Клинический разбор в общей медицине №7 2024

Issues in the treatment of cervix uteri

Alexander V. Stolbovoy1, Nidal Islim1, Ilya E. Loiko2, Darya P. Zvereva2, Svetlana S. Sobina1

1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
2 European Medical Center, Moscow, Russia
lefortovo@hotmail.com

Abstract
The actuality of perfection of patient’s management with cervix cancer explains by one of the most value of this disease in women with peak of morbidity nearly 25–44 years and with continuously high mortality. Radiotherapy is the base of treatment, which in this case has peculiarity practically no inherent in other cancers. Russian and foreign oncologists saved up great experience in the treatment of patients with cervix uteri which was summarized in scientific literature, official standards and practical guidelines. There were a lot of news and additions on a background of impetuous progress in the radiotherapy oneself and at one time with progress in surgery and chemotherapy. Reasoning from needs of practical medicine we have to analyze it from nowadays positions. It is interesting to know what is official standards and scientific news and their interaction.
Keywords: cervix uteri, combined radiotherapy, brachytherapy, standards of the treatment.
For citation: Stolbovoy A.V., Islim N., Loiko I.E., Zvereva D.P., Sobina S.S. Issues in the treatment of cervix uteri. Clinical analysis in general medicine. 2024; 5 (7): 59–68. (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2024.5.7.00448

По данным Российского центра информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии совместно с МНИОИ им. А.П. Герцена на 2023 г. [1], в которых даны «грубые, стандартизованные» показатели заболеваемости и смертности в массиве населения России, в структуре женской заболеваемости злокачественными новообразованиями рак шейки матки (РШМ) составляет 4,6%. Согласно доступной статистике [2] за более ранний период летальность от РШМ в течение года с момента установления диагноза высока и равна 11,9%. В абсолютных числах в 2009 г. РШМ в России заболели 14 351 женщина, в 2014 г. – 
16 130, в 2019 г. – 17 503. Получается, за 10 лет прирост 3152 заболевания или увеличение на 22%. Согласно документу, средний возраст заболевших 52 года, но максимум заболеваемости приходится на возраст 25–44 года. В структуре смертности женщин от злокачественных новообразований РШМ принадлежало 4,7% на 2019 г. По опубликованным в 2023 г. данным [3], в структуре женской заболеваемости злокачественными новообразованиями РШМ стоит на пятом месте среди 44 изученных нозологических форм, при этом у 1/3 больных он диагностируется в III–IV стадии [1]. Эти цифры «женской» статистики говорят о большой социальной значимости и актуальности разработки методов улучшения лечения РШМ. Отечественными и зарубежными онкологами накоплен значительный опыт по лечению больных с РШМ, который на разных этапах времени обобщался как в научной литературе, так и в официальных стандартах. На сегодня накопилось немало обновлений и добавлений к ним, причем, что немаловажно, на фоне сильного прогресса в хирургическом, лучевом и медикаментозном лечении. Исходя из нужд практической медицины, имеется потребность проанализировать их с позиций сегодняшнего дня. Интересно выяснить, каковы сегодняшние официальные требования, как они согласуются с новыми научными данными и в чем эти данные заключаются? Каковы сегодня представления о дозо-объемных соотношениях в радиотерапии, необходимых для излечения и для предотвращения осложнений, насколько оправданы официальные стандарты и рекомендации исследователей? Есть и другие основания для опубликования комментариев к ранее изданным положениям. В настоящее время в России действуют утвержденные Минздравом России рекомендации по лечению РШМ у взрослых в виде стандарта ID:537. На фоне онкологического прогресса в целом в стандарте сказано, что рост показателя смертности от РШМ у больных в возрасте 35–59 лет за 20 лет вырос на 85,2%. При своей важности тема широка и многогранна, недоступна для изложения на страницах одной статьи, поэтому здесь только первая часть нашего материала. Прежде всего, нужно понять, что не работает на улучшение результатов лечения.
Лечение РШМ, как и лечение большинства злокачественных заболеваний, осуществляется лучевым, хирургическим и медикаментозным методами. На сегодняшний день считается доказанным, что оперативное лечение в чистом виде возможно (показано) только при минимальных, поверхностных опухолях, когда их стромальная инвазия не превышает 5 мм, распространение по поверхности не более 7 мм и когда нет дополнительных факторов риска недолеченности. То есть хирургическая операция в самостоятельном значении возможна только в стадиях IA1 и IA2 (TNM-8th ed./FIGO-2019) [4] при условии ее выполнения без остатка опухоли в краях резекции, когда у больной нет поражения параметрия и метастазов в лимфатических узлах. Однако хирургическое лечение возможно и при стадии IВ2, но, согласно Клиническим рекомендациям Минздрава России (стандарт ID: 537, 2020 г.) [5], первым вариантом лечения надо считать лучевой с или без медикаментозной поддержки. И далее при увеличении стадии заболевания центр тяжести надежд на излечение, вся интенсивность лечебных мер все больше и больше принадлежат лучевому лечению. Цитостатики при этом тоже усиливают свою роль, но всегда как дополнение к радикальному воздействию ионизирующим излучением. Аналогичные принципы лечения подтверждаются и в издании, призванном стать «настольной книгой радиотерапевтов», – «Стандарты лучевой терапии» (2019 г.) [6], а также заложены в клинические алгоритмы National Comprehensive Cancer Network – NCCN (v.1.2024) [7].
Проводя анализ проблемы, сначала процитируем руководящий документ «Стандарт ID: 537» (2020 г.) [5]. В нем сказано: «Лучевая терапия при РШМ состоит из дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) и ХТ (препараты платины) с последующей брахитерапией или самостоятельной ДЛТ и брахитерапии... Конформное облучение (такое как IMRT, стереотаксическое облучение) не заменяет применение брахитерапии в рутинной клинической практике лечения пациенток с распространенными формами РШМ... Для 2D-брахитерапии контроль расчета дозы остается по точке А. Суммарная доза в точке А должна быть ≥75 Гр (EQD2) при малых CTV-ТHR (≤3 см) и выше при CTV-ТHR (>4 см). Рекомендуемые точки ограничения для 2D-брахитерапии и объемы 3D для прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища, сигмовидной кишки должны основываться на опубликованных клинических рекомендациях», каковыми Минздравом России признаются рекомендации (GYN) GEC ESTRO II (Pötter R. и соавт., 2006) [9]. Исходя из них далее в клинических рекомендациях Минздрава России говорится: «Внутриполостная лучевая терапия (брахитерапия) занимает определяющий и обязательный этап лечения, при котором заданный локальный объем облучения получает максимальную дозу воздействия, практически эквивалентно равную общей дозе, достигнутой от дистанционного этапа облучения. Таким образом, проведение брахитерапии является основным методом в локальном контроле над РШМ. При брахитерапии учитываются объемы для мишени: резидуальный (остаточный) объем опухоли шейки матки GTV-Tres (после этапа химиолучевой терапии), адаптивный клинический объем опухоли высокого риска CTV-THR (включает всю шейку матки и остаточную опухолевую инфильтрацию), а также клинический объем промежуточного риска CTV-TIR... Суммарные дозы облучения при брахитерапии эквивалентны 40–45 Гр, подводимые в режиме классического фракционирования дозы (EQD2). Таким образом, суммарные дозы полного курса ЛТ, включающего ДЛТ и брахитерапию, составляют 85–90 Гр (EQD90) на CTV-ТHR (при суммарных дозах 45 Гр от ДЛТ), ≥60 Гр (D98) на CTV-TIR, ≥90 Гр (D98) на GTV-Tres с учетом стандартных ограничений (опубликованных для 2D- и 
3D-планирования) на прямую кишку, мочевой пузырь, сигмовидную кишку. Точка А должна являться отправной точкой для оптимизации плана облучения, хотя точка А трансформировалась в отчетность значений распределения дозы по объемам». Несмотря на справедливость положений, представленных в большой цитате, стиль которых может быть понятен хорошо подготовленному радиотерапевту, сегодня уже нельзя не вступить в полемику с ними. Во-первых, рекомендации ориентируются на данные (GYN) GEC ESTRO II 2006 г. [8], хотя в 2010 г. уже были опубликованы материалы (GYN) GEC ESTRO III [9], а в 2012 г. – (GYN) GEC ESTRO IV [10]. Более того, весь перечисленный комплекс международных рекомендаций был последовательной подготовительной работой к итоговому Докладу Международной комиссии по радиологическим единицам и измерениям (МКРЕ) по лечению РШМ, который был полностью разработан и опубликован в 2016 г. под №89 [11]. Во-вторых, в цитате показано использование несколько измененной международной терминологии, затрудняющей практическое применение справедливых в принципе положений. Время идет, радиотерапия РШМ меняется, и мы должны исследовать сегодняшнее положение дел, перспективы и восстановить международную радиотерапевтическую терминологию.
В современной лучевой терапии раковых опухолей по радикальным программам излечивающими дозами ионизирующего излучения для опухолей, превышающих по размерам критерий Т1, считаются суммарные дозы не менее 70 Гр при классическом фракционировании. Излечивающая доза при лучевом лечении РШМ, согласно цитированным выше литературным источникам, составляет 85–90 Гр и более. Примерно такого же мнения придерживаются S. Damast и соавт. (2021 г.) [12] – суммарная доза, эквивалентная дозе, подведенной фракциями по 2 Гр (EQD2), от дистанционного и брахитерапевтического компонентов должна быть больше 80 Гр. Для плохо отвечающих на облучение и размером более 4 см опухолей эта доза должна быть больше 85 Гр. Средняя рекомендуемая A. Viswanathan и соавт. (2012 г.) [13] эквивалентная (EQD2) суммарная доза излучения от ДЛТ+брахитерапия в них для точки А оказалась при стадиях РШМ IВ–IIA 78,9 Гр, при стадиях IIB–IVA – 83,3 Гр. Нормализация дозы от брахитерапевтического компонента делалась по формуле:
nd(1+d) / α/β÷1,2, где n – количество фракций, d – доза за фракцию, α/β=10. Дистанционный компонент составлял при IВ–IIA стадиях 45 Гр, а при IIB–IVA стадиях – 50,4 Гр. Остальная доза: HDR-BT в среднем по 5,5–6,0 Гр × 5 фракций.
«Суммарная очаговая доза (СОД) в зоне опухоли от дистанционной и внутриполостной лучевой терапии должны составлять 80–90 Гр при самостоятельной лучевой терапии и 55–60 Гр при послеоперационной сочетанной лучевой терапии. При метастатическом поражении лимфатических узлов таза облучение прицельно доводят до СОД 60 Гр» – написано в «Стандартах лучевой терапии» [6].
Подвести такую дозу к содержащим опухолевые клетки тканям дистанционно до последнего времени не представлялось возможным из-за их подвижности и возникающей недопустимой дозной нагрузки на здоровые органы, расположенные в тесном контакте с зоной злокачественного поражения. Отсюда издавна основу лечения РШМ составляет сочетанная лучевая терапия (СЛТ), что закреплено в вышеупомянутых «Рубрикаторе» Минздрава России [5], «Стандартах» [6] и алгоритмах NCCN [7]. То есть облучение должно проводиться последовательным сочетанием наружных пучков излучения и введением радиоактивных источников внутрь матки, во влагалище и в ткани. Грубо говоря, сначала дистанционно облучаются большие объемы, включающие и клинически выявленные опухоли, и объемы субклинического распространения злокачественного роста, а затем проводится брахитерапия на остаточную опухоль (брахитерапевтический буст).  Необходимость продолжения облучения метастазов до радикальной дозы тоже имеется в виду, хотя методы их облучения и необходимые дозы до конца не ясны. Те 
60 Гр, которые упомянуты для этого в стандартах и алгоритмах, не согласуются с видами лечебных неудач. Кроме того, нет конкретного описания регионарных объемов, в которые надо подводить дозу излучения для достижения цели лечения. Эти объемы (levels) обычно доступны только в специализированных статьях, например у T. Toita и соавт. (2011 г.) [14]. Важность сведений об этом усиливается, если учесть, что в TNM-8 поддиафрагмальные парааортальные метастазы исключены из категории М и относятся теперь к регионарным, т.е. требуют радикального лучевого воздействия.
Несмотря на приведенные принципы, заложенные в авторитетных изданиях, в них допускаются исключения. Пациенткам с РШМ стадии IA1 с противопоказаниями к хирургическому лечению или по желанию пациентки рекомендуется проводить лучевую терапию. Эту рекомендацию поддерживают P. Benedetti-Panici и соавт. (2002 г.) [15] на основе большого многоцентрового рандомизированного исследования. При этом уточняется, что и при IA2 стадии (стромальная инвазия >3 и ≤5 мм) с противопоказаниями к хирургическому лечению или по желанию пациентки тоже рекомендуется проводить сочетанное лучевое лечение.
Обширным метаанализом, проведенным N. Datta и соавт. (2018 г.) [16], подтверждается второе исключение из стандартной радиотерапевтической тактики, говорящее о том, что пациенткам с РШМ стадий IB1 и IIА1 (IB1, IB2, IIA1 – FIGO-2019, опухоль размером <4 см), опять же при невозможности проведения хирургического лечения по медицинским противопоказаниям или по выбору пациентки, рекомендовано проведение лучевой терапии / химиолучевой терапии по радикальной программе, что подтверждено «Практическими рекомендациями» Российского общества клинической онкологии [17].
Реальная клиническая практика показывает, что стандартную официальную программу не удается осуществить довольно большому числу больных. В основном это случается из-за невозможности проведения внутриполостного/внутритканевого этапа облучения и тогда больные попадают в критическое положение, угрожающее смертью от неизлеченного рака. Обычно внутриполостной этап лучевого лечения не удается провести из-за невозможности ввести эндостат в закрытый после дистанционного этапа остаточной опухолью цервикальный канал. Бывает также обратная ситуация, когда после хорошего регресса опухоли на первом этапе химиолучевого лечения вместо цервикального канала получается большая полость, в которой нельзя однообразно и стабильно расположить эндостат с источником излучения. Невозможность ввести или фиксировать эндостат у L. Barraclough [18] встретилась у 59% больных.
Есть немало других обстоятельств, препятствующих осуществлению внутриполостного/внутритканевого этапа. В некоторых учреждениях, которым приходится лечить больных с РШМ, нет реальной возможности проводить брахитерапию или проводить ее правильно. Учитывая трудности, с которыми сталкивается на практике радиотерапевт на брахитерапевтическом этапе лучевого лечения РШМ, некоторые врачи в борьбе за жизнь больной давно старались обойти считавшиеся незыблемыми указания путем замены его на продолжающееся дистанционное облучение. Но в 1970 г. [19] написали: «Большинство сообщений о сериях больных РШМ, леченых только наружным облучением, фрагментарно» и представили результаты такого лечения 108 больных в University of Texas M.D. Anderson Hospital и в Tumor Institute of Houston. В их серии наблюдений «Большинство из 84 больных со стадией III или IV не подходили для дополнительного лечения радием из-за распространенности болезни. Несколько больных от такого лечения отказались. Было 24 больных с менее продвинутой болезнью, которым внутриполостной радий не применялся, потому что: a) узкие своды влагалища, б) культя шейки слишком коротка, чтобы принять радиевые источники, в) латерализованная тазовая болезнь (стадия III), эффективность лечения которой радием сомнительна». Авторы продемонстрировали методику дистанционного обучения и установили необходимость не менее 5000–7000–8000 рад (на таз–область шейки–буст) в зависимости от стадии.
«Справочник лучевого терапевта» (2020 г.) [20], выпущенный Национальным медицинским исследовательским центром радиологии Минздрава России и Ассоциациями онкологов и терапевтических радиационных онкологов (АОР и РАТРО), констатирует пятилетнюю выживаемость больных РШМ при I ст. – 88,8%, при II ст. – 74%, при III ст. – 51,4%, при IV ст. – 7,8%.
International agency for research on cancer (IARC) в своем «World Cancer Report» за 2020 г. ставит РШМ на четвертое по частоте место среди всех видов рака в мире у женщин. По его данным, в 2018 г. в мире выявлено 579 тыс. новых случаев и 311 тыс. женщин умерли от этой болезни. В 2020 г. в мире зарегистрировано уже более 604 тыс. новых случаев РШМ [21].
Мы в начале статьи уже сказали о значении этой статистики, но в литературе также говорится и о том, что на самом деле за ними кроется еще бóльшая трагедия, социальная катастрофа, обостряющая актуальность темы. Максимум заболеваемости смертельно опасной болезнью приходится на возраст 25–44 года: семьи рушатся, дети остаются сиротами. Процесс же лучевого лечения остается с множеством жизненно важных не решенных проблем.
Какова выживаемость больных при РШМ? Ответ на этот вопрос прост, если посмотреть раковый регистр, но, если сделать анализ по стадиям и способам лечения, по учреждениям, получается существенная разница в цифрах даже в одинаковые годы. О.А. Кравец в 2010 г. [22] опубликовала сравнительный анализ эффективности СЛТ РШМ по непосредственным и отдаленным результатам в зависимости от активности источников излучения для внутриполостного этапа: высокой активности (иридий-192, кобальт-60) и средней активности (цезий-137). Средние показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных РШМ II стадии в группе с 192Ir – 74,2%, с 60Со – 71,8% и с 137Cs – 54,8%. Общая пятилетняя выживаемость в возрасте старше 49 лет оказалась выше в группах с 60Со и 192Ir – 73,7% и 88,4% по сравнению с пациентками в возрасте до 49 лет – 58,7% и 37,5% соответственно. Результаты общей и безрецидивной пятилетней выживаемости больных с III стадией трех изучаемых клинических групп статистически были не различимы и составили в группе 60Со – 49,2% и 41,5%, в группе 137Сs – 59,2% и 43,2% и в группе с 192Ir – 53,8% и 45,2% соответственно. Анализ также показал, что химиолучевая терапия местно распространенного РШМ позволяет улучшить продолжительность жизни больных только в первые годы наблюдения по сравнению с группой только лучевой терапии. Проанализировав результаты СЛТ 323 пациенток с РШМ I–IVA стадий [23] за 5 лет наблюдения, у 112 (34,7%) обнаружили рецидив. Он возникал в основном в первые 2 года после завершения лечения.
L. Coia и соавт. [24] обобщили результаты лучевого лечения РШМ в национальном масштабе (США). 
Изучены исходы лечения 565 больных по литературным данным. Безрецидивная пятилетняя выживаемость при I стадии составила 74%, при II стадии – 56%, при III стадии – 33%. Однако они обнаружили несколько статей из учреждений с большой онкогинекологической практикой, например, статью [25], обобщившую двадцатилетние итоги работы в Mallinckrodt Institute и показавших еще лучшие результаты. В этой статье у С. Perez и соавт. безрецидивная выживаемость в течение пяти лет была при Iа стадии 100%, при Ib – 85%, при IIа – 70%, при IIb – 68%, при III стадии – 45%. Большинство рецидивов случались в первые 2–3 года. Таким образом, в этой короткой части обзора статистики показателей пятилетней выживаемости в примерно один исторический период мы видим разброс: 
I стадия 100–74%, II стадия 74–54%, III стадия 59–33%. Разброс показателей говорит не только о неоднородности лечения, но и о неудовлетворительных результатах, и о необходимости его научного и методического совершенствования.
Одним из решающих факторов, определяющих неуспех лучевого лечения РШМ, считается неадекватное подведение дозы излучения по краям опухоли от брахитерапевтического компонента [26–28].
Э.Ж. Шакирова и Д.И. Зидиханов (2021 г.), проведя анализ отечественной и иностранной литературы, делают вывод, что основная причина летальности после лучевой терапии местно-распространенного РШМ – это локальные рецидивы. Они развиваются у 30–50% пациенток даже при видимом первичном лечебном эффекте [29].
Группа ученых из Канады и Австралии [30] поставили перед собой задачу объединенными усилиями 
изучить, какую пользу принесет радиотерапия в популяции больных с гинекологическим раком, если они будут лечиться на основе доказательных руководств. Проводя эту работу, они установили, что общий местный контроль опухоли при РШМ всех стадий составляет 33%, общая (средняя) выживаемость в течение двух лет – 26%, а в течение пяти лет – 18%. Авторы установили, если бы все в популяции с этим заболеванием лечились на основе доказательных руководств, это увеличило бы представленные цифры примерно на 5%. На самом деле их результаты выглядят низкими, но это, видимо, можно объяснить тем, что они взяты для сравнения из общей онкологической выборки, в которую входили и многие другие нозологические формы. Если учесть наличие учреждений с крайне ограниченными возможностями лучевого лечения РШМ, можно думать, что переход их на базу, позволяющую проводить лечение на высоком современном уровне, принесет пользу, далеко уходящую за 5%. По данным [31], если следовать лучшим достижениям, то хотя бы в одном курсе радиотерапии нуждается 58% больных с РШМ, причем это касается не только тех больных, у которых радиотерапия незаменима, но и тех, которые не могут перенести другое лечение и тех, у кого радиотерапия первично проводится по паллиативным показаниям. Реально же по их данным радиотерапевтическую помощь при первой стадии вместо идеальных 34% получают в южной Австралии 29%, в США – 26–21%. При второй стадии вместо идеальных 89% в южной Австралии получают 88%, в США – 84–79%. При третьей стадии вместо 100% получают 88% и 85–74% при четвертой вместо 100–69% и 70–68% соответственно. Проблема РШМ в мире настолько актуальна, что ей был посвящен Пункт 11.4 повестки дня 73-й Сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения 3 августа 2020 г. [32], называвшийся «Глобальная стратегия по ускорению элиминации РШМ как проблемы общественного здравоохранения и установленные в ней цели и задачи на период 2020–2030 гг.». Сессия «Настоятельно призывает государства-члены осуществить мероприятия, рекомендованные в глобальной стратегии по ускорению элиминации РШМ как проблемы общественного здравоохранения, адаптируя их к национальным условиям и приоритетам, в рамках деятельности по укреплению систем здравоохранения и обеспечению всеобщего охвата услугами здравоохранения». Сессия отметила свою глубокую обеспокоенность значительным бременем заболеваемости и смертности от РШМ и связанными с ним страданиями и стигматизацией женщин, семей и сообществ. Отсюда еще раз исходит необходимость глобально или хотя бы в национальном масштабе проанализировать сегодняшнее состояние дел в радиотерапии РШМ, и эта задача не на одну статью, она будет решаться в ближайших уже готовых наших публикациях. Известное обстоятельство, что в лучевой терапии определенному уровню успеха сопутствует определенный уровень осложнений. В онкогинекологии это обстоятельство особенно контрастно. В вышеупомянутой статье L. Coia и соавт. (1990 г.) [24] исследованы тяжелые осложнения, т.е. требовавшие госпитализации для лечения, хирургической операции или приведшие к смерти. Среди них самым частым (43%) была кишечная непроходимость. Очень важный фактор, определяющий выживаемость и местные неудачи, – параметральное распространение опухоли. Кроме самой величины распространения важна его одно- или двусторонность, и этот факт должен обязательно отражаться в диагнозе. Другими частыми тяжелыми осложнениями были свищи (16%), кровотечения (14%), проктиты (17%), циститы (12%). Ссылаясь на аналогичное национальное исследование [33], сделанное на 7 лет раньше, L. Coia и соавт. пишут, что использование брахитерапии по сравнению с только дистанционным облучением снижает число рецидивов в 4 раза. Так как авторы основным видом неудач ститают местный рецидив, они сделали вывод, что необходимо искать новые стратегии в лечении, которые позволят улучшить местное подавление рака. Для изучения поглощенных доз у L. Coia и соавт. [24] использовалось понятие «парацентральная точка», как описано в статье [33]. Это точка справа и слева от цервикального канала, примерно соответствующая известной точке А. J. Rodriguez-Lopez и соавт. (2021 г.) [34] обращают внимание радиогинекологов на ятрогенное осложнение, которое, несмотря на тяжелые последствия, почти не обсуждается в специализированный литературе. Это радиационно индуцированный стеноз мочеточника. Ориентируясь на доступную литературу, в статье приводится частота этого осложнения через три – пять лет соответственно от 1% до 5% при двумерном планировании брахитерапии и 1,7–2,1% при облучении под контролем визуализации (Image-Guided Brachytherapy, IGBT). 
В зоне особенно высокого риска находятся больные с предшествующим гидронефрозом. В исследовании выявлено, что стеноз мочеточника с повышенной вероятностью наблюдается в случаях, когда на этапе брахитерапии не удается подвести адекватную дозу к мишени только внутриполостным облучением и к нему приходится добавлять интерстициальное. Выявленный дозовый порог для мочеточника по EQD2 с вероятностью его стеноза 7,5% составляет менее 77 Гр на 0,1 см3, а при дозе ≥77 Гр вероятность возрастает до 28,6%. Обобщение результатов изучения больших когорт больных, сделанное [35], выявило, что после химиолучевого лечения РШМ, включающего брахитерапию, у 14–21% развиваются отдаленные метастазы во внутренних органах и примерно у 9–12% в парааортальных лимфатических узлах. Рецидивы в первичном очаге и тазовых лимфатических узлах выявлены у 13% больных. По данным [36] и [37], результаты лечения больных с метастазами вне поля облучения лучше, когда им проводится облучение радикальными дозами, чем когда они получают химиотерапию содержащими платину цитостатиками и бевацизумабом.
Согласно литературному исследованию [35] выживаемость больных с отдаленными метастазами или местными рецидивами на фоне стандартной химиотерапии составляет примерно год. Добавка к ней бевацизумаба увеличивает этот срок примерно до 16 мес. Добавка облучения в определенной группе больных с рецидивами в лимфатических узлах увеличивает выживаемость до 36 мес. В своей статье авторы исследовали способы лечения олигометастатического или олигорецидивирующего РШМ в 22 онкологических центрах, в 77,3% которых рекомендуют стереотаксическую радиохирургию, причем в 63,7% по радикальной программе. Воздействию подлежали метастазы в печень, легкие, в средостение, в надключичные лимфатические узлы, головной мозг и кости. В исследовании [38] такой подход увеличил безрецидивную выживаемость до 21,7 мес, а общую выживаемость до 50,7 мес при 3% осложнений III степени тяжести. До недавнего времени такие больные нередко подлежали «наблюдению онколога по месту жительства» и им проводилось паллиативное симптоматическое лечение. В действующем стандарте это индивидуальная опция из разряда исключений. Ушло время, когда для лечения РШМ применялись только хирургическая операция и примитивное облучение. Теперь четко определены зоны ответственности хирургов и радиотерапевтов, их методы достигли нового высокого совершенства, отработаны вопросы взаимодействия. Теперь к лучевому и хирургическому лечению добавилась высокоспециализированная и эффективная цитотоксическая химиотерапия, эндокринная и иммунотерапия. Облучение теперь проводится на фоне комплексной органоспецифической модификации ответа организма на облучение. Перед врачами по-новому встали вопросы отдаленных ятрогений и качества жизни все увеличивающейся популяции выживших. По-новому теперь рассматриваются вопросы паллиативного лечения, причем часть их перешла в область радикального лечения. Стандарты теперь часто устаревают в процессе подготовки к опубликованию. Т.Ф. Девятченко и соавт. (1995 г.) (цит. по [39]), проанализировав локализации рецидивов РШМ у 240 больных, выявили, что больше всего их – 36,2% – в параметральной клетчатке. На втором месте область первичной опухоли – 23%. Переход на тело матки – 11%. Отдаленное метастазирование во внутренние органы оказалось равным 21,4%, а в регионарные лимфатические узлы – 8,7%. Получается: 36,2+23+11=70,2%. Авторы другого исследования [30] установили, что общий местный контроль опухоли при РШМ всех стадий составляет всего 33%, что согласуется с выводами [29]. Так какова же эффективность брахитерапевтического буста, этой неотъемлемой, аксиоматической части сочетанного лучевого лечения, если основа неудач – это принципиально местные рецидивы? Получается необъяснимая стабильность противоречия: внутриполостное облучение в СЛТ имеет целью недопущение местного рецидива, а он оказался основным видом неудач. Значит, утверждение о незаменимости брахитерапии не безупречно? Сомнения в этом вызывают возмущение у довольно большого числа онкогинекологов, но нельзя же отменить факты.
Важное значение в понимании путей совершенствования лучевого лечения РШМ имеет анализ не только формальных результатов в зависимости от метода облучения, но и влияния дозо-объемных отношений на соотношение излечение/осложнение. По данным P. Ferreira и соавт. (1999 г.) [40], ссылающихся на национальную систему учета злокачественных заболеваний в Бразилии, в их стране РШМ составляет 20% от всех злокачественных болезней у женщин. Поддерживая известное положение о необходимости СЛТ, авторы, не выбиваясь из большой когорты опытных радиогинекологов, опять сразу оговариваются: не всем больным можно провести брахитерапевтический этап облучения и тогда надо проводить дистанционное облучение (ДЛТ) по радикальной программе. У них под наблюдением с 1980 по 1997 г. было 1234 больных с РШМ, леченных ионизирующим излучением. Из них в исследование вошли 186 человек со стадией IIIB. Брахитерапию не удалось провести 109 больным, это 59% со стадией IIIB. Причины: большая остаточная опухоль, узкое влагалище, опухолевая язва во влагалище, прорастание в соседние органы, полость матки не подходит для установки аппликатора, непереносимость брахитерапии. Среди других причин были: тазовые абсцессы, психические заболевания, личное решение больной, сопутствующие болезни и другое. В этих случаях дистанционно box-методом облучался таз и передне-задними противолежащими полями пара-аортальные лимфатические узлы до СОД 45–50 Гр на 8 МэВ-ном линейном ускорителе классическим фракционированием без срединного блока. Далее средние отделы таза продолжали облучать уменьшенными переднее-задними противолежащими пучками в том же режиме фракционирования сокращающимися полями до СОД в этой зоне сначала 60 Гр и затем 70 Гр. Общая средняя, пятилетняя и десятилетняя выживаемость в группе ДЛТ оказалась равной 18 мес, 25,8% и 15,6% и в группе СЛТ 32 мес, 41,1% и 22,5% соответственно. Пяти- и десятилетняя безрецидивная выживаемость в группах ДЛТ и СЛТ оказалась 24,7%, 14,8% и 35,5%, 23,5% соответственно, а среднее время возникновения рецидивов было 3 и 10 мес соответственно. В группе СЛТ было 5,4% осложнений, но все они были тяжелыми. На одно лучевое осложнение 
III степени пришлось четыре осложнения IV степени – ректовагинальные (2) и везиковагинальные (1) свищи и перфорация сигмовидной кишки (1). В группе только ДЛТ было 7,3% осложнений, в числе которых IV степень была представлена идентичным с СЛТ набором, но было еще 4% осложнений III и IV степени. Подтверждается хорошо известный исторический вывод: результаты лечения РШМ методом ДЛТ на конец 1990-х годов неизменно хуже, чем при СЛТ. Посмотрим, что получилось позже на другой методической и аппаратной основе. S. Yahya и соавт. (2015 г.) [41] проводили дистанционный этап облучения примерно по тем же принципам, что и P. Ferreira с соавт. [40], но в более совершенном виде за счет использования лучшего облучателя с многолепестковым коллиматором. У них результатом сочетанной химиолучевой терапии трехлетняя выживаемость при I, II и III стадиях РШМ получилась равной 89%, 76% и 41% соответственно, было 9% местных рецидивов в тазу и средняя частота поздних осложнений 23%. L. Barraclough и соавт. (2008 г.) [18] изучили исходы химиолучевого лечения больных с РШМ в Christie Hospital, Manchester, United Kingdom, лечившихся там в период с 1996 по 2004 г., которым по разным причинам не смогли провести брахитерапию, и они лечились только дистанционно. Недоступный брахитерапевтический этап был заменен, как выразились авторы, внешним бустом. Кроме исходов было проведено глубокое сравнительное изучение дозо-объемных соотношений. Средний объем буста, производимого наружными пучками излучения был 281 см3, что значительно больше 127 см3, облучаемых внутриполостным методом с использованием центрального метрастата и средних овоидов. Это объясняется необходимостью дополнительных краев, добавляемых к CTV, с учетом ошибок в укладках и подвижности органов, но также многие эти больные имели большие объемы остаточных после ДЛТ опухолей, часто распространяющихся до стенок таза. В некоторых случаях остаточная опухоль была настолько массивна, что подведение к ней 95%-ной дозы внешними пучками оказывалось потенциально лучше, чем внутриполостным методом. Несмотря на это, дистанционное облучение удавалось проводить без превышения толерантных доз на критические органы, и оно не продемонстрировало избыточной токсичности. Только у одной больной из 27 она достигла III степени, поэтому СОД внешнего буста удавалось доводить до 20–25 Гр. Продемонстрировано достижение высоких результатов. Трехлетняя выживаемость при стадиях I, II и III соответственно составила 100%, 70% и 42%. Рецидивы только в первичном очаге возникли у 11% больных, в первичном очаге и в стенках таза – у 7%, только в стенке таза – у 1 больной (2%), отдаленное метастазирование – у 12 (27%) больных (у 8 при наличии рецидива в первичном очаге, у одной вместе с рецидивом в стенках таза). Авторы считали, что результаты могли бы быть лучше, если бы невыполнимость этапа брахитерапии не выявлялась как бы внезапно, когда становилась очевидной необходимость продолжения дистанционного облучения, но рассчитанного плана облучения к этому времени не было, и происходила задержка с продолжением облучения, удлинялось общее время лечения, что, как известно, неблагоприятно для исходов. В статье J. Dimopoulos и соавт. [42] представлены результаты высокотехнологичного (MR-IGBT) лечения 141 больной, среди которых распределение по I, II, III, IVa стадиям было соответственно 12, 87, 35 и 7. Дистанционно подводилось 45–50 Гр по 1,8 Гр и брахи 4 фракции по 7 Гр. Средние D90 и D100 в CTVHR были 86±16 Гр и 65±10 Гр. Когда D90 в CTVHR была больше 87 Гр, частота местных рецидивов была 4%. При D90 в CTVHR менее 87 Гр этот показатель увеличивался до 20%. Суммарные дозы от обоих компонентов облучения представлены приведенными к EQD2 по линейно-квадратичной радиобиологической модели с α/β=10 Гр. Возраст больных в обследованной популяции начинался с 26 лет. Авторам не удалось выявить влияние химиотерапии на эффективность местного контроля. Исследование сделано на материале, опубликованном в статье R. Potter и соавт. (2007 г.) [43], в которой J. Dimopoulos был соавтором. Радиотерапевтически интересно отметить, что тогда авторы разделяли неудачи лечения в тазу на неудачи в истинном тазу и в тазу как таковом. Истинный таз подразумевал два вида неудач: центральные (шейка, тело матки и влагалище) и нецентральные (параметрии). Просто таз подразумевал дополнительные неудачи в тазовых лимфатических узлах. Для всей группы больных авторы тогда могли оценить только трехлетнюю выживаемость. Она оказалась очень высокой – 95%, что связано с применением МРТ-визуализации в дозиметрическом планировании и тщательными стараниями в применении требований GYN GEC ESTRO I и II, которые, как известно, вошли позже в 89-й доклад МКРЕ. На том же материале из Венского медицинского университета вышла и третья статья [44], в которой проанализировано значение поглощенной дозы для локального контроля РШМ при химиолучевом (сочетанном) лечении. Установлено, что минимум 87 Гр должны быть подведены к 90% CTVHR и наибольший риск местного рецидива наблюдается при сочетании двух обстоятельств – при опухолях >5 см при диагностике или на момент брахитерапии и при плохом ответе на дистанционный этап облучения. Авторы отвергли точку А для учета доз в условиях трехмерного планирования облучения.
В статьях явно указывается на значение высокой дозы в CTVHR от внутриполостного компонента облучения. Чем эта доза выше, тем меньше возможность рецидива. Между тем очевидно, что рецидив возникает обычно не в стенках цервикального канала, а в параметрии и регионарных лимфатических узлах, куда трудно подвести полную канцерицидную дозу внутриполостным облучением. Отсюда возникает вопрос, не будет ли правильнее думать, как увеличить поглощенную дозу в опасных местах, чем об увеличении дозы вблизи шейки матки?
В наши дни появилась особая глава в РШМ – олигометастатическая и олигорецидивирующая болезнь. Первый вариант по статистике, собранной в литературе [35], встречается как у больных после лечения, так и у первичных с частотой 5–10%. Средняя статистическая цифра здесь 5, до 10 она увеличивается в учреждениях, которые проводят более глубокое обследование пациенток в период наблюдения. Другими словами, 10% ближе к истине, но 50% олигометастатической болезни в начале своего развития не диагностируют. В [35] авторы также установили, что в качестве основного лечения таким больным назначают химиотерапию, но она стойкого эффекта не дает и выживаемость у них получается около одного года. Добавка бевацизумаба увеличивает выживаемость до 16 мес, а добавка облучения – 
до 36 мес, а если это делается в виде современной радиохирургии – до 45–48 мес. К последнему методу сейчас прибегают все большее число радиотерапевтов как при первичной олигометастатической, так и при олигорецидивирующей болезни. В этой ситуации уже цитированные стандарты Министерства здравоохранения рекомендуют лучевую терапию по индивидуальному плану. В клинических алгоритмах NCCN 2024 г. рекомендовано при отсутствии противопоказаний местное лечение – хирургическое или лучевое, иногда даже без химиотерапии.
Эта статья в историческом аспекте показывает длительное существование принципиальных проблем в радиотерапии РШМ. Метод радиотерапии заключается в гомогенном подведении точно измеренной дозы ионизирующего излучения в четко обозначенный объем содержащих опухолевые клетки тканей. Физика ионизирующего излучения и индивидуальные особенности каждой больной представляют собой постоянно конфликтующие стороны лечебного процесса при РШМ. Нам по-прежнему надо искать способы радикального изменения результатов лечения. В этом аспекте к 
2023 г. продолжали развиваться следующие направления. В борьбе с подвижностью матки разрабатывалась адаптивная дистанционная радиотерапия на основе создания библиотеки нескольких дозиметрических планов для одной больной [45] и на основе совершенствования online-применения компьютерной томографии в коническом пучке [46]. Разрабатывались методы разобщения клинического объема мишени и критических органов для снижения частоты осложнений [47]. Углубленному изучению подвергались некоторые тяжелые осложнения [48]. Проводились дальнейшие исследования по применению линейных ускорителей с магнитно-резонансной визуализацией (MR-Linac) в интересах брахитерапии с высокой мощностью дозы [49]. Было показано положительное влияние на выживаемость больных с IIIC1 стадией (FIGO-2018) РШМ при расширении дистанционного облучения на парааортальные лимфатические узлы [50]. Все эти направления показали свою реальную эффективность, но для внедрения в практическое здравоохранение они потребуют новых материальных и образовательных ресурсов, новых норм нагрузки на радиотерапевтов. И последнее в этой статье, касающееся такого быстрого старения клинических алгоритмов и стандартов, которое трудно отследить. Уже через 4 года после выхода в свет последнего руководства по стадированию злокачественных заболеваний (TNM-8) вышла новая, девятая, версия TNM для стадирования РШМ 
(A.B. Olawaiye и соавт., 2021) [51]. Она, естественно, как всегда, согласована с FIGO, и наиболее важные изменения в ней заключаются в том, что: «1) включена визуализация и хирургические находки, 2) удалено латеральное распространение из T1a, 3) добавлена подкатегория к T1b (T1b3), 4) усовершенствована гистопатология, отражающая наличие или отсутствие связи с вирусом папилломы человека, введен критерий N2». Получается, нам надо переделывать наши рекомендации соответственно современным воззрениям.

Заключение
Лучевое лечение РШМ представляет собой трудную и многоплановую медицинскую и социальную проблему. Несмотря на имеющиеся успехи, эта проблема далека от решения, практика характеризуется большой разнообразностью и, соответственно, большим разбросом показателей эффективности. Согласно «Рубрикатору клинических рекомендаций» стандарт по лечению РШМ должен был быть пересмотрен не позднее 2022 г. В новые рекомендации, приведенные к международной терминологии, необходимо внести стадирование РШМ по TNM-9, разработки 89-го Доклада МКРЕ, коррекцию границ применения ДЛТ и брахитерапии с учетом изменившейся методической и аппаратной базы радиотерапии. Необходимо продолжать исследования по преодолению проблем в лечении РШМ. Особое внимание надо сосредоточить на направлениях, реально улучшающих результаты в практическом здравоохранении. Необходимо приложить усилия по внедрению современных радиотерапевтических технологий и по подготовке кадров, полноценно ими владеющих. Учитывая возрастающую нагрузку на радиотерапевтов, необходимо пересмотреть штаты и мощности радиотерапевтических отделений.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Авторский вклад. А.В. Столбовой – концепция статьи, сбор и обработка информации, написание черновика. Н. Ислим – сбор и обработка информации, участие в выработке текста. Д.П. Зверева – сбор и обработка информации, участие в выработке текста. С.С. Собина – сбор и обработка информации, участие в выработке текста, техническая работа.



Информация об авторах

Information about the authors
Столбовой Александр Викторович – д-р мед. наук, проф. каф. радиотерапии и радиологии, ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: lefortovo@hotmail.com

Alexander V. Stolbovoy – Dr. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. 
E-mail: lefortovo@hotmail.com
Ислим Нидаль – канд. мед. наук, ассистент кафедры радиотерапии и радиологии, ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: salnidal@yahoo.com

Nidal Islim – Cand. Sci. (Med.), Аssistant, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. 
E-mail: salnidal@yahoo.com
Лойко Илья Евгеньевич – врач-радиотерапевт, Европейский медицинский центр. E-mail: iloyko@emsmos.ru

Ilya E. Loiko – Radiotherapist, European Medical Center. 
E-mail: iloyko@emsmos.ru
Зверева Дарья Павловна – врач-радиотерапевт, Европейский медицинский центр. E-mail: dzvereva@emcmcos.ru

Darya P. Zvereva – Radiotherapist, European Medical Center. E-mail: dzvereva@emcmcos.ru
Собина Светлана Сергеевна – врач-радиотерапевт, курсант цикла переподготовки, ФГБОУ ДПО РМАНПО. 
E-mail: sobina_svetlana@mail.ru

Svetlana S. Sobina – Radiotherapist, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. 
E-mail: sobina_svetlana@mail.ru
Поступила в редакцию: 29.05.2024
Поступила после рецензирования: 11.06.2024
Принята к публикации: 20.06.2024


Received: 29.05.2024
Revised: 11.06.2024
Accepted: 20.06.2024