Второе подразумевает ряд фитохимических реакций, оказывающих влияние на геном либо ограничивающих доступность питательных веществ.
О прямом воздействии фитохимических веществ, содержащихся в чернике, свидетельствуют результаты ряда исследований [52, 53]. Так, в исследовании A. Lacombe и соавт. было продемонстрировано, что полифенолы, обнаруженные в дикорастущей чернике, инактивируют E. coli O157:H7, повреждая ее клеточную мембрану [52]. В работе X. Sun и соавт. изучены ингибирующие возможности антоцианов дикой черники в отношении L. monocytogenes, S. aureus, S. enteritidis и Vibrio parahaemolyticus. Через 2 ч после обработки были обнаружены признаки повреждения клеточной мембраны бактерий: высвобождение белка и нуклеиновых кислот, снижение активности ряда микробных ферментов [53]. Об утечке клеточного содержимого из микробной клетки после обработки фракциями фенолов, антоцианов и проантоцианидинов, полученных из экстракта черники, сообщается и в других исследованиях [54, 55]. Кроме того, антоцианы черники могут снижать уровень аденозинтрифосфатазы в микробной клетке, увеличивая отток аденозинтрифосфата из цитоплазмы, что оказывает негативное влияние на энергетический метаболизм [42].
Способность микроорганизмов противостоять изменяющимся условиям окружающей среды определяется транскрипцией генов, на которую, судя по всему, могут оказывать влияние фитохимические вещества, содержащиеся в ягодах растений рода Vaccinium [56].
Так, после обработки экстрактом черники различных штаммов V. parahaemolyticus экспрессия гена ef-Tu, кодирующего фактор элонгации EF (необходим для синтеза белка в рибосомах), была снижена в 1,1–3,3 раза [57]. Применение фенольных экстрактов черники приводило к восстановлению чувствительности к метициллину метициллин-резистентного S. aureus путем подавления экспрессии устойчивости к метициллину (mecA) и эффлюксной помпы (norA, norB, norC, mdeA , sdrM и sepA) [58].

Заключение
На основании анализа современной литературы можно констатировать, что применение полифенолов, содержащихся в экстрактах растений – представителей рода Vaccinium, является перспективным направлением так называемой биомеханической профилактики ИМП, целью которой является создание препятствия для адгезии уропатогенной флоры к уротелию. Существующие метаанализы рандомизированных контролируемых исследований демонстрируют, что клюква и продукты, содержащие клюкву, могут снижать вероятность рецидивов ИМП. Учитывая, что в биологической систематике биологические виды клюквы и черники принадлежат к одному роду, а результаты исследований демонстрируют схожие по качественным и количественным характеристикам спектры полифенолов в составе этих растений, необходимо изучение возможности применения плодов и листьев черники в антиадгезивной профилактике ИМП. Полученные научные данные указывают на возможность полифенолов черники оказывать антмикробный и антиадгезивный эффект в отношении большинства традиционных уропатогенов. На сегодняшний день существует необходимость проведения клинических исследований, доказывающих целесообразность применения полифенолов черники в профилактике ИМП, аналогичных выполненным исследованиям, касающихся клюквы.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.


Информация об авторах
Information about the authors
Малявин Антон Иванович – канд. мед. наук, врач-уролог, ГУЗ ГП №4. E-mail: a_maliavin@mail.ru; ORCID: 0009-0009-8886-3217
Anton I. Maliavin – Cand. Sci. (Med.), urologist, 
City Policlinic No 4. E-mail: a_maliavin@mail.ru; 
ORCID: 0009-0009-8886-3217
Белый Лев Евгеньевич – д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной хирургии, анестезиологии, реаниматологии, урологии, травматологии, ортопедии, ФГБОУ ВО УлГУ. E-mail: lbely@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-0908-1321
Lev E. Belyi – Dr. Sci. (Med.), Prof., Ulyanovsk State University. E-mail: lbely@yandex.ru; 
ORCID: 0000-0003-0908-1321
Поступила в редакцию: 08.04.2024
Поступила после рецензирования: 19.04.2024
Принята к публикации: 25.04.2024

Received: 08.04.2024
Revised: 19.04.2024
Accepted: 25.04.2024