Клинический разбор в общей медицине №12 2024

Clinical case of long-term surgical treatment of a patient with progression of renal cell carcinoma

Vladimir S. Chaykov, Elizaveta O. Shchukina, Ivan O. Dementev, Vitaly A. Biryukov, 
Ruiz Ninõ de Guzmán Roberto, Oleg B. Karyakin

Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre, Obninsk, Russia
shukina-elizavet@mail.ru

Abstract
Renal cell carcinoma is one of the most common malignant neoplasms of the genitourinary system. Disease progression occurs in 30% of patients after radical surgical treatment. Disease progression with metastatic spread to the contralateral kidney is quite rare (in 1–2% of cases). In such cases, differential diagnostics of disease progression with primary multiple malignant neoplasms of the kidneys is relevant. This is necessary to determine the correct treatment for patients.
Keywords: renal cell carcinoma, renal cell carcinoma progression, metastatic spread to the contralateral kidney, primary multiple cancer.
For citation: Chaykov V.S., Shchukina E.O., Dementev I.O., Biryukov V.A., Ruiz Ninõ de Guzmán Roberto, Karyakin O.B. Clinical case of long-term surgical treatment of a patient with progression of renal cell carcinoma. Clinical review for general practice. 2024; 5 (12): 18–25 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2024.5.12.00532

Введение

На сегодняшний день заболеваемость почечно-клеточным раком (ПКР) продолжает расти. В 2022 г. в мире, по данным Всемирной организации здравоохранения, зарегистрированы более 434 840 новых случаев ПКР [1]. В России рак почки в структуре злокачественных новообразований составляет 3,9% [2]. Благодаря развитию современных методов диагностики – ультразвуковому исследованию (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии, опухоли почек часто выявляют на ранних стадиях [3, 4]. Наиболее эффективным и достоверно оправданным методом лечения локализованных и местно-распространенных форм рака почки остается хирургический. Однако у 20–40% пациентов после радикального хирургического лечения наблюдается прогрессирование ПКР [6–7]. Наиболее частая локализация метастазов при ПКР – легкие (до 50%), кости (30–40%), лимфатические узлы, реже печень и мозг [8–11]. Преобладающую долю всех случаев прогрессирования регистрируют в течение первых трех лет после радикально проведенного хирургического лечения [5]. Риск прогрессирования ПКР у данной группы пациентов напрямую связан со стадией опухолевого процесса, наличием несветлоклеточного ПКР, степенью дифференцировки опухоли (для местных рецидивов и метастазов) и использованием органосохраняющего лечения (для местных рецидивов). Риск местного рецидива ПКР повышается при использовании аблативного лечения и несколько ниже – после резекции почки (коррелирует с размерами удаленной опухоли) [12]. Частота местного рецидива после радикальной нефрэктомии колеблется от 1 до 2% в различных исследованиях [13–15]. Время диагностики местного рецидива варьирует от 3 мес до 45 лет, что подчеркивает важность длительного наблюдения больных [15–17]. Случаи рецидива рака почки после выполнения органосохраняющего хирургического лечения встречаются с частотой до 10,6% [18–21]. В 1–2% случаев у пациентов, перенесших радикальную нефрэктомию по поводу рака почки, встречается прогрессирование заболевания с метастатическим поражением контралатеральной почки [22]. В исследовании A.H. Bani-Hani и соавт. с участием более 2352 пациентов было определено, что прогрессирование возникает в среднем в течение 5–6 лет после хирургического лечения, а наиболее значимыми предикторами в данном случае являются положительный край резекции, мультифокальность опухоли и стадия заболевания [22]. 
В случае поражения контрлатеральной почки актуальна дифференциальная диагностика прогрессирования заболевания с первично-множественными злокачественными новообразованиями почек. По данным литературы, первично-множественный рак почки развивается в 4,6% случаев [23]. Сделать вывод о таком заболевании возможно в случае, если опухоли имеют разную гистологическую структуру при исключении лечебного патоморфоза метастазов, и каждая из них должна иметь картину злокачественности; кроме того, исключена вероятность метастазирования одной опухоли по отношению к другой. Основная трудность диагностики состоит в доказательстве разной гистологической структуры опухолей, что часто ведет к неправильному стадированию и усложняет принятие решения о выборе тактики ведения пациента [24]. 
Обобщив вышесказанное, считаем интересным собственное клиническое наблюдение длительного лечения больного раком почки с прогрессированием заболевания. 
Пациент Т., 55 лет, в марте 2002 г. обратился за медицинской помощью в МРНЦ им. А.Ф. Цыба. Из анамнеза известно, что 23.02.2002 больной отметил эпизод макрогематурии, а 08.03.2002 появление боли в поясничной области справа. В связи с появившимися симптомами по месту жительства было выполнено УЗИ органов брюшной полости, выявлено образование верхнего полюса правой почки размерами ~80×60 мм. Для лечения больной обратился в отделение онкоурологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба. По данным урографии (03.04.2002), в верхнем полюсе правой почки определяется объемное образование ~80×60 мм, выступающее в значительной степени за пределы почки и смещающее книзу деформированные верхние чашечки. При остеосцинтиграфии данных, подтверждающих специфическое поражение костей скелета, не получено. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки патологических изменений не выявлено. Была проведена почечная ангиография (09.04.2002): в верхнем и среднем сегменте правой почки определяется умеренно васкуляризованная опухоль 12×8 см, выходящая за капсулу почки. Правая почечная вена не визуализируется. 
Таким образом, по результатам проведенных обследований пациенту поставлен клинический диагноз: рак правой почки сТ3аN0М0, III стадия. 11.04.2002 проведено хирургическое лечение в объеме: лапаротомия, нефрэктомия справа. Послеоперационный период протекал без особенностей, дренаж из забрюшинного пространства справа удален на третьи сутки. 
Результаты планового морфологического исследования: почечноклеточный светлоклеточный рак, многоузловая форма роста. Имеется распространение на ткань почки и в жировую клетчатку почки, в других местах отграничена от прилежащих тканей фиброзной капсулой. Установлен заключительный диагноз: рак правой почки III стадии рT3аN0M0. 
Пациенту было рекомендовано динамическое наблюдение, под которым он находился в течение 16 лет (192 мес). В марте 2018 г. при очередном контрольном обследовании по месту жительства при рентгенографии органов грудной клетки выявлено затемнение в правом легком. Выполнена спиральная компьютерная томография (СКТ) органов грудной клетки (22.03.2018): образование по ходу задней и боковой костальной плевры левого легкого размерами до 16 мм. 27.03.2018 обратился в МРНЦ. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ от 19.04.2018: признаки образования в паренхиме правого легкого (S6) и по плевре справа. Учитывая отсутствие другой очаговой патологии и олигометастатический характер поражения правого легкого, на междисциплинарном консилиуме была выбрана хирургическая тактика лечения. 11.05.2018 выполнена видеоторакоскопическая резекция нижней доли правого легкого и костальной плевры. Морфологическая и иммуногистохимическая картина соответствовали метастазу светлоклеточного ПКР. Пациент находился под динамическим наблюдением 17 мес, до ноября 2019 г. По результатам СКТ 01.11.2019 выявлено очаговое образование в нижней доле правого легкого в S10 размером до 16×13 мм, расположенное субплеврально. По данным ПЭТ-КТ 17.11.2019 в S10 правого легкого субплеврально определяется мягкотканное образование размерами 12×17 мм с гиперфиксацией радиофармпрепарата (РФП). Других очагов патологического накопления РФП не выявлено. Пациент обсужден на междисциплинарном консилиуме, 11.12.2019 выполнена видеоторакоскопическая резекция правого легкого. Морфологическая и иммуногистохимическая картина соответствовали метастазу светлоклеточного ПКР. Пациент был оставлен под наблюдение. Спустя 8 мес, в августе 2020 г., при контрольной СКТ в паренхиме левой почки выявлено образование негомогенной кистозной плотности, расположенное в паренхиме и подкапсульно, размерами 19×15×20 мм, неоднородной структуры, не распространяющееся на чашечки и клетчатку почечного синуса (рис. 1). 16.09.2020 выполнена люмботомия, резекция левой почки. 
Послеоперационный период протекал без осложнений. Результат планового морфологического исследования: светлоклеточный ПКР почки, grade 3 по ISUP. Опухоль не прорастает в капсулу почки, паранефральная жировая клетчатка интактна. От опухоли до ближайшего паренхиматозного края резекции 1 мм. В крае резекции опухоли не обнаружено. При сравнительном анализе гистологических препаратов опухолей левой и правой почек обнаружена аналогичная морфологическая и иммуно-гистохимическая картина, что позволило установить окончательный диагноз: рак правой почки сT3аN0M0, III стадия, II клиническая группа. Радикальная нефрэктомия справа (2002 г.) рT3аN0M0. Прогрессирование (май 2018 г.). Метастатическое поражение правого легкого. Видеоторакоскопическая резекция правого легкого 2018 г. Прогрессирование (ноябрь 2019 г.). Метастатическое поражение правой плевральной полости. Видеоторакоскопическое удаление опухоли плевры справа 2019 г. Прогрессирование (август 2020 г.). Метастатическое поражение левой почки. Резекция левой почки 2020 г.
Пациент продолжил динамическое наблюдение до 2024 г., когда при контрольном обследовании 29.08.2024 по результатам ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ было выявлено очаговое образование левой почки размером 11 мм, с метаболической активностью 18F-ФДГ (SUVmax=5,4), очаг в левом легком на границе S4/S2 7 мм, очаг накопления РФП в верхней трети правой бедренной кости (SUVmax=3,2), что соответствует проявлению неопластического процесса. На междисциплинарном консилиуме принято решение о проведении лекарственного лечения по схеме левантиниб + пембролизумаб. Таким образом, общее время наблюдения за пациентом на момент публикации составило 22 года (266 мес). 

Обсуждение 

Стандартом лечения локализованных и местно-распространенных форм ПКР остается хирургический метод. Несмотря на радикальность этого метода, в 20–40% случаев встречается прогрессирование заболевания. При наличии солитарных очагов метастатического поражения при ПКР с точки зрения общей выживаемости хирургическая тактика является эффективным методом лечения [16, 25, 26]. Однако она всегда остается предметом обсуждений в связи с высокой вероятностью наличия неопределяемых микрометастазов [6, 7].Следует отметить, что Национальная онкологическая сеть США рекомендует метастазэктомию при олигометастатическом поражении при ПКР [27]. 
В когортном исследовании Shaan Dudani и соавт., включавшем 10 105 пациентов, была изучена частота и локализация метастатических очагов в зависимости от гистологического подтипа. Исследование включало в себя 9252 пациента со светлоклеточным ПКР (92%), 667 пациентов с папиллярным ПКР (7%) и 186 пациентов с хромофобным ПКР (2%) (табл. 1) [28].



Согласно последним рекомендациям NCCN метастазэктомия и нефрэктомия показаны пациентам с первичным ПКР и олигометастазами или тем пациентам, у кого олигометастазы развились после длительного безрецидивного периода после проведенной нефрэктомии. Данному лечению могут быть подвержены очаги, имеющие такую локализацию, как кости, мозг и легкие. Первичная опухоль и метастазы могут быть удалены во время одной процедуры или в разное время [29].
Метастазы в легких связаны с наилучшим прогнозом при относительно низкой смертности и заболеваемости. Ouzaid и соавт. [30] в систематическом обзоре определили 1-, 3-, 5- и 10-летнюю общую выживаемость в 84%, 59%, 43% и 20% соответственно.
Было показано, что метастазы в легких имеют более высокую общую выживаемость после метастазэктомии по сравнению с таргетной или иммунотерапией [31]. Procházková и соавт. изучили группу из 35 пациентов с метастатическим поражением легких при ПКР. Пациенты подверглись метастазэктомии. Исследование продемонстрировало трехлетнюю общую выживаемость без прогрессирования (ВБП) 63,5% и 39,4% соответственно и пятилетнюю общую выживаемость и ВБП 44,9% и 29% соответственно. Авторы пришли к выводу, что общая выживаемость и ВБП значительно зависели от размера метастатического очага [32]. Согласно опубликованным данным, размер метастазов ≥2 см и длительность безрецидивного периода 5 лет являются независимыми прогностическими факторами для выживания [33].
Международный регистр пациентов с метастазами в легких на основе трех параметров – резектабельности, длительности безрецидивного интервала и количества метастазов создал шкалу (табл. 2), которая классифицирует пациентов на четыре прогностические группы [34].
На сегодняшний день известно, что рак почки является иммуногенной опухолью, в результате чего разработаны эффективные режимы лечения на основе таргетных и иммуноонкологических препаратов (рис. 2).



Таргетные препараты блокируют функции генов, связанных с ангиогенезом или функционирующих в составе основных сигнальных путей развития рака почки. К ним относятся ингибиторы тирозинкиназ: акситиниб, кабозантиниб, ленватиниб (одобрен в комбинации с эверолимусом), пазопаниб, сорафениб и сунитиниб, а также антитело к VEGF – бевацизумаб [36, 37]. Благодаря усовершенствованию молекулярных технологий появились более эффективные новые подходы и препараты: современная иммунотерапия, основанная на ингибировании иммунных контрольных точек. Контрольные точки – особые молекулы на клетках иммунной системы, которые используются для того, чтобы здоровые клетки могли сдерживать цитотоксические лимфоциты от иммунной атаки. В настоящий момент в иммунотерапии рака почки наибольшее внимание уделяется моноклональным антителам – ингибиторам контрольных точек – PD-1, PD-L1, CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associatedprotein 4) [36]. По результатам клинических исследований, успешной явилась комбинация ингибиторов PD-1 (ниволумаб) и CTLA-4 (ипилимумаб), которая демонстрирует увеличение общей выживаемости больных ПКР, а также меньшую токсичность по сравнению с лечением сунитинибом, у пациентов промежуточного и неблагоприятного прогноза (табл. 3) [27, 36–39].
Однако, несмотря на высокую эффективность системного лечения, оно характеризуется нежелательными явлениями, затрагивающими, как правило, все системы организма пациента (табл. 4) [40].



В процессе терапии таргетными препаратами побочные реакции наблюдаются со стороны сердечно-сосудистой системы (изменение артериального давления, тромбозы, нарушения в электрокардиограмме, аритмии, мио- или перикардиты, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, сердечная недостаточность (чаще левожелудочковая); дыхательной системы (двусторонние инфильтраты в легких, интерстициальный пневмонит, облитерирующий бронхиолит); мочевыделительной системы (протеинурия, микроангиопатия, нефротический синдром, почечная недостаточность); желудочно-кишечного тракта (диарея, мукозиты, перфорации, фистулы); центральной нервной системы (синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии); со стороны эндокринных желез (гипопаратиреоидизм); костного мозга; кожи (ладонно-подошвенный синдром, сыпь) [41, 42]. 
При терапии анти-CTLA–4 чаще всего поражается кожа (сыпь, зуд) и желудочно-кишечный тракт (диарея, колит) [42]. При терапии анти-PD–1/PD-L1 препаратами тяжелые побочные явления развиваются реже – 
у 7–12% пациентов, и проявляются усталостью, сыпью, зудом, диарей, тошнотой, снижением аппетита и артралгией [44–47].

Заключение

Таким образом, учитывая широкий спектр побочных явлений системной терапии, хирургическая тактика при развитии олигометастатического поражения при ПКР становится особенно актуальной. Наш клинический пример демонстрирует успешное длительное лечение пациента с прогрессированием ПКР после радикального лечения без назначения лекарственной терапии. Однако необходимо отметить, что достижение положительного результата невозможно без соблюдения установленных сроков наблюдения и приверженности к нему пациента. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах
Information about the authors

Чайков Владимир Сергеевич – врач-онколог, врач-хирург, науч. сотр. отд-ния лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы, МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии». ORCID: 0000-0002-8711-4937
Vladimir S. Chaykov – Oncologist, Res. Officer, Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre. ORCID: 0000-0002-8711-4937

Щукина Елизавета Олеговна – врач-онколог отд-ния лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии, МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии». E-mail: shukina-elizavet@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5431-8696
Elizaveta O. Shchukina – Oncologist, Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre. E-mail: shukina-elizavet@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5431-8696

Дементьев Иван Олегович – врач-уролог, мл. науч. сотр. отд-ния лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии, МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии». E-mail: dementevio@mail.ru; ORCID: 0000-0003-2780-9822
Ivan O. Dementev – Urologist, Res. Assist., Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre. E-mail: dementevio@mail.ru; ORCID: 0000-0003-2780-9822

Бирюков Виталий Александрович – канд. мед. наук, врач-онколог, радиотерапевт, ст. науч. сотр. отд-ния лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы, МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии». ORCID: 0000-0002-6750-521X
Vitaly A. Biryukov – Oncologist, Cand. Sci. (Med.), Senior Res. Officer, Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre. ORCID: 0000-0002-6750-521X

Руис Ниньо Де Гузман Роберто – клинический ординатор по специальности «Онкология» 1-го года обучения, МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Ruiz Ninõ de Guzmán Roberto – Clinical Resident, Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Карякин Олег Борисович – д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии, МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии». E-mail: karyakin@mrrc.obninsk.ru; ORCID: 0000-0002-6112-2840
Oleg B. Karyakin – Dr. Sci. (Med.), Full Prof., Tsyb Medical Radiological Research Centre – branch of the National Medical Research Radiological Centre. E-mail: karyakin@mrrc.obninsk.ru; ORCID: 0000-0002-6112-2840

Поступила в редакцию: 03.12.2024
Поступила после рецензирования: 10.12.2024
Принята к публикации: 12.12.2024

Received: 03.12.2024
Revised: 10.12.2024
Accepted: 12.12.2024