Клинический разбор в общей медицине №11 2024

Lecture

Three pharmacological blocks of a drug based on a β-adrenergic blocker: a strategy for its creation and effective clinical use

Aleksandr S. Dukhanin

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
das03du@mail.ru

Abstract
The three defining blocks of a β-blocker drug are the pharmacodynamic properties of the active ingredient (PD), the pharmacokinetic features (PK), and the dosage form (DF). The drug of choice β-blocker with pronounced clinical efficacy and a favorable safety profile is distinguished by: 1) high selectivity for target β-adrenergic receptors (mainly PD, PK); 2) high bioavailability and permeability of histohematic barriers (PK, LF); 3) maintaining plasma concentrations in the therapeutic range (PK, LF); 4) frequency of administration once a day (PD, duration of complex formation with receptors; PK, LF); 5) minimization of pharmacokinetic drug interactions (PK); 6) no relationship with food intake (PK). The clinical and pharmacological advantages of metoprolol succinate (Betaloc® ZOK) include long-term action, improved tolerability, control of blood pressure during the day, less pronounced side effects and drug interactions, ease of administration.
Keywords: metoprolol succinate, prolonged form, bisoprolol.
For citation: Dukhanin A.S. Three pharmacological blocks of a drug based on a β-adrenergic blocker: a strategy for its creation and effective clinical use. Clinical review for general practice. 2024; 5 (11): 37–43 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2024.5.11.00432

Терапевтические эффекты препаратов β-адреноблокаторов (β-АБ) напрямую зависят от фармакологических свойств действующего начала – активной молекулы. В свою очередь, фармакологический профиль 
β-АБ представлен фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками.
С точки зрения фармакодинамики (ФД) задача активной молекулы – находить и избирательно связываться с β1-адренорецепторами сердца и почек (on-target), другими словами – проявлять селективность, органотропность. Взаимодействие с другими подтипами β-адренорецепторов (off-target) либо с β1-адренорецепторами иной локализации (например, расположенными в центральной нервной системе, печени, скелетных мышцах, ответственными за метаболические эффекты) определяет риск побочных эффектов фармакотерапии кардиоселективных β-АБ.
К фармакодинамическим параметрам относятся сила связывания (аффинитет) с рецептором, скорость диссоциации комплекса β-АБ с целевым рецептором, концентрация участков связывания, их гетерогенность. Перечисленные показатели, задающие фармакодинамические свойства β-АБ, обычно оцениваются экспериментально in vitro, в доклинических исследованиях. 
На пути создания β-АБ это только полдела, совершенная ФД – необходимое, но недостаточное требование к «идеальному» препарату.
Чтобы стать β-АБ с выраженной клинической эффективностью и хорошей переносимостью, должна быть реализована вторая, фармакокинетическая задача: активное вещество препарата должно быть в нужном месте, в нужное время и в нужной концентрации.
В задачи «правильной» фармакокинетики (ФК) действующего начала входят достижение места действия (on-target β1-адренорецепторы) и поддержание плазменных концентраций β-АБ в терапевтическом диапазоне. Оценить ФК можно только в условиях целого организма, in vivo, в клинических исследованиях. К основным фармакокинетическим параметрам относятся максимальная концентрация (Cmax), время наступления Cmax, площадь под фармакокинетической кривой (area under curve – AUC), биодоступность, период полувыведения; детекция и мониторинг приведенных показателей – одна из задач клинической фармакологии.
Как связаны между собой ФК и ФД β-АБ? С одной стороны, превышение верхней границы терапевтического диапазона концентраций в плазме крови (ФК) снижает рецепторную селективность активной молекулы, ее органотропные свойства (ФД). С другой – выход из терапевтического окна путем «проваливания» нижней границы (ФК) приводит к ускользанию клинического эффекта вследствие недостаточной оккупации целевых
 β-адренорецепторов (ФД).
Время случайных находок прошло, при разработке β-АБ, применяемых в современной клинической практике, использован научный подход – рациональный дизайн лекарственных препаратов (rational drug design – RDD) [1]. Изменяя химическую структуру активной молекулы, ее физико-химические свойства (липофильность/гидрофильность, полярность, число акцепторов и доноров водородной связи) удается задать ФД и управлять ФК β-АБ.
В связи с этим важное значение приобретает лекарственная форма (ЛФ) – третья составная часть лекарственного препарата, характеризующая его индивидуальные уникальные свойства (рис. 1).
Разновидности ЛФ кардиоселективных β-АБ включают препараты с быстрым высвобождением, препараты с модифицированным, замедленным или пролонгированным высвобождением, препараты с кинетикой нулевого порядка (zero order kinetics – ZOK), пероральные осмотические системы (oral osmotic system – OROS) и др.
Подведем первые итоги и сформулируем, что отличает препарат выбора β-АБ с выраженной клинической эффективностью и благоприятным профилем безопасности с точки зрения экспериментальной и клинической фармакологии [2]:
• высокая селективность к целевым β-адренорецепторам (преимущественно ФД, ФК);
• высокая биодоступность и проницаемость гистогематических барьеров (ФК, ЛФ);
• удержание плазменной концентрации в терапевтическом диапазоне (ФК, ЛФ);
• кратность приема 1 раз в сутки (ФД, длительность комплексообразования с рецепторами; ФК, ЛФ);
• минимизация нежелательных фармакокинетических лекарственных взаимодействий (ФК);
• отсутствие связи с приемом пищи (ФК).
Последовательно, согласно перечисленным позициям, приведем краткую сравнительную характеристику наиболее часто назначаемых препаратов β-АБ.
Данные о рецепторной селективности β-АБ суммированы на рис. 2.

Метопролол по сравнению с бисопрололом демонстрирует более высокий индекс селективности к β1-адренорецепторам (рис. 3).
По степени растворимости β-АБ в липидах выделяют липофильные β-АБ (метопролол, бетаксолол, карведилол), гидрофильные β-АБ (атенолол, соталол, надолол) и амфифильные (бисопролол, целипролол, пиндолол), которые растворимы как в липидах, так и в воде (табл. 1). Липофильные β-АБ отличаются быстрым и полным всасыванием, так как в отсутствие специфических мембранных переносчиков в апикальной мембране энтероцитов главным драйвером абсорбции выступает высокая проницаемость бислойных плазматических мембран для гидрофобных молекул. Для β-АБ из этой группы свойственен значительный «метаболизм первого прохождения через печень», а также проникновение через гематоэнцефалический барьер. Констатируя интенсивный метаболизм в печени, принципиально важно различать преимущественный путь печеночного метаболизма при участии цитохромов системы CYP-450 или неокислительный путь метаболизма, в котором задействованы преимущественно механизмы конъюгации, в том числе внепеченочной локализации (почки, жировая ткань).
Липофильность β-АБ также может иметь взаимосвязь с долгосрочным кардиопротективным эффектом (табл. 2).
Удержание плазменной концентрации в терапевтическом диапазоне зависит от выбора ЛФ β-АБ. Для ФК пероральных ЛФ с замедленным высвобождением присуще формирование постоянной плазменной концентрации в течение длительного периода времени. На рис. 4 представлен идеальный фармакокинетический профиль ЛФ с замедленным высвобождением, который образует плато в диапазоне терапевтического коридора/окна, тогда как ЛФ с обычным высвобождением вызывает значительные колебания концентрации с возможным снижением в субтерапевтическую зону или развитием токсической концентрации [7]. Главными фармакокинетическими параметрами, специфическими для ЛФ с замедленным высвобождением, являются: время плато – время, в течение которого плазменная концентрация превышает 75% от Cmax; остаточная концентрация в конце интервала дозирования (в % от Cmax), флюктуации между Cmax и минимальной концентрацией (Cmin).
Пролонгированное (замедленное) высвобождение активных молекул эффективно обеспечивается системой множественных микрогранул (пеллет), которые размещены в матриксе или заключены в таблетку или капсулу (рис. 5).
Пеллеты – это частицы лекарственного вещества (ЛВ) малого размера (микрогранулы, микросферы, мини-таблетки и др.).



Каждая пеллета содержит ядро с ЛВ, покрытое полимерной оболочкой или многослойной оболочкой из растворимых и нерастворимых полимеров, контролирующих скорость высвобождения ЛВ. После поступления в желудок ЛФ распадается на пеллеты, которые свободно проходят через привратник и распределяются в желудочно-кишечном тракте; высвобождение ЛВ через мембрану пеллеты происходит с постоянной скоростью, создавая кинетику нулевого порядка (ЗОК). Использование ЛФ с пролонгированным высвобождением способствует уменьшению частоты приема лекарственного средства до 1 раза в сутки, что повышает приверженность пациентов и клиническую эффективность фармакотерапии, улучшает ее переносимость.
Примером технологичной ЛФ для β-АБ служит препарат Беталок® ЗОК – таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые оболочкой (рис. 6).
Другой особенностью препарата Беталок® ЗОК является использование в качестве активной фармацевтической субстанции соли метопролола в виде сукцината, для которой свойственна сравнительно низкая скорость диссоциации (по отношению к метопролола тартрату). В результате обеспечиваются постоянная скорость высвобождения активного вещества метопролола в течение 20 ч, устойчивый клинический эффект в течение более чем 24 ч.
Следовательно, препарат Беталок® ЗОК реализует одновременно два вида фармацевтических технологий, что лежит в основе его уникального фармакокинетического профиля, отвечающего задачам препаратов выбора β-АБ с выраженной клинической эффективностью и благоприятным профилем безопасности.
Постоянство концентрации метопролола в плазме крови в течение суток позволяет избежать негативного влияния, вызванного спадами и подъемами (рис. 7). Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

Рассмотрим, каким образом фармакологические преимущества метопролола сукцината в составе таблетки 
Беталок® ЗОК переходят в терапевтические преимущества препарата Беталок® ЗОК в сравнении с бисопрололом.
Беталок® ЗОК превосходит бисопролол в поддержании Cmax действующего вещества в течение суток (рис. 8) [12]. Через 24 ч после приема препарата Беталок® ЗОК концентрация метопролола составляет 54% от Cmax.



Беталок® ЗОК превосходит бисопролол в контроле систолического артериального давления в утренние часы (рис. 9) [13].
Метопролол метаболизируется CYP450 2D6 [14], в то время как в метаболизме бисопролола участвует CYP450 3A4 [15]. Учитывая, что около 50% всех ЛВ метаболизируется изоферментом CYP450 3A4, путь метаболизма метопролола, в который не вовлечен CYP450 3A4, позволяет снизить риск межлекарственных взаимодействий.
Примеры лекарственных средств, которые метаболизируются CYP450 3A4: бисопролол, дилтиазем, амлодипин, аторвастатин [16].
Еще одним примером возможного межлекарственного взаимодействия служит нежелательное взаимодействие β-АБ с дигоксином [17]. В отличие от метопролола, применение бисопролола в комбинации с дигоксином оказывало влияние на направленный транспорт дигоксина (рис. 10).
По сравнению с бисопрололом метопролола сукцинат (Беталок® ЗОК) имеет ряд преимуществ:
• Постоянство концентрации метопролола в плазме крови более 24 ч и отсутствие выраженных пиковых плазменных уровней. Ранее выполненные исследования показали, что при сравнении препаратов Беталок® ЗОК в дозе 100 мг и бисопролол в дозе 10 мг концентрация препарата в плазме, наблюдаемая через 24 ч после приема, в группе препарата Беталок® ЗОК по-прежнему сохранялась на уровне 54% от значения Cmax, 
а в группе бисопролола составляла лишь 23% от Cmax. Кроме того, Беталок® ЗОК в дозе 100 мг обеспечивал более стойкие уровни концентрации действующего вещества в плазме крови [10, 12].
• Высокая селективность к рецепторам β1 и контролируемое высвобождение нулевого порядка [4].
• Менее выраженные лекарственные взаимодействия, поскольку препарат не метаболизируется ферментом CYP450 3A4 [14, 16].


  Выбор между препаратами Беталок® ЗОК и бисопролол зависит от индивидуальных потребностей пациента, переносимости, наличия побочных эффектов и других факторов, таких как сопутствующие заболевания и прием других лекарств.
Обсудим выбор β-АБ для конкретной клинической ситуации, обратившись к клиническому практическому руководству KDIGO (Улучшение глобальных результатов при заболеваниях почек) по контролю АД у пациентов с хронической болезнью почек [18].
У пациентов с хронической болезнью почек накопление β-АБ или их активных метаболитов может обострить побочные эффекты, зависящие от концентрации препаратов, например брадиаритмии. Такое накопление препарата имеет место при применении атенолола и бисопролола, но не при применении карведилола, пропранолола или метопролола. Бисопролол метаболизируется в печени и почках [19], в то время как метопролол не метаболизируется в почках [20]. При применении метопролола у пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы [20], а при применении бисопролола у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) суточная доза не должна превышать 10 мг [19].

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

Информация об авторе
Information about the author

Духанин Александр Сергеевич – д-р мед. наук, проф., каф. молекулярной фармакологии и радиобиологии им. акад. П.В. Сергеева, вед. науч. сотр. НИЛ молекулярной фармакологии Института трансляционной медицины ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». 
E-mail: das03du@mail.ru; ORCID: 0000-0003-2433-7727
Aleksandr S. Dukhanin – Dr. Sci. (Med.), Professor, Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: das03du@mail.ru; ORCID: 0000-0003-2433-7727

Поступила в редакцию: 16.09.2024
Поступила после рецензирования: 26.09.2024
Принята к публикации: 03.10.2024

Received: 16.09.2024
Revised: 26.09.2024
Accepted: 03.10.2024