Клинический разбор в общей медицине №10 2024

Lecture

Similarity of the gastrointestinal mechanisms underlying the development of osteoporosis and diabetes mellitus

Elena V. Doskina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia
evd-evd2008@yandex.ru

Abstract
There is an annual increase in patients with diabetes mellitus (DM). Consequently, the number of patients with complications of diabetes mellitus is also increasing – diabetic polyneuropathy, osteoporosis (OP), etc. Diabetes mellitus and osteoporosis have many common pathogenetic links, especially from the gastrointestinal tract and the hepatobiliary system. Timely early initiation of therapeutic and preventive measures helps to prevent the development of complications in the form of fractures in patients with diabetoporosis and OP and DM. The selection of adequate hypoglycemic therapy is impossible without meticulous self-monitoring and assessment of glycemia. The choice of a blood glucose meter is an important part of the therapeutic training and treatment of a patient with diabetes mellitus, both in the initial stages and in the presence of complications.
Keywords: diabetes mellitus, osteoporosis, pathogenesis, hypoglycemia, self-control.
For citation: Doskina E.V. Similarity of the gastrointestinal mechanisms underlying the development of osteoporosis and diabetes mellitus. Clinical review for general practice. 2024; 5 (10): 98–106. (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2024.5.10.00502

С каждым годом увеличивается количество больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2). Согласно прогнозам Международной диабетической федерации (IDF), к 2030 г. СД будут страдать 643 млн человек, а к 2045 г. – 783 млн [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 21,2% женщин и 6,3% мужчин старше 50 лет во всем мире страдают от остеопороза (ОП) [2, 3]. Сочетание СД и ОП называют двойной пандемией, незамеченным осложнением СД, диабетопорозом, безмолвной эпидемией и т.д. [4, 5].
Патогенез ОП при СД многогранен, многие его звенья одинаковы для СД и диабетопороза – глюкозотоксичность, воспаление, изменение микробиоты и др. Известно 11 звеньев патогенеза СД 2. Бесспорно, ключевая роль принадлежит β-клетке – недостаточный ответ на гипергликемию, обусловленный дисфункцией β-клетки и нарушением секреции инсулина, однако роль остальных факторов не менее значима. На рис. 1 представлена β-ориентированная модель патогенеза диабета.



Неоспорима взаимосвязь большинства звеньев – взаимно отягощающее и взаимодополняющее влияние. Важна роль гипергликемии, обусловленная «дефектами β-клетки», – снижением функциональной способности и массы β-клетки, а также уменьшением секреции инсулина. Таким образом, очевидна необходимость тщательного контроля уровня гликемии как в медицинских учреждениях, так и самими пациентами (это декларируется «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [6].) 
Важными звеньями патогенеза СД 2 являются органы желудочно-кишечного тракта, значительная роль принадлежит патологическим изменениям в печени.
В последнее время понятие «гепатогенный диабет», впервые предложенное в 1906 г. для обозначения взаимосвязи между СД 2 и циррозом печени (ЦП), приобрело новое звучание, интерес к нему растет [7–9]. По результатам ряда исследований подтверждена ассоциация неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и нарушенной толерантности к глюкозе/СД как отдельно, так и в рамках метаболического синдрома (МС) [10, 11].
Фиброгенез играет одну из ключевых ролей в развитии, особенно в прогрессировании хронических заболеваний печени (ХЗП), независимо от этиологического фактора заболевания. Он развивается вследствие избыточного накопления основных видов внеклеточного матрикса (коллагена, неколлагеновых гликопротеинов, гликозаминогликанов, протеогликанов, эластина и др.). Нарушается обмен веществ между гепатоцитом и синусоидальной кровью (капилляризация синусоидов), формируются порто-венозные шунты, нарушающие перфузию синусоидов, что ведет к развитию портальной гипертензии и связанных с ней осложнений. В то же время продолжающаяся пролиферация гепатоцитов в условиях разрастания соединительной ткани и измененного микроокружения приводит к прогрессированию нарушений. Несомненно, ключевую роль в развитии нарушений углеводного обмена при ХЗП играет инсулинорезистентность.
С другой стороны, активно рассматривается роль гепатокинов (гормонов, синтезируемых печенью) как потенциальных медиаторов инсулинорезистентности (ИР) при некоторых ХЗП. Гепатокины, секретируясь, действуют аутокринно и паракринно на гепатоциты, оказывают эндокринный эффект, действуя на отдаленные ткани-мишени, включая скелетную мускулатуру, жировую ткань, сосуды, поджелудочную железу.
Важно отметить, что гепатокин фетуин-А, активно синтезируемый при выраженном накоплении свободных жирных кислот (СЖК) в печени, значимо усиливает воспаление печеночной ткани и активизирует развитие инсулинорезистентности как в самой печени, так и в мышцах. Это происходит за счет ингибирования гепатокином тирозинкиназной активности рецептора инсулина. В то же время это способствует нарушению его аутофосфорилирования и инсулинового сигналинга в периферических тканях.
В проспективном когортном исследовании EPIC-Potsdam было установлено, что фетуин-A является независимым предиктором развития СД 2 [12]. Нарушение продукции гепатокинов ассоциировано с процессом воспаления, развитием стеатоза и снижением белково-секреторной функции печени. Повышенный внутрипеченочный уровень триглицеридов индуцирует изменения в транскрипции гепатокинов и процессинге в эндоплазматическом ретикулуме, что ведет к сниженной секреции ряда гепатокинов и повышенной секреции других. Данные процессы индуцируют развитие ИР, эктопическую аккумуляцию жира, воспаление и др. [13, 14].
Печень играет важную роль в метаболизме витамина D (рис. 2).



Метаболизм витамина D представляет собой многоступенчатое гидроксилировние. На первом этапе метаболизма витамин D комплексируется с витамин-D-связывающим белком (VDBP) и альбумином и транспортируются в печень. Далее в купферовских клетках печени под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома P450 25-гидроксилазы (CYP3A4) холекальциферол и эргокальциферол путем гидроксилирования превращаются в первый активный метаболит – 25-гидроксивитамин D-кальцидиол (25(ОН)D). По результатам исследований по идентификации ферментов, осуществляющих реакции гидроксилирования витамина D3 до 25(OH)D3, доказано, что в этой реакции задействованы изоферменты цитохрома P-450: CYP2C9 и CYP2D6 [15–17].
Известны факторы заболевания, при которых нарушается образование 25(ОН)D: это болезни печени, генетически детерминированное снижение или лекарственная индукция, создающая блок активности α-гидроксилазы при применении таких лекарственных препаратов, как люминал, другие противосудорожные препараты, глюкокортикоиды и др. Их действие обусловлено конкуренцией за связь с конвертирующим ферментом [18]. Таким образом, могут возникать условия для эндогенного дефицита витамина D даже при достаточном экзогенном его поступлении. В то же время всасывание витамина D существенно зависит от присутствия других нутриентов [19] и состояния верхних отделов ЖКТ.
Не менее интересен второй этап гидроксилирования. При активном участии транспортных белков (VDBP) 25(OH)D3 переносится в почки (рис. 2). Комплекс 25(OH)D3/VDBP взаимодействует с эндоцитозными рецепторами клеток проксимальных канальцев – мегалином и кубилином, которые реабсорбируют 25(OH)D3 из клубочкового фильтрата. В почках при помощи митохондриального фермента семейства цитохрома P450 1α-гидроксилазы (CYP27B1) и 24-гидроксилазы 25(OH)D3 гидроксилируется до биологически высокоактивного метаболита кальцитриола (1,25(OH)2D и 24,25(ОН)2D).
Скорость образования 1,25(ОН)2D зависит от многих факторов – сывороточной концентрации кальция, паратиреоидного гормона (ПТГ), фосфата и др. ПТГ непосредственно стимулирует синтез 1,25(ОН)2D, активируя 1-α-гидроксилазу, CYP27В1 в клетках проксимальных почечных канальцев. Кроме того, на концентрацию ПТГ по механизму обратной связи влияет как уровень самого активного метаболита витамина D3, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови [17].
Более 50% объема кости составляют минеральные вещества. Поэтому для поддержания оптимальной костной массы необходимо регулярное поступление кальция (Са), достаточное для возмещения его ежедневных потерь. В зависимости от возраста содержание Са в организме может колебаться в пределах от 0,8 до 1,7%, что в абсолютных значениях составляет около 25–30 г у новорожденных и 850–1400 г у взрослых. 99% кальция локализовано в костях скелета в виде кристаллов гидроксиаппатита (Са10(РО4)6(ОН)2). Костная ткань является основным депо кальция в организме, лишь 1% кальция находится во внеклеточной жидкости и мягких тканях.
Важный аспект: пациенты с осложнениями СД, например с синдромом диабетической стопы или коморбидными патологиями (ожирением 2-й степени и выше), ограничены в передвижениях. Таким образом, у них нарушаются и процессы гидроксилирования (первый этап гидроксилирования – кожа и УФ-излучение, см. рис. 2) витамина D. Имеют значение и особенности питания ряда пациентов с СД (отсутствие в рационе продуктов, обогащенных витамином D, см. рис. 2), что усугубляет положение по обеспеченности данным важным компонентом.
Основным механизмом, обеспечивающим всасывание 90% кальция, является витамин D-зависимый, активный транспорт кальция через энтероциты, который активизируется при дефиците витамина D. Наряду с кальцитриолом основной формой витамина D, ответственной за регуляцию активного транспорта кальция в ЖКТ, является 25(ОН)D3 его метаболит, принимающий активное участие в этом процессе. Эффективность абсорбции кальция существенно возрастает, если на фоне терапии витамином D уровень 25(ОН)D3 повышается с 50 до 80 нмоль/л и не изменяется при дальнейшем росте концентрации 25(ОН)D3. Снижение концентрации 25(ОН)D3 до величин менее 80 нмоль/л в силу различных причин вызывает повышение выработки паратгормона (ПТГ), а повышенный уровень ПТГ, в свою очередь, стимулирует костную резорбцию, что ассоциируется с высоким риском переломов.
Важно отметить, что среди 23 500 белков протеома человека функции 2145 белков (что составляет 9%) в той или иной мере зависят от уровней кальция. Внекостные физиологические последствия гипокальциемии на организм обусловлены нарушениями активности этих белков, необходимых для формирования структуры соединительной ткани, регуляции процессов воспаления, синтеза нейромедиаторов, передачи сигналов по нервным окончаниям, переработки углеводов и липидов, а также гомеостаза крови, поддержания артериального давления. Показано, что глубокий дефицит кальция способствует формированию глюкозотолерантности, гиперпаратиреоза и гипертонии уже в течение 2–3 недель.
В настоящее время применяют термины «остеогенность», или «остеотропность», в отношении микронутриента. Остеогенность (остеотропность) подразумевает участие того или иного микронутриента в механизмах роста или/и репарации костной ткани. Центральным механизмом ее репарации является формирование костного матрикса – структурной основы соединительной ткани, состоящей из гелеобразного вещества на основе гиалурона, коллагеновых и эластиновых волокон и, собственно, самих клеток – остеоцитов. Костный матрикс, который служит основой для усвоения кальция скелетом, на 90% состоит из коллагена 1-го типа. В то же время в активную фазу репарации кости отмечается повышение синтеза уже коллагена 3-го типа. Синтез одного только коллагена зависит от обеспеченности организма целого ряда остеогенных микронутриентов, к которым относятся витамин D3, кальций, цинк, марганец, бор, медь, магний, железо. Время репаративного остеогистогенеза после повреждений также существенно зависит от этих и ряда других остеогенных микронутриентов. Под остеогенностью микронутриента в данном случае понимается невозможность протекания нормального процесса восстановления костной ткани на фоне дефицита этого микронутриента. Каждый из таких «остеогенных» микронутриентов характеризуется уникальными механизмами воздействия на рост костной ткани: у магния – одни механизмы, у бора – совершенно другие. Поэтому крайне важно соблюдать баланс остеогенных нутриентов и витаминов на протяжении всей жизни человека, особенно при хронических патологиях, когда возможно индуцирование развития ОП и/или высокий риск переломов.
Для поддержания структуры костной ткани помимо активных метаболитов витамина D необходимы витамины A, C, E, K и микроэлементы – медь, марганец, цинк, стронций, магний, железо и бор. Дефицит этих микронутриентов замедляет набор костной массы в детском и подростковом возрасте, поддержание и восстановление костной массы во взрослом возрасте и способствует ускоренной потере костной массы у пожилых.
От состояния микробиома кишечника также зависит синтез витаминов группы В (В1, В2, В6, В12), витамина К, фолиевой кислоты и др., что крайне важно для пациентов с СД [20]. Нейротропные витамины участвуют и стимулируют ряд необходимых для функционирования нервной ткани биохимических реакций, в том числе синтез белков и липидов, выработку нейромедиаторов, снижают активность перекисного окисления липидов, обладают собственным анальгетическим действием и потенцируют эффекты ряда препаратов (например, обезболивающих при терапии нейропатической боли). Так, в развитии диабетической полинейропатии (ДПН), являющейся грозным осложнением сахарного диабета, важную роль играет дефицит нейротропных витаминов, сопровождаемый нарушением всасывания углеводов и изменением биодоступности пероральных препаратов (сахароcнижающих, витаминов, микроэлементов и др.). В большинстве исследований доказано, что факторами риска развития ДПН являются выраженность нарушений углеводного обмена, стаж СД, возраст больных (в основном старший), полиморфизм генов ферментов антиоксидантной системы [21, 22]. Есть пять основных теорий формирования и развития ДПН: теория полиол-сорбитолового шунта, недостаточности миоинозитола, эндоневральной микроангиопатии, прямого глюкозотоксического действия и оксидативного стресса.
Метаболические нарушения на фоне хронической гипергликемии и дефицита инсулина приводят к активации полиолового пути обмена глюкозы с накоплением сорбитола и снижением содержания миоинозитола. Вследствие этого развиваются гиперосмолярность, отек и демиелинизация нервных волокон. Недостаток миоинозитола, основного источника энергии, вызывает замедление скорости проведения нервного импульса. На рис. 3 представлены основные этапы патогенеза ДПН.



Блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы приводит к накоплению глюкозо-6-фосфата, что, в свою очередь, активирует протеинкиназы-С с образованием большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs). Все это приводит к нарушению эндотелий-зависимых реакций и нарушению функций структур нервных клеток, например аксоплазматического тока. Супероксид индуцирует разрушение митохондриальной ДНК, в результате происходит активация специальных полимераз (PARP), которые блокируют обмен глюкозы.
Выявлена ассоциация сроков развития ДН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, это коррелирует с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД.
На фоне оксидативного стресса у больных СД происходит образование большого числа свободных радикалов из-за слабости собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных ферментов), что приводит к усилению нарушений обмена глюкозы.
ДПН отличается многообразием симптоматики и полиорганностью проявлений (рис. 4).
У пациента независимо от возраста с проявлениями вегетативной  и периферической ДПН повышен риск падений, а следовательно, переломов. В табл. 1 суммированы факторы риска падений у пациентов с ДПН. У пациентов с ОП падения в большинстве случаев приводят к переломам, что еще больше усугубляет течение ОП и СД.



К факторам риска падений у пациентов с СД также относятся:
• ретинопатия, катаракта, макулодистрофия и другие офтальмологические осложнения;
• нарушения чувствительности (температурной, тактильной, болевой, вибрационной), сочетание нескольких видов повышает риск падений;
• ожирение;
• прием лекарственных препаратов (полипрагмазия);
• гипогликемия;
• возраст;
• когнитивный дефицит (другие виды психических нарушений);
• полиморбидные и коморбидные заболевания и др.
Суммируя общность этиопатогенетических факторов в развитии ОП, СД и его осложнения ДПН, где ведущими факторами являются гипогликемия, глюкозотоксичность и инсулинорезистентность, отметим важность достижения индивидуализированных целевых значений гликемии (табл. 2) [6].



Важный аспект достижения целевых значений гликемии – это не только эффективная терапия, но и тщательный самоконтроль. По данным ряда исследований, ежегодно в России пациенты самостоятельно проводят около 1 млрд измерений глюкозы в капиллярной крови [23].
Для самоконтроля уровня глюкозы крови целесообразно применять индивидуальные глюкометры. Есть приборы с настройкой индивидуального целевого диапазона гликемии, а также с функцией беспроводной передачи данных об уровне глюкозы. Индивидуальные глюкометры должны соответствовать ГОСТ Р ИСО 15197–2015 по аналитической и клинической точности [24]. При уровне глюкозы плазмы <5,6 ммоль/л 95% измерений должны отклоняться от эталонного анализатора не более чем на ±0,8 ммоль/л, при уровне глюкозы плазмы ≥5,6 ммоль/л 95% измерения должны отклоняться от эталонного анализатора не более чем 
на ±15%.
Важный показатель – частота самоконтроля гликемии. Согласно клиническим рекомендациям [6], она зависит от степени достижения целевых уровней гликемического контроля и вида сахароснижающей терапии:
• в дебюте заболевания и при недостижении целевых уровней гликемического контроля – не менее 4 раз в сутки (перед едой, через 2 часа после еды, перед сном, периодически ночью);
• в дальнейшем (при достижении целевых уровней гликемического контроля) в зависимости от вида сахароснижающей терапии:
– интенсифицированная инсулинотерапия: не менее 4 раз в сутки (перед едой через 2 часа после еды, на ночь, периодически ночью); дополнительно перед физическими нагрузками и после них, при подозрении на гипогликемию, а также если предстоят действия, потенциально опасные для пациента и окружающих (например, вождение транспортного средства или управление сложными механизмами);
– пероральная сахароснижающая терапия и/или арГПП-1 и/или базальный инсулин: не менее 1 раза в сутки в разное время + 1 гликемический профиль (не менее 4 раз в сутки) в неделю; возможно уменьшение частоты самоконтроля гликемии при использовании только препаратов с низким риском гипогликемии;
– готовые смеси инсулина: не менее 2 раз в сутки в разное время + 1 гликемический профиль (не менее 4 раз в сутки) в неделю;
– диетотерапия: не менее 1 раза в неделю в разное время суток.
В ряде случаев рекомендуется более частое или дополнительное исследование, например:
• перед физическими нагрузками и после них;
• при подозрении на гипогликемию;
• если предстоят действия, потенциально опасные для пациента и окружающих (например, вождение транспортного средства или управление сложными механизмами);
• при назначении «новой» терапии коморбидной или полиморбидной патологии (например, золендроновой кислоты пациенту с ОП);
• при травмах, стрессе, простудных заболеваниях, ортодонтических и стоматологических манипуляциях;
• во время беременности и др.
При самоконтроле очень важна точность определения уровня глюкозы, от этого зависят правильность и адекватность терапии. При анализе данных пациентов в реальной клинической практике было выявлено несколько основных сложностей, с которыми сталкиваются при самоконтроле:
• Недостаточное нанесение крови на тест-полоску. 
В некоторых современных системах, к которым относится Контур Плюс Уан (Contour Plus One), достаточно коснуться заборным концом тест-полоски капли крови, и он легко втянет ее в себя. Если объем образца окажется недостаточным для корректного тестирования, прибор подаст сигнал и пациент сможет дополнительно нанести кровь из той же капли, так работает технология «Второй шанс», делать еще один прокол не потребуется и, что крайне важно, точность измерения при этом не изменится.
• Особенности пациента, влияющие на ведение дневника самоконтроля и своевременность и аккуратность его заполнения, – данная проблема также с успехом решена. Например, глюкометр Контур Плюс Уан имеет увеличенный объем памяти, ее емкость рассчитана на 800 результатов измерений, неограниченное количество измерений хранится в облаке Контур (Contour), связанном с приложением Контур Диабитис. В системе мониторинга гликемии Контур Плюс Уан потенциально предусмотрена возможность синхронизации необходимых данных со смартфоном и ведения электронного дневника самоконтроля гликемии в соответствии с рекомендациями врача. Для этого потребуется установить на смартфон бесплатное мобильное приложение Контур Диабитис (Contour Diabetes). 
В системе Контур Плюс Уан есть «Умная подсветка», которая мгновенно сообщает, что показание уровня глюкозы в крови находится в пределах, выше или ниже диапазона целевого значения. Цветовой индикатор горит тремя цветами, предоставляя мгновенную и понятную обратную связь. Цвета интуитивно понятны, используется принцип светофора: красный (опасность) – гипогликемия, желтый (осторожно) – гипергликемия, зеленый – нахождение в целевом диапазоне. Важна индивидуализация (см. табл. 2), у глюкометра есть возможность выполнить настройку целевых значений индивидуально и уже по ним получать обратную связь с помощью цветовой индикации.
В глюкометре Контур Плюс Уан используется фермент, устойчивый к действию неглюкозных сахаров (за исключением ксилозы), кислорода, парацетамола, аскорбиновой и ацетилсалициловой кислот: флавинадениндинуклеотид-глюкозодегидрогеназа (ФАД-ГДГ). Медиатор, передающий электрический потенциал на электрод тест-полоски, также обеспечивает высокую избирательность, минимизирует погрешности, связанные с условиями хранения и интерферирующими субстанциями. В конструкции Контур Плюс Уан предусмотрен специальный электрод, определяющий гематокрит для внесения необходимых соответствующих корректировок в результаты измерения гликемии.
Крайне важно поддерживать целевые значения гликемии и не допускать гипогликемических состояний. Для пациента определяющими критериями при выборе средств самоконтроля являются доступность тест-полосок в аптечной сети, удобство и простота. Всем этим требованиям отвечает система Контур Плюс Уан:
• тест-полоски есть в наличии в аптечной сети;
• можно начать пользоваться сразу после покупки – глюкометр не требует дополнительных настроек;
• большой экран для просмотра результата;
• маленькая капля крови – 0,6 мкл;
• время измерения 5 секунд.

Заключение

Принимая во внимание общность патогенетических механизмов развития ОП и СД, а также возможность развития ОП не как самостоятельного заболевания, а как осложнения СД, высокий риск падений (в силу множества причин), а следовательно, и риск переломов (вне зависимости от гендерных и возрастных аспектов), целесообразно:
– раннее обследование пациентов с целью выявления нарушений фосфорно-кальциевого обмена и нарушений минеральной плотности костной ткани. При выявлении нарушений (остеопении или ОП) необходимо начать патогенетическую терапию и профилактические мероприятия, направленные на предотвращение падений и переломов [25, 26];
– тщательный самоконтроль гликемии с использованием современных, точных и удобных для пациента глюкометров для предотвращения тяжелых гипогликемий и более своевременного и гибкого подбора сахаро-снижающей терапии, учитывающий индивидуальные особенности;
– терапия СД с достижением и поддержанием индивидуализированных целевых значений гликемии;
– профилактика осложнений СД;
– систематическое обучение пациентов и членов их семей в специализированных школах для больных СД и ОП [27].

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

Информация об авторе
Information about the author

Доскина Елена Валерьевна – канд. мед. наук, доц., врач высшей категории, доц. каф. эндокринологии, ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: evd-evd2008@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-0940-3469

Elena V. Doskina – Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. 
E-mail: evd-evd2008@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-0940-3469

Поступила в редакцию: 02.10.2024
Поступила после рецензирования: 18.10.2024
Принята к публикации: 24.10.2024

Received: 02.10.2024
Revised: 18.10.2024
Accepted: 24.10.2024