Клинический разбор в общей медицине №9 2024

Hormone therapy for genitourinary syndrome of menopause: reality and prospects

Mekan R. Orazov, Viktor E. Radzinsky, Evgeny D. Dolgov

Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow, Russia 
omekan@mail.ru

Abstract
Genitourinary syndrome of menopause still represents one of the most pressing unresolved issues of modern gynecology. High prevalence and the data suggesting a marked decline in the quality of life in general and sexual life in particular in patients of this cohort demonstrate the need to develop effective clinical management programs. The review provided considers the key aspects of genitourinary syndrome of menopause as a medical and social problem, reports modern approaches to clinical management in the wake of new international guidelines.
Keywords: genitourinary syndrome of menopause, vulvovaginal atrophy, local hormone therapy, estriol, lactobacilli.
For citation: Orazov M.R., Radzinsky V.E., Dolgov E.D. Hormone therapy for genitourinary syndrome of menopause: reality and prospects. Clinical review for general practice. 2024; 5 (9): 12–18 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2024.5.9.00472

Генитоуринарный менопаузальный синдром – классика, не теряющая актуальности

Современные тенденции движения демографических массивов демонстрируют парадоксальные изменения: рождаемость продолжает динамически снижаться на фоне увеличения численности населения планеты. 
В настоящее время имеется лишь единственное объяснение данного феномена, согласно которому стабильный прирост численности населения планеты происходит за счет людей пожилого и старческого возраста. Столь значимый прогресс в медицине, наблюдаемый в последние несколько десятилетий, поспособствовал решению ряда проблем за счет внедрения предиктивных стратегий и инновационных методов лечения, т.е. ранее кажущиеся неизлечимыми заболевания научились лечить и лечить хорошо. Исходя из этого, движение кривой «продолжительности жизни» лиц старшего и пожилого возраста в настоящее время направлено неуклонно вверх. Однако современные концепции предиктивной медицины (или медицины 5П) говорят (и совершенно справедливо) о том, что предотвращение фатальных возраст-ассоциированных событий – это уже многое, но еще не все… Во главе всего стоит сохранение и желание приумножить то качество жизни, которое было у пациентки исходно, ведь возраст сегодня – лишь цифра, которая никак не должна влиять на качество жизни женщины.
Исходя из столь нетипичных и поистине парадоксальных демографических изменений, современному акушеру-гинекологу важно понимать, что в ближайшем будущем доля пациенток пери- и постменопаузального возраста достигнет 40–50%. И в этой связи остро стоит вопрос о необходимости повышения своих компетенций в контексте лечения менопаузальных расстройств, одним из которых является генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС).
ГУМС, или постменопаузальный атрофический вагинит, – это специфическое расстройство пери- и постменопаузы, характеризующееся наличием вагинальных и урологических симптомов, а также сопровождающееся снижением качества жизни в целом и сексуальной жизни в частности [1]. Согласно имеющимся эпидемиологическим данным, ГУМС – это одна из нередких нозологий, имеющих чрезвычайно большой разброс показателей распространенности: от 13 до 87% [2]. При этом частота вульвовагинальной атрофии среди пациенток в перименопаузе достигает 48%, а у женщин постменопаузального возраста – 53,8–90% [4]. Столь значимые «разногласия», демонстрируемые в результатах ряда исследований, обусловлены прежде всего стигматизацией менопаузальных расстройств. К сожалению, даже в настоящее время пациентки пери- и постменопаузального возраста по-прежнему неохотно обращаются за медицинской помощью даже при наличии жалоб, ассоциированных с ГУМС. По данным недавнего исследования LADY (2024), было выявлено, что у 87,6% пациенток, вошедших в исследование, был верифицирован ГУМС, однако до исследования диагноз был подтвержден всего лишь у 16% женщин. При этом всего лишь 31,3% женщин обсуждали симптомы ГУМС с лечащим врачом, а 11,1% пациенток использовали какие-либо методы лечения ГУМС когда-либо и всего 8,7% женщин используют их в настоящее время [3]. Таким образом, важно резюмировать, что ГУМС – это не только эпидемиологическая проблема с высокими показателями распространенности, но и весьма стигматизированный в общественных кругах вопрос, далекий от окончательного решения. Вероятно, это связано с распространенным мнением о том, что менопауза неизбежно и необратимо знаменует выраженное снижение качества жизни, а женщине возраста 50+, в свою очередь, обращаться к клиницисту по столь деликатному вопросу может быть постыдным. Безусловно, эти и многие другие устоявшиеся стереотипы являются ключевыми «точками приложения», которые клиницист должен разрушать во время приема, ведь ГУМС – это проблема не только физическая, но и ментальная.
Вместе с тем весьма неутешительными остаются результаты исследований, направленных на изучение показателей качества жизни у пациенток с верифицированным ГУМС. Так, по данным C. Luo и соавт. (2024), примерно 66–74% пациенток постменопаузального возраста не довольны качеством сексуальной жизни и около 69% женщин вовсе от нее отказываются [2]. Важно помнить, что основным проявлением ГУМС независимо от затронутого симптоматического спектра является прежде всего снижение качества сексуальной жизни, без которого «здоровое взросление» в изначальном своем понимании, увы, невозможно. Данные тезисы успешно подтверждаются результатами крупного исследования CLOSER, включающего более 4 тыс. пациенток в постменопаузе с верифицированным ГУМС. Согласно полученным данным, было выявлено, что абсолютное большинство женщин (62%) стало избегать сексуальных контактов, 58% женщин отметили снижение частоты половых актов на фоне вульвовагинальной атрофии, а 49% женщин пожаловались на избегание близости с партнером [5]. 
Таким образом, необходимо резюмировать, что ГУМС в настоящее время остается одной из самых актуальных и вместе с тем нерешенных проблем современной гинекологии. В этой связи необходимо рассмотреть современные подходы к клиническому менеджменту пациенток данной когорты, а также осветить симптоматическую палитру данной нозологии.

Клиническая картина генитоуринарного менопаузального синдрома: данные международных рекомендаций

Принципиально важно понимать, что в основе патогенеза ГУМС прежде всего лежат три ключевых паттерна: атрофия, воспаление и нарушение гистоархитектоники соединительнотканно-мышечного компартмента урогенитального тракта [6–8]. Эти «три кита» патогенеза ГУМС, в свою очередь, как раз и определяют характер всей симптоматической палитры заболевания. Согласно данным систематического обзора L. Cucinella и соавт. (2024), общая клиническая картина ГУМС делится на 4 основных домена: вульварные, вагинальные, мочевые и сексуальные симптомы [9]. 
В свою очередь, сексологические критерии ГУМС не имеют как такового морфологического субстрата, из-за чего необходимо опираться на данные опроса пациентки. Основными сексологическими проявлениями ГУМС являются диспареуния, оргазмическая дисфункция, снижение сексуального влечения, а также снижение лубрикации во время коитуса [9].
Таким образом, необходимо отметить, что ГУМС включает в себя весьма внушительный перечень клинических симптомов. При этом важно учитывать, что нередко ГУМС манифестирует лишь с определенной группы расстройства с последующим вовлечением остальных симптоматических доменов. Тщательная и выверенная оценка клинико-анамнестических данных у пациенток с подозрением на ГУМС представляет собой опорную часть будущего диагноза, дополнительные критерии которого будут рассмотрены ниже.

Диагностические критерии генитоуринарного менопаузального синдрома

Согласно международному гайдлайну по ведению пациенток с ГУМС (2023), в основе диагностики ГУМС лежит комплексный принцип, включающий оценку клинико-анамнестических данных и результаты гинекологического осмотра (см. выше) [10]. 
В имеющихся международных рекомендациях особое внимание акцентируется на сборе жалоб и анамнеза. С этой целью клиницисту рекомендовано использовать специально разработанный алгоритм опроса, охватывающий всю «палитру» ГУМС [10].
При этом с целью подтверждения диагноза или его уточнения при наличии сомнений возможно использование дополнительных диагностических инструментов, таких как [9, 11, 12]:
• измерение вагинального pH (смещение в щелочную сторону);
• оценка индекса созревания эпителия влагалища;
• оценка индекса вагинального здоровья (по шкале 
G. Bachmann) с целью оценки степени тяжести вульвовагинальной атрофии (табл. 1);
• оценка индекса женской сексуальности с целью объективизации сексологических симптомов ГУМС.



Отечественные рекомендации (2021) в вопросе диагностики ГУМС совпадают с международным гайдлайном и говорят о том, что диагностика ГУМС опирается на сбор клинико-анамнестических данных и данных физикального осмотра [10, 13]. При этом в обоих гайдлайнах пациенткам рекомендуется проводить рН-метрию, микроскопическое, молекулярно-биологическое исследование влагалищного отделяемого или микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого женских половых органов на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для оценки микробиоты влагалища.
В заключение необходимо отметить рекомендации Международного общества по изучению вульвовагинальных заболеваний (ISSVD, 2023), согласно которым в основе диагностики ГУМС также лежит оценка клинико-анамнестических данных с дополнительной оценкой микроскопии мазка и определением уровня вагинального pH [14].
Таким образом, необходимо резюмировать, что диагностический алгоритм ГУМС в клинической практике должен строиться на принципе комплексности. Согласно данным отечественных и международных рекомендаций, тщательной оценки клинико-анамнестических данных и результатов физикального осмотра будет достаточно для постановки диагноза. Однако у клинициста «в рукаве» всегда имеется перечень дополнительных диагностических инструментов, позволяющих провести объективизацию и более тщательную стратификацию (если это требуется) полученных данных.

Гормональная терапия генитоуринарного менопаузального синдрома

В настоящее время, по данным отечественных и международных клинических рекомендаций, «золотым стандартом» лечения ГУМС является локальная гормональная терапия [10, 13]. При этом, согласно рекомендациям ISSVD (2023), имеется несколько вариантов локальной гормональной терапии, представленных в табл. 2 [14].




Вместе с тем, несмотря на широкий спектр препаратов для локальной гормональной терапии вульвовагинальной атрофии, большинство из них являются хоть и не столь далекой, но все же перспективой (по крайней мере, в РФ). Однако наиболее предпочтительным методом все же является локальная терапия с использованием эстрогенов, а именно эстриола, хорошо зарекомендовавшего себя в лечении с точки зрения профиля эффективности и безопасности. Данный эстроген обладает коротким периодом действия (1–4 ч), при вагинальном введении не повышает концентрацию эстрогенов крови, действует исключительно локально (на вульву, влагалище, шейку матки, уретру), не реализует пролиферативный эффект в эндометрии и эффективно восстанавливает микрофлору влагалища. При этом ключевым патогенетически-направленным действием эстриола является его способность усиливать пролиферацию и созревание вагинального эпителия, а также стимулировать его кровоснабжение, что способствует высвобождению гликогена и снижению рН влагалища. Кроме того, доказано, что вагинальное введение эстриола купирует еще и третий патогенетический паттерн ГУМС, нормализуя соединительнотканную гистоархитектонику вагинальной стенки за счет повышения содержания и плотности коллагена [17].
Вместе с тем необходимо отметить результаты недавнего исследования A. Kolokythas и соавт. (2024), согласно которым было доказано, что использование ультранизких доз вагинального эстриола не влияет на уровень половых гормонов в крови, включая эстрон, эстрадиол, тестостерон, прогестерон и глобулин, связывающий половые стероиды [15]. В этой связи важно резюмировать, что низкие и ультранизкие дозы вагинального эстриола являются «золотым стандартом» гормональной терапии ГУМС из-за их минимальной системной абсорбции и отсутствия влияния на уровень половых гормонов [16]. 
Важно отметить, что, согласно действующим отечественным клиническим рекомендациям (2021), при назначении менопаузальной гормональной терапии рекомендован подбор минимальной эффективной дозы (и данный постулат также напрямую касается и локальной гормональной терапии) [13]. 
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы препараты эстриола с различными дозировками (от 0,5 до 0,03 мг как в виде монотерапии, так и в сочетании с лактобактериями), при этом, согласно имеющимся данным, использование ультранизких доз эстриола по эффективности не уступает низкой. Так, согласно результатам систематического обзора GGG Donders и соавт. (Президент Международного общества по инфекционным заболеваниям в акушерстве и Гинекологии) (2023), был сформулирован следующий вывод: лечение ультранизкими дозами вагинального эстриола эффективно и безопасно, является предпочтительным для большинства женщин с вульвовагинальной атрофией [18].
Важно отметить, что добавление ацидофильных лактобактерий в комбинацию с эстриолом также является патогенетически оправданным, поскольку у женщин в разные периоды репродуктивного старения отмечаются существенные сдвиги в качественном и количественном составе микробиома. Так, у женщин в пременопаузе вырабатывается большое количество эстрогена, в результате чего в эпителиальных клетках накапливается больше гликогена, способствующего жизнедеятельности различных видов лактобактерий, которые в дальнейшем преобладают в здоровой микрофлоре влагалища. После наступления менопаузы уровень эстрогена динамически снижается, как и накопление гликогена, а эпителий влагалища напоминает препубертатный период. У некоторых пациенток это приводит к уменьшению количества лактобактерий и росту числа различных видов микроорганизмов и типов микробного сообщества, что может провоцировать воспалительные заболевания на фоне вульвовагинальной атрофии. При этом у пациенток без симптоматики ГУМС на фоне системной менопаузальной гормональной терапии (МГТ) отмеченные физиологические показатели являются более сглаженными, а существенные изменения микробиома отсутствуют. Однако необходимо помнить, что системная МГТ не оказывает значимого влияния на купирование вульвовагинальной атрофии (см. рисунок) [19]. 
В этой связи совместное использование локальной гормональной терапии ультранизкими дозами эстриола с ацидофильными лактобактериями является высокоэффективным и крайне перспективным методом лечения ГУМС, поскольку данные компоненты действуют однонаправленно на ключевые паттерны патогенеза заболевания. Таким образом, ввиду отнюдь не редкого сочетания ГУМС с качественными и количественными нарушениями микробиома влагалища, пациенткам с вульвовагинальной атрофией может быть рекомендована комбинированная локальная гормональная терапия (эстриол + ацидофильные лактобактерии).
В настоящее время в Российской Федерации всем известен комбинированный препарат для локальной терапии ГУМС, включающий ультранизкую дозу эстриола (30 мкг) и 100 млн ацидофильных лактобактерий (Гинофлор Э). За счет комплексного патогенетически-направленного эффекта данный препарат может использоваться у всех пациенток с признаками вульвовагинальной атрофии, а также с целью нормализации микрофлоры влагалища (при наличии признаков дисбиоза) [20]. В настоящее время накоплены убедительные доказательные данные, демонстрирующие высокую эффективность данного препарата в коррекции ГУМС, представленные в табл. 3 [21–24].

Заключение

Таким образом, необходимо резюмировать, что в настоящее время ГУМС является одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии, ассоциированной со снижением качества жизни пациенток изучаемой когорты. Данное расстройство пери- и постменопаузы проявляется у подавляющего большинства пациенток, что обосновывает чрезвычайную актуальность создания четких алгоритмов диагностики и терапии. 
В настоящее время локальная гормональная терапия по-прежнему остается «золотым стандартом» лечения ГУМС. Использование локальной гормональной терапии эстриолом в сочетании с ацидофильными лактобактериями (например, Гинофлор Э) является одним из наиболее перспективных методов коррекции вульвовагинальной атрофии, а также дисбиотических изменений влагалища у всех пациенток. И в этой связи необходимо отметить, что иногда лучшее решение не требует активного поиска, ведь перспектива бывает и в сегодняшнем дне!

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах
Information about the authors

Оразов Мекан Рахимбердыевич – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: omekan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-5342-8129
Mekan R. Orazov – Dr. Sci. (Med.), Prof., Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia (RUDN University). 
E-mail: omekan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-5342-8129

Радзинский Виктор Евсеевич – заслуженный деятель науки РФ, чл.-корр. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: radzinsky@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7428-0469
Viktor E. Radzinsky – Honored Scientist of the Russian Federation, Corr. Memb. RAS, Dr. Sci. (Med.), Full Prof., Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia (RUDN University). 
E-mail: radzinsky@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7428-0469

Долгов Евгений Денисович – клинический ординатор каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института, ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: 1586dolgde@gmail.com; ORCID: 0000-0001-6709-5209
Evgeny D. Dolgov – Clinical Resident, Patrice Lumumba People’s Friendship University of Russia (RUDN University). E-mail: 1586dolgde@gmail.com; ORCID: 0000-0001-6709-5209

Поступила в редакцию: 12.09.2024
Поступила после рецензирования: 20.09.2024
Принята к публикации: 26.09.2024

Received: 12.09.2024
Revised: 20.09.2024
Accepted: 26.09.2024