Клинический разбор в общей медицине №7 2024
Аннотация
Появление мультикиназных ингибиторов (МКИ) и ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) изменило перспективы лечения гепатоцеллюлярного рака (ГЦР). Комбинированная терапия, включающая в себя ИИКТ, пришла на смену сорафенибу как препарату 1-й линии для лечения распространенного ГЦР по причине лучших показателей эффективности и выживаемости по результатам недавно опубликованных клинических исследований III фазы. Однако роль ленватиниба при применении в качестве терапии 1-й линии все еще не ясна, поскольку ни в одном из проспективных исследований не было выполнено сравнение его эффективности с эффективностью ИИКТ при распространенном ГЦР. Несколько ретроспективных исследований показали, что ленватиниб, применяемый в качестве терапии 1-й линии, может не уступать комбинации c ИИКТ. Более того, появляется все больше доказательств того, что лечение ИИКТ связано с худшими исходами у пациентов с ГЦР невирусной этиологии. Это ставит под вопрос превосходство лечения ИИКТ у всех пациентов и выдвигает применение ленватиниба в качестве терапии 1-й линии на первый план как потенциально предпочтительный вариант лечения. Кроме того, накопленные данные подтверждают, что при распространенном ГЦР промежуточной стадии с высокой опухолевой нагрузкой применение ленватиниба в 1-й линии или в комбинации с трансартериальной химиоэмболизацией (ТАХЭ) является предпочтительным вариантом лечения по сравнению с самостоятельным применением ТАХЭ. В настоящем обзоре представлены новейшие данные, подтверждающие растущую роль ленватиниба в 1-й линии терапии при ГЦР. (Clin Mol Hepatol. 2023; 29: 909–923)
Ключевые слова: гепатоцеллюлярный рак; антинеопластические препараты; ингибитор иммунной контрольной точки.
Для цитирования: Чан Л.Л., Чан С.Л. Эволюционная роль ленватиниба в 1-й линии лечения гепатоцеллюлярного рака в новую эру лекарственной терапии. Клинический разбор в общей медицине. 2024; 5 (7): 24–36. DOI: 10.47407/kr2024.5.7.00445
The evolving role of lenvatinib at the new era of first-line hepatocellular carcinoma treatment
Landon L. Chan1, Stephen L. Chan1,2
1 Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong;
2 State Key Laboratory of Translational Oncology, Sir YK Pao Centre for Cancer, Hong Kong Cancer Institute, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China
chanlam_stephen@cuhk.edu.hk
Abstract
Emergence of multi-targeted kinase inhibitors (MTIs) and immune checkpoint inhibitors (ICI) have changed the landscape of management in hepatocellular carcinoma (HCC). Combination therapy involving ICI has superseded sorafenib as the first-line treatment option for advanced HCC due to their superior response rates and survival benefits based on recently published phase III trials. However, the role of first-line lenvatinib remains uncertain as no prospective trials have compared its efficacy with ICI in advanced HCC. Several retrospective studies have shown that first-line lenvatinib may not be inferior to ICI combination. Indeed, a growing body of evidence suggests that ICI treatment is associated with inferior treatment outcome in non-viral HCC patients, questioning the supremacy of ICI treatment in all patients and rendering first-line lenvatinib as a potential preferred treatment option. Furthermore, in high-burden intermediate-stage HCC, accumulating evidence supports first-line lenvatinib, or in combination with transarterial chemoembolization (TACE), as a preferred treatment option over TACE alone. In this Review, we describe the latest evidence surrounding the evolving role of first-line lenvatinib in HCC. (Clin Mol Hepatol. 2023; 29: 909–923)
Keywords: hepatocellular carcinoma; antineoplastic agents; immune checkpoint inhibitor.
For citation: Chan L.L., Chan S.L. The evolving role of lenvatinib at the new era of first-line hepatocellular carcinoma treatment. Clinical review for general practice. 2024; 5 (7): 24–36. (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2024.5.7.00445
Введение
Согласно последним статистическим данным
GLOBOCAN [1], гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) создает огромную нагрузку на здравоохранение по всему миру. В 2020 г. первичный рак печени (доля ГЦР в структуре которого составляет около 75–85% случаев) занял шестое место среди наиболее часто диагностируемых видов рака с примерно 906 тыс. новых случаев и третье место среди основных причин смертности от рака по всему миру, став причиной 830 тыс. смертей [1]. Несмотря на совершенствование стратегий наблюдения, многие пациенты с ГЦР обращаются к врачу на поздних стадиях заболевания, когда системная терапия становится центральным компонентом лечения.
![](/upload/medialibrary/d04/k2b6wt0biij2zr38c47n8avxmwha2yty/content_img.png)
Возможности системного лечения ГЦР ограничены. Сорафениб стал первым мультикиназным ингибитором (МКИ), зарегистрированным для лечения распространенного ГЦР. Препарат был одобрен в 2007 г. по результатам исследования SHARP, в рамках которого применение сорафениба позволило увеличить показатель выживаемости без прогрессирования (ВБП) с
2,8 мес до 5,5 мес (относительный риск – ОР 0,58; р<0,001), а показатель общей выживаемости (ОВ) –
с 7,9 мес до 10,7 мес (ОР 0,69; р<0,001) [2]. Несмотря на то что разница по показателям выше достигла статистической значимости, частота объективного ответа (ЧОО) при применении сорафениба составила лишь 2%, для большинства пациентов из группы сорафениба удалось добиться лишь стабилизации заболевания (табл. 1 и 2). К сожалению, в ходе ряда дальнейших исследований не удалось продемонстрировать преимущества других МКИ перед сорафенибом [3–6], и сорафениб оставался единственным вариантом для системной терапии распространенного ГЦР еще на протяжении 10 лет.
За последние 5 лет возможности системной терапии ГЦР расширились за счет применения МКИ [7–10] и ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) [11, 12]. Регистрация ленватиниба для использования в 1-й линии терапии при ГЦР в 2018 г. на основании исследования REFLECT, подтвердившего не меньшую эффективность препарата, стало поворотным моментом в лечении распространенного ГЦР (см. табл. 1 и 2) [7]. В настоящее время ОВ пациентов с ГЦР увеличилась более чем вдвое – с нескольких месяцев в рамках исследования SHARP до более полутора лет в эру иммунотерапии [2, 13, 14]. Внедрение ИИКТ в качестве терапевтической стратегии привело к революционным изменениям парадигмы лечения многих видов рака, включая ГЦР. Применение атезолизумаба (антитело к PD-L1) в комбинации с бевацизумабом (антитело к VEGF) или дурвалимаба (антитело к PD-L1) в комбинации с тремелимумабом (антитело к CTLA4) продемонстрировало беспрецедентно высокую ЧОО на уровне 20–30% и ОВ на уровне 16–9 мес, результаты невиданные прежде в истории ГЦР (см. табл. 1
и 2). Указанные комбинации с ИИКТ в настоящее время рекомендованы в качестве режимов 1-й линии терапии при ГЦР.
За счет такого стремительного развития системной терапии ГЦР возникает неясность в отношении роли ленватиниба в качестве режима 1-й линии. В частности, принимая во внимание выдающиеся клинические результаты, полученные при применении комбинаций с ИИКТ, следует ли нам отказаться от ленватиниба в 1-й линии терапии при распространенном заболевании? С другой стороны, существуют ли ситуации, когда применение ленватиниба в 1-й линии лечения ГЦР целесообразно или, возможно, является даже более подходящим?
В настоящем обзоре мы разрешим данные противоречия и обсудим
растущую роль ленватиниба в терапии 1-й линии при ГЦР.
Ленватиниб в 1-й линии терапии распространенного ГЦР
Пациенты, которым не подходит лечение ИИКТ
Ленватиниб представляет собой оральный МКИ, воздействующий на рецепторы VEGF 1–3, рецепторы FGF 1–4, рецептор PDGF альфа, рецепторы RET и KIT [15]. Монотерапия ленватинибом была одобрена для лечения распространенного ГЦР на основании результатов исследования REFLECT, продемонстрировавшего не меньшую эффективность данного препарата по сравнению с сорафенибом. В этом исследовании медиана ОВ пациентов, получавших ленватиниб, составила 13,6 мес против 12,3 мес у пациентов, получавших сорафениб (ОР 0,92, 95% доверительный интервал – ДИ 0,79–1,06). Пациенты, которые получали лечение ленватинибом, также имели более высокие ВБП (7,4 против 3,7 мес; ОР 0,66; 95% ДИ 0,57–0,77) и ЧОО (24,1% против 9,2%; ОШ 3,13, 95% ДИ 2,15–4,56) по сравнению с получавшими сорафениб. Нежелательные явления во время лечения были схожими для обоих препаратов. Апостериорный (post-hoc) анализ исходов, сообщаемых пациентами (PRO), проведенный в рамках исследования REFLECT, показал, что большинство шкал PRO в целом отдавали предпочтение группе ленватиниба. У пациентов, получавших ленватиниб, значимо позже появлялись усталость, боль и диарея, по сравнению с пациентами, получавшими сорафениб [16]. Метаанализ, в который были включены 15 исследований (n=3908), также продемонстрировал схожие показатели ОВ для сорафениба и ленватиниба с закономерно более высокими показателями ЧОО и ВБП при применении ленватиниба по сравнению с сорафенибом [17]. Помимо этого, применение ленватиниба было связано с более высокой частотой бессимптомных нежелательных явлений, таких как артериальная гипертензия, протеинурия и гипотиреоз, в то время как применение сорафениба было связано с более высокой частотой симптоматических нежелательных явлений, в том числе ладонно-подошвенного синдрома и диареи (табл. 3) [17]. По этой причине ленватиниб может быть более предпочтительным вариантом для применения в клинической практике, нежели сорафениб, если монотерапию МКИ назначают в качестве системного лечения. Однако роль монотерапии МКИ в 1-й линии лечения при распространенном ГЦР стала менее значимой в момент внедрения комбинаций с ИИКТ. На текущий момент для 1-й линии распространенного ГЦР рекомендованы атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом (по результатам исследования IMBrave 150 [11, 14]) или дурвалумаб в комбинации с тремелимумабом (по результатам исследования HIMALAYA [18]). Указанные комбинации с ИИКТ продемонстрировали лучшие показатели ЧОО и ОВ в равнении с сорафенибом. Уточненный анализ данных исследования IMBrave 150 продемонстрировал, что атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом увеличивал ВБП на 2,6 мес (с 4,3 мес до 6,9 мес), а ОВ – на 5,8 мес (с 13,4 мес до 19,2 мес) по сравнению с сорафенибом. Более высокую ЧОО наблюдали в группе, получавшей атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом (30% и 11%); см. табл. 2. Частота связанных с лечением нежелательных явлений 3–4-й степени тяжести в двух экспериментальных группах была схожей (см. табл. 3). Исследование HIMALAYA показало, что применение дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом было ассоциировано с увеличением ОВ (16,4 мес против 13,8 мес для сорафениба) и более высокой ЧОО (20,1% в группе дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом против 5,1% в группе сорафениба) [12]. Однако показатели ВБП при применении дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом и сорафениба были одинаковыми (3,8 мес против 4,1 мес); см. табл. 2. Примечательно, что плато кривой выживаемости пациентов, получавших дурвалумаб и тремелимумаб, примерно соответствует 30% – это говорит о том, что значительная часть пациентов выжила в долгосрочной перспективе.
Несмотря на более высокие ЧОО и выживаемость, обеспечиваемые применением комбинаций с ИИКТ, существуют сценарии, при которых клиницисты могут отдать предпочтение ленватинибу вместо комбинаций с ИИКТ, учитывая сопутствующие заболевания, физическое состояние и предпочтения пациентов. Например, пациентам требующим лечения или с недолеченным варикозным расширением вен пищевода и желудка, у которых есть признаки портальной гипертензии, следует отказаться от применения атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом из-за высокого риска кровотечений, связанного с использованием высоких доз бевацизумаба (15 мг/кг). При применении ИИКТ у пациентов с фоновым заболеванием иммунной системы существует риск обострения (до 50%) или развития других иммуноопосредованных нежелательных явлений.
В действительности эту категорию пациентов обычно исключают из клинических исследований ИИКТ [19, 20]. Кроме того, назначение клиницистами иммуносупрессивных препаратов пациентам с аутоиммунными заболеваниями в начале терапии ИИКТ остается под вопросом [21].
Важно отметить, что у небольшого числа пациентов с ГЦР (~10–16%) имели место рецидивы после трансплантации печени [22]. Трансплантация печени – вариант радикального лечения для определенной группы пациентов с ГЦР, которые соответствуют миланским критериям [23]. Пациентам, перенесшим трансплантацию печени, требуется длительное лечение иммуносупрессивными препаратами для профилактики острого или хронического отторжения трансплантата. Применение ИИКТ при рецидиве ГЦР является спорным из-за риска усиления аллоиммунитета и индукции отторжения, а также из-за сомнений в эффективности применения ИИКТ на фоне терапии иммуносупрессорами [24]. На самом деле данных по этой теме мало. Согласно недавнему обзору литературы, в который были включены 27 случаев трансплантации печени с рецидивом ГЦР и назначением ИИКТ: у 8 (29,6%) пациентов был достигнут контроль над заболеванием, но у 6 (22,2%) пациентов произошло острое отторжение трансплантата [25]. Из этого следует, что наиболее подходящим вариантом системной терапии при рецидиве ГЦР после трансплантации печени по-прежнему являются МКИ. Для сорафениба, представляющего собой МКИ с самой долгой историей использования для лечения ГЦР, в этой группе пациентов накоплено наибольшее количество данных [26–28]. В последнее время также появилось больше информации о применении ленватиниба. В ходе проведенного на Тайване ретроспективного исследования «случай–контроль» были описаны 10 пациентов, которые получали ленватиниб при рецидиве заболевания после трансплантации печени. Медианы ВБП и ОВ составили 3,7 и 16,4 мес соответственно [29]. В этой небольшой когорте пациентов у 20% был достигнут частичный ответ, в 50% случаев – стабилизация болезни. Нежелательные явления в основном относились к 1-й и 2-й степени, развитие артериальной гипертензии 3-й степени отмечено только у 1 пациента. Сравнение с контрольной группой, состоявшей из 25 пациентов с ГЦР без трансплантации печени, получавших ленватиниб в качестве терапии 2-й линии, показало отсутствие различий в ВБП, ОВ и характере наблюдаемых нежелательных явлений [29]. В другом многонациональном многоцентровом ретроспективном исследовании, в ходе которого было проведено обследование 45 пациентов с рецидивом ГЦР после трансплантации печени, при применении ленватиниба были достигнуты медианные ВБП и ОВ, составившие 7,6 мес и 14,5 мес соответственно [30]. Наиболее частым нежелательным явлением 3-й степени была артериальная гипертензия, развитие которой наблюдалось у 20% пациентов. Нежелательных явлений 4-й степени не отмечалось. В другой представленной в Милане серии из 9 случаев с рецидивом ГЦК после трансплантации печени применение ленватиниба было ассоциировано с медианой ВБП, равной 321 дню, у одного пациента было зарегистрировано нежелательное явление 3-й степени (нефротический синдром), потребовавшее отмены препарата. Сравнение с подобранной когортой пациентов, получавших терапию сорафенибом, показало, что применение ленватиниба было связано с лучшими медианами ВБП и ОВ [31]. В целом ленватиниб также представляет собой эффективный вариант лечения при рецидиве ГЦР после трансплантации печени, без каких-либо новых проявлений токсичности.
Пациенты с тяжелой портальной гипертензией или тромбозом воротной вены Пациенты с тяжелой портальной гипертензией или тромбозом воротной вены (Vp4) представляют собой группу с особенно неблагоприятным прогнозом, имеющую высокий риск развития связанных с лечением нежелательных явлений. При выборе системной терапии для таких пациентов необходимо учитывать дополнительные факторы. Тяжелая портальная гипертензия связана с высоким риском варикозного кровотечения. В последнем консенсусе Baveno VII рекомендованы контроль с применением эндоскопических методов или профилактическое назначение β-адреноблокаторов [32]. Применение анти-VEGF препаратов, таких как ленватиниб и бевацизумаб, у пациентов с тяжелой портальной гипертензией, вызвало опасения по поводу повышения риска варикозных кровотечений и вторичной смертности вследствие обострения портальной гипертензии [33]. В проспективном когортном исследовании влияния ленватиниба на портальную гемодинамику у 28 пациентов с распространенным ГЦР данный препарат снижал кровоток в воротной вене, повышал коэффициент полнокровия и усугублял портальную гипертензию через 2 нед приема [34]. Однако во всех недавно опубликованных отчетах по исследованиям III фазы указано, что при использовании МКИ (включая ленватиниб) частота случаев кровотечения, связанных с портальной гипертензией, составила менее 2% [33, 35].
В проспективном многоцентровом исследовании с участием 93 пациентов, получавших ленватиниб, из которых у 37 отмечалась тяжелая портальная гипертензия, показатель ОВ, по-видимому, не снижался по причине последней [36]. Исследование IMBrave 150, напротив, продемонстрировало повышение риска развития варикозных кровотечений в группе пациентов, получавших атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом на 2,4% (в сравнении с 0,6% в группе сорафениба). Следует отметить, что это была группа тщательно подобранных пациентов, которым обеспечили оптимальную профилактику портальной гипертензии, а пациенты с кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода и желудка уже были исключены из исследования [11, 33].
По данным систематического обзора исследований
II фазы, у не прошедших скрининг пациентов применение бевацизумаба было связано с 10% риском развития кровотечений из варикозно расширенных вен [37]. Пациенты с тромбозом воротной вены (Vp4) были исключены из исследований REFLECT и HIMALAYA. Ретроспективное исследование с участием 20 пациентов с Vp4 при распространенном ГЦР продемонстрировало эффективность и безопасность ленватиниба, при этом ЧОО составила 20% (по критериям mRECIST), а медиана ОВ составила 6,7 мес [38]. Варикозные кровотечения наблюдались у двух пациентов (10%). В другом ретроспективном исследовании, в которое был включен 41 пациент с ГЦР и опухолевым тромбозом воротной вены (Vp3/4), получавший лечение сорафенибом или ленватинибом, лечение ленватинибом было единственным значимым предиктором более высоких показателей ОВ (ОР 0,19, 95% ДИ 0,06–0,68; р=0,0106) и времени до прогрессирования опухоли (ОР 0,16, 95% ДИ 0,05–0,56; р=0,004) [39]. Ухудшение функции печени в первые две недели отмечалось в группе ленватиниба, однако впоследствии имело место ее восстановление. В ходе исследования варикозные кровотечения не были отмечены среди нежелательных явлений. Анализ результатов исследования IMBrave 150 по оценке эффективности и безопасности применения атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом у пациентов с инвазией воротной вены Vp4, напротив, показал, что ОВ в группе, получавшей атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, была гораздо выше, чем в группе, получавшей сорафениб (7,6 против 5,5 мес; ОР 0,62; 95% ДИ 0,34–1,11), однако в группе, получавшей атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, была выше частота варикозных кровотечений (13,6% против 0%) [40].
Таким образом, у пациентов с тяжелой портальной гипертензией применение дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом можно рассмотреть в качестве терапии 1-й линии, так как оно связано с более низким риском кровотечений, чем применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом и ленватиниба. К сожалению, несмотря на то, что тремелимумаб был одобрен для использования в комбинации с дурвалумабом Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), а недавно и Европейским агентством лекарственных средств (EMA), он по-прежнему проходит экспертизу регулирующих органов во многих странах мира (например, в Великобритании, Австралии, Гонконге). Помимо этого, крайне высокая стоимость тремелимумаба делает данный режим недоступным для многих пациентов. Выбирая между атезолизумабом, бевацизумабом и ленватинибом, предпочтение отдают ленватинибу, если нет возможности своевременно провести скрининг на варикозные кровотечения перед началом лечения. Аналогичным образом, если нет возможности своевременно провести скрининг на наличие варикозно расширенных вен пищевода/желудка, ленватиниб можно считать более безопасным для пациентов с тромбозом воротной вены, учитывая тот факт, что, согласно анализу результатов исследования IMBrave 150, варикозные кровотечения имели место у 13,4% пациентов, получавших атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом.
Уступает ли ленватиниб комбинации с ИИКТ?
Действующие рекомендации по применению комбинаций с ИИКТ в качестве терапии 1-й линии при распространенном ГЦР основаны на более высоких показателях частоты ответа и выживаемости по сравнению с применением сорафениба. Данные проспективных исследований, которые бы позволили сравнить ленватиниб с комбинациями с ИИКТ, отсутствуют. На самом деле было бы логично ожидать, что ленватиниб будет уступать комбинации с ИИКТ, поскольку в рамках исследования REFLECT была продемонстрирована неменьшая эффективность ленватиниба в сравнении с сорафенибом [7]. Недавно появились данные, позволяющие предположить, что назначение ленватиниба в 1-й линии терапии может не уступать комбинации с ИИКТ. В ретроспективном исследовании с участием трех университетских клиник Кореи и включением 232 пациентов с распространенным ГЦР, получавших ленватиниб или атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, не было продемонстрировано статистически значимых различий между режимами по показателям ЧОО (32,6% против 31,5%, р=0,868), ВБП (5,7 против 6,0 мес; р=0,738) и ОВ (не достигнута против 12,8 мес; р=0,357) [41]. Подгрупповой анализ показал, что показатели ОВ пациентов, получавших атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом были сопоставимы по всем стратам c аналогичными для пациентов, получавших ленватиниб (возраст, пол, общее состояние, этиология и т.д.), за исключением уровня альфа-фетопротеина (АФП) – при применении ленватиниба уровень АФП более 200 коррелировал с благоприятным исходом. Что касается токсичности, в группе, получавшей атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, зафиксировано больше нежелательных явлений 3-й и 4-й степени, чем в группе, получавшей ленватиниб, однако различия не были статистически достоверны (42,8 против 21,9%; р=0,141) [41]. В другом крупном международном ретроспективном исследовании, в которое были включены 2 205 пациентов с распространенным ГЦР, после того как клинические данные были уравновешены с применением метода взвешивания по обратной вероятности лечения, не были обнаружены различия во времени до прогрессирования (ОР 0,82; р=0,117) и ОВ (ОР 0,97; р=0,739) при сравнении атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом и ленватиниба [42]. Однако нежелательные явления 3-й и 4-й степени чаще встречались в группе, получавшей ленватиниб, чем в группе, получавшей атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом (84,9 против 69,8%; р=0,009).
Такие результаты ретроспективных исследований могут в некотором смысле привести в замешательство, поскольку можно было бы ожидать, что ленватиниб будет уступать комбинации с ИИКТ. Для интерпретации этих результатов необходимо учитывать несколько моментов. Во-первых, несмотря на то, что первичной конечной точкой в исследовании REFLECT являлась не меньшая ОВ, была продемонстрирована тенденция к улучшению исходов при применении ленватиниба по сравнению с сорафенибом в отношении ОВ, ВБП и ЧОО [7]. Фактически в нескольких исследованиях реальной клинической практики ленватиниб продемонстрировал результаты лучше, чем в рандомизированных клинических исследованиях. Было последовательно показано, что ленватиниб обеспечивает не только более высокую ЧОО, но и лучшие показатели выживаемости по сравнению с сорафенибом [43–45]. Во-вторых, полученные данные свидетельствуют о том, что более высокие результаты для сорафениба связаны с более длительным опытом управления нежелательными явлениями для данного препарата [46, 47]. Учитывая, что сорафениб и ленватиниб принадлежат к одному классу лекарственных препаратов и имеют много схожих характеристик, вполне возможно, что предыдущий опыт использования сорафениба сократил время на обучение управлению нежелательными явлениями при применении ленватиниба, что привело к улучшению клинических исходов. В-третьих, было отмечено, что в обоих перечисленных выше исследованиях в группах, получавших в 1-й линии ленватиниб, большее число пациентов в ходе дальнейшего лечения получили локорегионарную терапию [41, 42]. Однако, как отмечают авторы, такое несоответствие может быть связано с тем, что ленватиниб был одобрен раньше, чем атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, и это стало причиной отсутствия эффективной терапии 2-й линии (т.е. иммунотерапии) для применения после ленватиниба [41].
В целом, хотя и существует множество правдоподобных гипотез, объясняющих одинаковую ОВ у пациентов, которые получали лечение ленватинибом и атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом в ходе исследований клинической практики, следует иметь в виду ограничения этих ретроспективных исследований, а именно то, что исследования отличались предвзятостью, а популяция, изученная в составе различных экспериментальных групп, могла быть несбалансированной. Для того чтобы понять, действительно ли эти режимы имеют схожую эффективность, необходимо провести дальнейшие проспективные исследования сбалансированных популяций, предполагающие сравнение эффективности ленватиниба и атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом или другой комбинации с ИИКТ.
В проспективных исследованиях монотерапию ленватинибом также сравнивали с терапией комбинацией с ИИКТ. В ходе исследования LEAP 002, представлявшего собой глобальное рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, оценивались эффективность и безопасность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом и ленватиниба в терапии 1-й линии при распространенном ГЦР. Это первое исследование ленватиниба III фазы после исследования REFLECT. При установленном уровне значимости комбинация ленватиниба и пембролизумаба не продемонстрировала увеличения показателей ВБП и ОВ [48]. Ленватиниб в комбинации с пембролизумабом обеспечил ВБП и ОР, равные 8,2 мес и 21,2 мес соответственно, в сравнении
с 8,1 мес (ОР для ВБП: 0,87, 95% ДИ 0,73–1,02; p=0,047) и 19,0 мес (ОР для ОВ: 0,84, 95% ДИ 0,71–1,00; p=0,0227) соответственно при монотерапии ленватинибом. Следует отметить, что группа, получавшая ленватиниб, показала исключительно хорошие результаты по сравнению с результатами, полученными в исследовании REFLECT (где медиана ОВ составила 13,6 мес), в которое были включены пациенты со схожими характеристиками. При применении комбинации ленватиниб + пембролизумаб ЧОО увеличилась до 26,1% в сравнении с 17,5% в группе, получавшей ленватиниб, что соответствует данным, полученными в рамках исследования REFLECT. Важной причиной исключительных результатов в группе ленватиниба была доступность 2-й линии лечения. В исследовании LEAP 002 52,1% пациентов группы ленватиниба получали последующую терапию; этот процент был выше, чем в исследовании
REFLECT, где составлял лишь 33%. Из этих 52% пациентов, 22,8% получали иммунотерапию (в частности, атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом), которая рассматривается как высоко активная при ГЦР [49]. Что касается токсичности, применение ИИКТ характеризовалось более высокой частотой нежелательных явлений: частота связанных с лечением нежелательных явлений 3–5-й степени в группе, получавшей комбинацию ленватиниб + пембролизумаб, составила 62,5% в сравнении с 57,5% в группе, получавшей ленватиниб.
В целом, похоже, что при применении в 1-й линии ленватиниб может быть не менее эффективным, чем комбинации с ИИКТ. Что касается токсичности, в опубликованных исследованиях частота нежелательных явлений 3-й степени и выше при применении ленватиниба варьировала, составив от 20 до 75% (см. табл. 3). Для сравнения: при применении ИИКТ частота нежелательных явлений 3-й степени и выше чаще всего соответствовала 40–50% (см. табл. 3). Наиболее частым нежелательным явлением 3-й степени или выше, связанным с применением ленватиниба, была артериальная гипертензия, которую обычно можно было контролировать с помощью гипотензивных препаратов, перерывов в лечении и снижения дозы. При применении ИИКТ нежелательные явления 3-й степени и выше были более вариабельными в зависимости от ИИКТ [7, 11, 12, 41, 42, 48]. Тем не менее применение ленватиниба в 1-й линии в монорежиме допускает титрование дозы в соответствии с общим состоянием пациента и переносимостью лечения, поэтому данный препарат может быть более универсальным в ситуациях, когда назначение системной терапии находится под вопросом. Следует отметить, что недавнее ретроспективное исследование с участием 176 пациентов с распространенным ГЦР, получавших ленватиниб, показало, что снижение дозы ленватиниба в начале не было связано с худшими показателями выживаемости [50].
Влияет ли этиология ГЦР на результаты терапии?
Раньше, когда для лечения распространенного ГЦР в основном использовались МКИ [2, 7–10], считалось, что этиология ГЦР не влияет на течение болезни. Однако после того как для лечения распространенного ГЦР стали применять ИИКТ, появились данные, что этиология ГЦР может влиять на исход лечения [14, 51]. Например, уточненный анализ данных, проведенный в рамках исследования IMBrave 150, показал, что применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом обеспечивало увеличение ВБП и ОВ по сравнению с сорафенибом у пациентов с ГЦР вследствие гепатита В (ОР для ОВ: 0,58, 95% ДИ 0,40–0,83; ОР для ВБП: 0,51, 95% ДИ 0,37–0,70), в отличие от ГЦР невирусной этиологии (ОР для ОВ: 1,05, 95% ДИ 0,68–1,63; ОР для ВБП: 0,51, 95% ДИ 0,55–1,17) [14]. Исследование COSMIC
312 – многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, в ходе которого было проведено сравнение применения кабозантиниба в комбинации с атезолизумабом и сорафениба при распространенном ГЦР [51]. Хотя в отношении первичной конечной точки исследования (ОВ) были получены отрицательные результаты, запланированный подгрупповой анализ продемонстрировал, что показатели ВБП и ОВ были выше при назначении комбинации в сравнении с сорафенибом у пациентов с ГЦР и гепатитом В (ВБП: ОР 0,46, 95% ДИ 0,29–0,73; ОВ: ОР 0,53, 95% ДИ 0,33–0,87), но не в подгруппе ГЦР невирусной этиологии (ВБП: ОР 0,92, 95% ДИ 0,60–1,41; ОВ: ОР 1,18, 95% ДИ 0,78–1,79) [51]. Недавнее трансляционное исследование показало, что применение анти-PD-1 препаратов может парадоксальным образом индуцировать и ускорять процессы канцерогенеза у пациентов с ГЦР и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) в качестве фонового заболевания [52]. Группа исследователей обнаружила, что при ГЦР и НАСГ как в мышиной модели, так и в человеческих опухолях имело место специфическое повышение уровня CD8+PD1+ Т-лимфоцитов. Примечательно, что анти-PD-1 терапия способствовала повреждению тканей, приводила к озлокачествлению и обеспечивала большую агрессивность уже имеющихся НАСГ и ГЦР. Кроме того, метаанализ трех опубликованных исследований III фазы (CheckMate 459, Keynote 240 и IMBrave 150), проведенный той же группой ученых, показал, что показатели выживаемости пациентов с ГЦР невирусной этиологии не улучшались при применении иммунотерапии (ОР 0,92, 95% ДИ 0,77–1,11). И напротив, иммунотерапия улучшала показатели ОВ у пациентов с ГЦР вирусной этиологии (ОР 0,64, 95% ДИ 0,48–0,94) [52].
В свете получения таких интересных данных увеличилось число исследований, призванных проверить, что принесет больше пользы пациентам с ГЦР невирусной этиологии – иммунотерапия или терапия МКИ. Недавно опубликованное многонациональное ретроспективное исследование с проспективным набором пациентов, и включением 759 случаев распространенного ГЦР невирусной этиологии, показало, что терапия ленватинибом увеличивала показатели ОВ (ОР: 0,65, 95% ДИ 0,44–0,95; р=0,0268) и ВБП (ОР: 0,67, 95% ДИ 0,51–0,86; р=0,002) в сравнении с терапией комбинацией атезолизумаб + бевацизумабом [53]. В частности, многофакторный анализ показал, что применение ленватиниба в популяции пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП)/НАСГ приводило к увеличению ОВ (ОР: 0,46, 95% ДИ 0,26–0,84; р=0,011) и ВБП (ОР: 0,55, 95% ДИ 0,38–0,82; р=0,031) по сравнению с применением атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, чего не наблюдалось в подгруппе пациентов без НАЖБП/НАСГ [53].
Прежде чем использовать этиологию ГЦР в качестве критерия выбора режима для 1-й линии терапии, необходимо учесть несколько факторов. Во-первых, очевидно, что подгруппа пациентов с ГЦР невирусной этиологии представляет собой неоднородную популяцию, в которой есть пациенты с НАЖБП, хроническим алкоголизмом, скрытым гепатитом В (положительный результат теста на анти-HBс и отрицательный – на HBsAg), а также пациенты, у которых имеет место сочетание перечисленных выше причин. Анализ преимуществ различных режимов системной терапии в каждой из указанных подгрупп необходим для понимания преимуществ каждого варианта лечения. Во-вторых, имеющиеся на данный момент данные получены посредством подгрупповых анализов в ходе клинических исследований или ретроспективного анализа серий клинических случаев, который мог отличаться предвзятостью. Гипотезу необходимо проверить путем проведения проспективных исследований, предполагающих сравнение терапии ленватинибом и ИИКТ в подгруппах с ГЦР определенной этиологии. В-третьих, необходимо точнее сформулировать определение ГЦР невирусной этиологии, поскольку в представленных анализах такие подгруппы не были четко определены [14, 51, 53]. Например, золотым стандартом диагностики НАЖБП является наличие гистологических признаков стеатоза более чем в 5% гепатоцитов, что предполагает использование инвазивных методов, таких как биопсия печени. Несмотря на возможность неинвазивной диагностики посредством проведения компьютерной томографии и ультразвуковых исследований, представление рентгенографических данных связано с рядом ограничений, причинами которых являются несоответствия в заключениях одних и тех же специалистов и чувствительность используемых методов визуализации [54]. Кроме того, в условиях наблюдаемой пандемии метаболических заболеваний печени у значительной части пациентов с вирусным гепатитом может встречаться сочетание вирусного гепатита с жировой болезнью печени. Например, в ходе ретроспективного когортного исследования, проведенного в Гонконге, в которое были включены 270 инфицированных вирусом гепатита B пациентов, гистологически подтвержденное сопутствующее заболевание печени было обнаружено у 107 (39,6%) пациентов [55]. По этой причине при проведении дальнейших исследований необходимо дать четкое определение ГЦР различной этиологии и учесть возможность наличия разных этиологических факторов у одного и того же пациента.
Применение ленватиниба в 1-й линии терапии и трансартериальной химиоэмболизации
Помимо изучения ленватиниба в режиме монотерапии в 1-й линии распространенного ГЦР, также было проведено исследование ленватиниба в комбинации с трансартериальной химиоэмболизацией (ТАХЭ) у пациентов с распространенным ГЦР, с целью улучшить клинические исходы [56]. Недостаточный ответ внутрипеченочных опухолевых очагов по-прежнему представляет собой серьезную проблему для повторных ТАХЭ [57]. Повышение экспрессии VEGF и других проангиогенных факторов после ТАХЭ, индуцированное появлением ишемических изменений в опухолевом окружении, считается основным механизмом, лежащим в основе резистентности к лечению [58, 59]. Ленватиниб как мощный антиангиогенный агент теоретически может обеспечить синергизм с ТАХЭ посредством ингибирования и ангиогенеза, и роста опухоли после проведения ТАХЭ.
В ходе исследования LAUNCH 338 пациентов-китайцев с распространенным ГЦР, ранее не получавших терапию, или с рецидивом распространенного первичного ГЦР после хирургического лечения рандомизировали для получения ленватиниба или ленватиниба в комбинации с ТАХЭ по необходимости (ЛЕН-ТАХЭ) [56]. У большинства пациентов (более 85%) был гепатит В. ТАХЭ выполняли через сутки после перорального приема ленватиниба, а затем повторяли, если имел место неполный некроз или возобновление роста опухоли. Наблюдение (в среднем в течение 17 мес) показало, что показатель ОВ был значимо выше в группе ЛЕН-ТАХЭ – 17,8 мес против 11,8 мес в группе, получавшей монотерапию ленватинибом (ОР 0,45; р=0,001). Медианная ВБП в группе ЛЕН-ТАХЭ также была выше – 10,6 мес против 6,4 мес в группе, получавшей монотерапию ленватинибом (ОР 0,43; р=0,001). ЧОО по критериям mRECIST была выше в группе ЛЕН-ТАХЭ (54,1%), чем в группе, получавшей монотерапию ленватинибом (25,0%) (р=0,001) [56]. Что касается безопасности, в группе ЛЕН-ТАХЭ чаще наблюдали отклонения от нормы уровней печеночных ферментов (3–4-й степени), чем в группе монотерапии ленватинибом (~20% против 2%), однако частота других нежелательных явлений 3–4-й степени, таких как ладонно-подошвенный синдром, диарея, боль в животе и т.д., в двух группах была схожей [56]. Несмотря на то что это исследование позволило получить многообещающие данные о применении ленватиниба в комбинации с ТАХЭ у пациентов-китайцев с ГЦР вследствие гепатита В, необходимы дальнейшие исследования, чтобы экстраполировать полученные данные на пациентов с ГЦР иной этиологии, принадлежащих к иным этническим группам.
Применение ленватиниба в качестве терапии
1-й линии при ГЦР промежуточной стадии
Пациенты с ГЦР промежуточной стадии представляют собой наиболее неоднородную группу. До 2018 г. единственным рекомендованным методом лечения ГЦР промежуточной стадии (по системе Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC]-B) являлась ТАХЭ [60]. В обновленной версии классификации от 2022 г. ГЦР промежуточной стадии разделен на три подгруппы в зависимости от опухолевой нагрузки и функционального состояния печени для лучшей стратификации и управления лечением [61]. Для подгруппы пациентов с обширным диффузным инфильтративным билобарным поражением печени рекомендованным вариантом лечения уже является не ТАХЭ, а системная терапия. Применение ТАХЭ не является эффективной стратегией лечения ГЦР промежуточной стадии с высокой опухолевой нагрузкой, оно может привести к нарушению функции печени на ранних этапах [61, 62].
Безусловно, системная терапия ГЦР промежуточной стадии не является чем-то новым. В ходе трех крупных исследований клинической практики была продемонстрирована эффективность сорафениба у пациентов с ГЦР промежуточной стадии [63–65]. Исследование
GIDEON – глобальное проспективное наблюдательное исследование, проходившее с 2009 по 2012 г., предполагало оценку безопасности и эффективности сорафениба у пациентов с ГЦР разных стадий по системе BCLC. Было установлено, что медиана ОВ была выше у пациентов с опухолями BCLC-B в сравнении с BCLC-С (ОВ 29,5 против 11,1 мес) [63]. SOFIA и INSIGHT, два похожих исследования, проведенных в Европе в один и тот же период, также продемонстрировали лучшую медиану ОВ для пациентов с ГЦР стадии BCLC-B по сравнению с BCLC-С при лечении сорафенибом (SOFIA, ОВ 20,6 против 8,4 мес; INSIGHT, ОВ 19,6 против
13,6 мес) [64, 65].
Однако для какой группы пациентов системная терапия принесет больше пользы, чем ТАХЭ, было все еще неясно. Чтобы сформулировать характеристики для такой группы пациентов, которая в большей степени подходит для системной терапии, эффективность ленватиниба в сравнении с ТАХЭ оценивалась при ГЦР промежуточной стадии у пациентов без ТАХЭ в анамнезе, с опухолевой нагрузкой, выходящей за рамки критериев «до 7» («up-to-7»), и с функциональным классом А по Чайлд–Пью [66]. Ленватиниб был выбран вместо сорафениба из-за более высокого показателя ЧОО, который был достигнут в рамках исследования REFLECT [7, 67]. Критерии «до 7» предполагают то, что количество опухолевых очагов и диаметр этих очагов равны семи или менее. Эти критерии были впервые предложены как дополнение к Миланским для прогнозирования исхода трансплантации печени [68]. Ретроспективное исследование, проведенное методом псевдорандомизации для экспериментального подтверждения концепции, показало, что применение ленватиниба обеспечило увеличение ОВ (37,9 мес против 21,3 мес; р<0,01), ВБП (16,0 мес против 3,0 мес; р=0,001) и ЧОО (73,3% против 33,3%; р=0,001). Исследование также продемонстрировало, что функция печени ухудшалась после повторной ТАХЭ (исходный показатель по шкале ALBI от –2,66 до –2,09; р<0,001) и не менялась в группе, получавшей ленватиниб (исходный показатель по шкале ALBI от –2,61 до –2,61; р=0,254). Следует отметить, что прием ленватиниба обеспечил значимое уменьшение распространенности опухолевого процесса у двух пациентов; это сделало возможными проведение абляции и удаление опухоли. Такие обнадеживающие результаты подтверждают место ленватиниба в лечении ГЦР промежуточной стадии у пациентов с распространением опухолевого процесса за рамки критериев «до 7» и сохранной функцией печени в ходе крупного рандомизированного контролируемого исследования. Тем не менее также следует заранее рассмотреть возможность назначения ленватиниба пациентам, чей ответ на ТАХЭ был признан слабым.
Проведенное в Японии исследование TACTICS-L – неконтролируемое исследование II фазы по оценке эффективности и безопасности применения ленватиниба в комбинации с ТАХЭ при неоперабельном ГЦР промежуточной стадии [69]. В исследование были включены 62 пациента, в основном пожилые (старше 65 лет: 79%), со стадией BCLC-В (59,7%). У 64,5% пациентов опухолевая нагрузка определялась в рамках критериев «до 7». Пациенты получали ленватиниб в течение 14–21 дня, с последующим перерывом на 2 дня перед ТАХЭ, далее возобновляли лечение через 2 дня после ТАХЭ, до прогрессирования заболевания. При медиане наблюдения 20,3 мес медиана ВБП составила 28,3 мес, а двухлетняя ВБП превысила 60%. Наилучший показатель ЧОО составил 88,7%, при этом полный ответ имел место у 66,1% пациентов. Около половины (50,5%) ответивших на лечение (n=55) продемонстрировали устойчивый ответ на терапию через год. Этот метод лечения показал хорошую переносимость, а наиболее частыми нежелательными явлениями были гипотиреоз (58,1%), артериальная гипертензия (53,2%) и снижение аппетита (50,0%). Никакие другие настораживающие нежелательные явления выявлены не были [69]. Таким образом, ленватиниб в комбинации с ТАХЭ представляет собой еще один многообещающий режим терапии 1-й линии для пациентов с неоперабельным ГЦР промежуточной стадии – несмотря на то, что в исследование было включено большое число пациентов с более ранней стадией ГЦР (BCLC-A). Для валидации данного комбинированного метода лечения необходимы дальнейшие исследования III фазы.
С другой стороны, в настоящий момент проходят несколько исследований III фазы по оценке эффективности атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом (или в комбинации с ТАХЭ) по сравнению с ТАХЭ при ГЦР промежуточной стадии (NCT04803994, NCG04712643) [70, 71]. Поскольку характер ответа у пациентов, которых лечили атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом (способствует уменьшению размеров опухоли), и пациентов, которые получали ленватиниб (способствует некрозу опухоли за счет прекращения кровоснабжения), различен [72], в дальнейшем было бы интересно сравнить атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом и ТАХЭ и ленватиниб в комбинации с ТАХЭ.
Заключение
В эпоху эффективной комбинированной терапии ИИКТ, демонстрирующей потрясающие показатели частоты ответа и выживаемости, роль ленватиниба в первой линии терапии распространенного ГЦР стала менее значительной. Однако терапия ИИКТ подходит не всем пациентам по причине наличия фоновых состояний, таких как аутоиммунные заболевания и длительный прием иммуносупрессоров (см. табл. 2). В таких условиях ленватиниб играет важную роль – он представляется безопасным и таким же эффективным. Тем не менее клиницистам следует обращать внимание на частые нежелательные явления, такие как артериальная гипертензия, протеинурия и гипотиреоз, возникающие вследствие длительного приема ленватиниба. Важно тщательно контролировать эти нежелательные явления. Кроме того, с увеличением числа доступных препаратов для лечения распространенного ГЦР предметом изучения стала правильная последовательность лечения (например, сначала ИИКТ или сначала ИТК). Несколько ретроспективных исследований продемонстрировали эффективность и безопасность ленватиниба при применении в качестве терапии 2-й линии после ИИКТ, однако данных проспективных исследований по-прежнему не хватает [73, 74].
С другой стороны, сейчас мы начали понимать, что пациенты с ГЦР различной этиологии могут по-разному отвечать на лечение ИИКТ, применение которых позволяет добиться лучшего ответа у некоторых пациентов, чем применение ленватиниба. Например, многочисленные ретроспективные исследования показали, что применение ленватиниба у пациентов с ГЦР невирусной этиологии может быть более эффективным, чем применение комбинаций с ИИКТ [14, 51, 53]. Такие различия в ответе были объяснены различиями опухолевого микроокружения и состояния иммунной системы, связанными с наличием фоновых заболеваний [52]. Тем не менее пациенты с ГЦР невирусной этиологии представляют собой неоднородную группу пациентов, и для подтверждения этих постулатов потребуются дальнейшие исследования, специально предназначенные для пациентов с ГЦР с конкретной этиологией (см. табл. 2).
Кроме того, в настоящее время производится оценка применения ленватиниба в качестве терапии 1-й линии при промежуточной стадии ГЦР, в том числе у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой – например, выходящей за рамки критериев «до 7» (см. табл. 2). Известно, что данная группа пациентов рефрактерна к таким методам терапии как ТАХЭ. Несколько исследований с участием небольшого числа пациентов показали, что монотерапия ленватинибом или терапия ленватинибом в комбинации с ТАХЭ эффективна и безопасна в этой группе пациентов, при этом дополнительным преимуществом является отсутствие нарушения функции печени [66, 69]. Что касается неоадъювантной и адъювантной терапии, продолжается ряд исследований, изучающих применение ленватиниба в комбинации с иммунотерапией и/или локорегионарной терапией (например, ТАХЭ, радиочастотная абляция), результаты которых, как ожидается, будут опубликованы в ближайшие годы (NCT05185739, NCT04227808, NCT05113186). Применение комбинации ленватиниба, пембролизумаба и ТАХЭ в настоящее время изучают в ходе исследования III фазы LEAP 012 [75]. Таким образом, роль ленватиниба в терапии ГЦР продолжает развиваться, и препарат останется важным для лечения данного заболевания на годы вперед.
Вклад авторов. Авторы внесли равный вклад в разработку концепции, анализ литературных данных, подготовку черновика и финальную проверку рукописи.
Authors’ contribution. Both authors contribute equally to the conceptualization, literature review, drafting and final review of this manuscript.
Конфликт интересов. С.Л. Чан является консультантом Astra-Zeneca, MSD, Eisai, BMS и Roche. Его исследования финансировали компании MSD, Bayer, Eisai, Ipsen и SIRTEX. С.Л. Чан получил вознаграждение от компаний Bayer, Astra-Zeneca, Eisai, Roche и MSD. Он выступает с докладами от имени MSD, BMC, Astra-Zeneca, Eisai, Roche, Ipsen, SIRTEX и Hutchmed. Л.Л. Чан получил поддержку в виде оплаты путевых расходов от компании Roche.
Conflicts of Interest. S.L. Chan is the advisory for Astra-Zeneca, MSD, Eisai, BMS and Roche. S.L. Chan received research fund from MSD, Bayer, Eisai, Ipsen and SIRTEX. S.L. Chan received Honoraria from Bayer, Astra-Zeneca, Eisai, Roche and MSD. S.L. Chan is the speaker for MSD, BMC, Astra-Zeneca, Eisai, Roche, Ipsen, SIRTEX and Hutchmed. L.L. Chan has received travel support from Roche.
Источник: Chan L.L., Chan S.L. The evolving role of lenvatinib at the new era of first-line hepatocellular carcinoma treatment. Clin Mol Hepatol. 2023; 29: 909-923. DOI: 10.3350/cmh.2023.0114
Перевод статьи выполнен на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.
The translation of the article has been completed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Информация об авторах
Information about the authors
Лэндон Л. Чан – отд-ние клин. онкологии, Больница принца Уэльского, Китайский университет Гонконга; Государственная лаборатория трансляционной онкологии, Онкологический центр сэра Юэ Конг Пао, Гонконгский институт рака, специальный административный район Гонконг, Китай
Landon L. Chan – Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong; State Key Laboratory of Translational Oncology, Sir YK Pao Centre for Cancer, Hong Kong Cancer Institute, Hong Kong SAR, China
Стивен Л. Чан – отд-ние клин. онкологии, Больница принца Уэльского, Китайский университет Гонконга, специальный административный район Гонконг, Китай.
E-mail: chanlam_stephen@cuhk.edu.hk; ORCID: 0000-0001-8998-5480
Stephen L. Chan – Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China. E-mail: chanlam_stephen@cuhk.edu.hk; ORCID: 0000-0001-8998-5480
Поступила в редакцию: 03.06.2024
Поступила после рецензирования: 14.06.2024
Принята к публикации: 20.06.2024
Received: 03.06.2024
Revised: 14.06.2024
Accepted: 20.06.2024
Клинический разбор в общей медицине №7 2024
Эволюционная роль ленватиниба в 1-й линии лечения гепатоцеллюлярного рака в новую эру лекарственной терапии
Аннотация
Появление мультикиназных ингибиторов (МКИ) и ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) изменило перспективы лечения гепатоцеллюлярного рака (ГЦР). Комбинированная терапия, включающая в себя ИИКТ, пришла на смену сорафенибу как препарату 1-й линии для лечения распространенного ГЦР по причине лучших показателей эффективности и выживаемости по результатам недавно опубликованных клинических исследований III фазы. Однако роль ленватиниба при применении в качестве терапии 1-й линии все еще не ясна, поскольку ни в одном из проспективных исследований не было выполнено сравнение его эффективности с эффективностью ИИКТ при распространенном ГЦР. Несколько ретроспективных исследований показали, что ленватиниб, применяемый в качестве терапии 1-й линии, может не уступать комбинации c ИИКТ. Более того, появляется все больше доказательств того, что лечение ИИКТ связано с худшими исходами у пациентов с ГЦР невирусной этиологии. Это ставит под вопрос превосходство лечения ИИКТ у всех пациентов и выдвигает применение ленватиниба в качестве терапии 1-й линии на первый план как потенциально предпочтительный вариант лечения. Кроме того, накопленные данные подтверждают, что при распространенном ГЦР промежуточной стадии с высокой опухолевой нагрузкой применение ленватиниба в 1-й линии или в комбинации с трансартериальной химиоэмболизацией (ТАХЭ) является предпочтительным вариантом лечения по сравнению с самостоятельным применением ТАХЭ. В настоящем обзоре представлены новейшие данные, подтверждающие растущую роль ленватиниба в 1-й линии терапии при ГЦР. (Clin Mol Hepatol. 2023; 29: 909–923)
Ключевые слова: гепатоцеллюлярный рак; антинеопластические препараты; ингибитор иммунной контрольной точки.
Для цитирования: Чан Л.Л., Чан С.Л. Эволюционная роль ленватиниба в 1-й линии лечения гепатоцеллюлярного рака в новую эру лекарственной терапии. Клинический разбор в общей медицине. 2024; 5 (7): 24–36. DOI: 10.47407/kr2024.5.7.00445
The evolving role of lenvatinib at the new era of first-line hepatocellular carcinoma treatment
Landon L. Chan1, Stephen L. Chan1,2
1 Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong;
2 State Key Laboratory of Translational Oncology, Sir YK Pao Centre for Cancer, Hong Kong Cancer Institute, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China
chanlam_stephen@cuhk.edu.hk
Abstract
Emergence of multi-targeted kinase inhibitors (MTIs) and immune checkpoint inhibitors (ICI) have changed the landscape of management in hepatocellular carcinoma (HCC). Combination therapy involving ICI has superseded sorafenib as the first-line treatment option for advanced HCC due to their superior response rates and survival benefits based on recently published phase III trials. However, the role of first-line lenvatinib remains uncertain as no prospective trials have compared its efficacy with ICI in advanced HCC. Several retrospective studies have shown that first-line lenvatinib may not be inferior to ICI combination. Indeed, a growing body of evidence suggests that ICI treatment is associated with inferior treatment outcome in non-viral HCC patients, questioning the supremacy of ICI treatment in all patients and rendering first-line lenvatinib as a potential preferred treatment option. Furthermore, in high-burden intermediate-stage HCC, accumulating evidence supports first-line lenvatinib, or in combination with transarterial chemoembolization (TACE), as a preferred treatment option over TACE alone. In this Review, we describe the latest evidence surrounding the evolving role of first-line lenvatinib in HCC. (Clin Mol Hepatol. 2023; 29: 909–923)
Keywords: hepatocellular carcinoma; antineoplastic agents; immune checkpoint inhibitor.
For citation: Chan L.L., Chan S.L. The evolving role of lenvatinib at the new era of first-line hepatocellular carcinoma treatment. Clinical review for general practice. 2024; 5 (7): 24–36. (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2024.5.7.00445
Введение
Согласно последним статистическим данным
GLOBOCAN [1], гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) создает огромную нагрузку на здравоохранение по всему миру. В 2020 г. первичный рак печени (доля ГЦР в структуре которого составляет около 75–85% случаев) занял шестое место среди наиболее часто диагностируемых видов рака с примерно 906 тыс. новых случаев и третье место среди основных причин смертности от рака по всему миру, став причиной 830 тыс. смертей [1]. Несмотря на совершенствование стратегий наблюдения, многие пациенты с ГЦР обращаются к врачу на поздних стадиях заболевания, когда системная терапия становится центральным компонентом лечения.
![](/upload/medialibrary/d04/k2b6wt0biij2zr38c47n8avxmwha2yty/content_img.png)
![](/upload/medialibrary/d21/6o9cuur4gf6a31bosughoi725b0hd7k3/content_img.png)
2,8 мес до 5,5 мес (относительный риск – ОР 0,58; р<0,001), а показатель общей выживаемости (ОВ) –
с 7,9 мес до 10,7 мес (ОР 0,69; р<0,001) [2]. Несмотря на то что разница по показателям выше достигла статистической значимости, частота объективного ответа (ЧОО) при применении сорафениба составила лишь 2%, для большинства пациентов из группы сорафениба удалось добиться лишь стабилизации заболевания (табл. 1 и 2). К сожалению, в ходе ряда дальнейших исследований не удалось продемонстрировать преимущества других МКИ перед сорафенибом [3–6], и сорафениб оставался единственным вариантом для системной терапии распространенного ГЦР еще на протяжении 10 лет.
За последние 5 лет возможности системной терапии ГЦР расширились за счет применения МКИ [7–10] и ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) [11, 12]. Регистрация ленватиниба для использования в 1-й линии терапии при ГЦР в 2018 г. на основании исследования REFLECT, подтвердившего не меньшую эффективность препарата, стало поворотным моментом в лечении распространенного ГЦР (см. табл. 1 и 2) [7]. В настоящее время ОВ пациентов с ГЦР увеличилась более чем вдвое – с нескольких месяцев в рамках исследования SHARP до более полутора лет в эру иммунотерапии [2, 13, 14]. Внедрение ИИКТ в качестве терапевтической стратегии привело к революционным изменениям парадигмы лечения многих видов рака, включая ГЦР. Применение атезолизумаба (антитело к PD-L1) в комбинации с бевацизумабом (антитело к VEGF) или дурвалимаба (антитело к PD-L1) в комбинации с тремелимумабом (антитело к CTLA4) продемонстрировало беспрецедентно высокую ЧОО на уровне 20–30% и ОВ на уровне 16–9 мес, результаты невиданные прежде в истории ГЦР (см. табл. 1
и 2). Указанные комбинации с ИИКТ в настоящее время рекомендованы в качестве режимов 1-й линии терапии при ГЦР.
За счет такого стремительного развития системной терапии ГЦР возникает неясность в отношении роли ленватиниба в качестве режима 1-й линии. В частности, принимая во внимание выдающиеся клинические результаты, полученные при применении комбинаций с ИИКТ, следует ли нам отказаться от ленватиниба в 1-й линии терапии при распространенном заболевании? С другой стороны, существуют ли ситуации, когда применение ленватиниба в 1-й линии лечения ГЦР целесообразно или, возможно, является даже более подходящим?
В настоящем обзоре мы разрешим данные противоречия и обсудим
![](/upload/medialibrary/d98/fnl2yxw7m74az451ykdvrqsf47x5gz77/content_img.png)
Ленватиниб в 1-й линии терапии распространенного ГЦР
Пациенты, которым не подходит лечение ИИКТ
Ленватиниб представляет собой оральный МКИ, воздействующий на рецепторы VEGF 1–3, рецепторы FGF 1–4, рецептор PDGF альфа, рецепторы RET и KIT [15]. Монотерапия ленватинибом была одобрена для лечения распространенного ГЦР на основании результатов исследования REFLECT, продемонстрировавшего не меньшую эффективность данного препарата по сравнению с сорафенибом. В этом исследовании медиана ОВ пациентов, получавших ленватиниб, составила 13,6 мес против 12,3 мес у пациентов, получавших сорафениб (ОР 0,92, 95% доверительный интервал – ДИ 0,79–1,06). Пациенты, которые получали лечение ленватинибом, также имели более высокие ВБП (7,4 против 3,7 мес; ОР 0,66; 95% ДИ 0,57–0,77) и ЧОО (24,1% против 9,2%; ОШ 3,13, 95% ДИ 2,15–4,56) по сравнению с получавшими сорафениб. Нежелательные явления во время лечения были схожими для обоих препаратов. Апостериорный (post-hoc) анализ исходов, сообщаемых пациентами (PRO), проведенный в рамках исследования REFLECT, показал, что большинство шкал PRO в целом отдавали предпочтение группе ленватиниба. У пациентов, получавших ленватиниб, значимо позже появлялись усталость, боль и диарея, по сравнению с пациентами, получавшими сорафениб [16]. Метаанализ, в который были включены 15 исследований (n=3908), также продемонстрировал схожие показатели ОВ для сорафениба и ленватиниба с закономерно более высокими показателями ЧОО и ВБП при применении ленватиниба по сравнению с сорафенибом [17]. Помимо этого, применение ленватиниба было связано с более высокой частотой бессимптомных нежелательных явлений, таких как артериальная гипертензия, протеинурия и гипотиреоз, в то время как применение сорафениба было связано с более высокой частотой симптоматических нежелательных явлений, в том числе ладонно-подошвенного синдрома и диареи (табл. 3) [17]. По этой причине ленватиниб может быть более предпочтительным вариантом для применения в клинической практике, нежели сорафениб, если монотерапию МКИ назначают в качестве системного лечения. Однако роль монотерапии МКИ в 1-й линии лечения при распространенном ГЦР стала менее значимой в момент внедрения комбинаций с ИИКТ. На текущий момент для 1-й линии распространенного ГЦР рекомендованы атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом (по результатам исследования IMBrave 150 [11, 14]) или дурвалумаб в комбинации с тремелимумабом (по результатам исследования HIMALAYA [18]). Указанные комбинации с ИИКТ продемонстрировали лучшие показатели ЧОО и ОВ в равнении с сорафенибом. Уточненный анализ данных исследования IMBrave 150 продемонстрировал, что атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом увеличивал ВБП на 2,6 мес (с 4,3 мес до 6,9 мес), а ОВ – на 5,8 мес (с 13,4 мес до 19,2 мес) по сравнению с сорафенибом. Более высокую ЧОО наблюдали в группе, получавшей атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом (30% и 11%); см. табл. 2. Частота связанных с лечением нежелательных явлений 3–4-й степени тяжести в двух экспериментальных группах была схожей (см. табл. 3). Исследование HIMALAYA показало, что применение дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом было ассоциировано с увеличением ОВ (16,4 мес против 13,8 мес для сорафениба) и более высокой ЧОО (20,1% в группе дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом против 5,1% в группе сорафениба) [12]. Однако показатели ВБП при применении дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом и сорафениба были одинаковыми (3,8 мес против 4,1 мес); см. табл. 2. Примечательно, что плато кривой выживаемости пациентов, получавших дурвалумаб и тремелимумаб, примерно соответствует 30% – это говорит о том, что значительная часть пациентов выжила в долгосрочной перспективе.
Несмотря на более высокие ЧОО и выживаемость, обеспечиваемые применением комбинаций с ИИКТ, существуют сценарии, при которых клиницисты могут отдать предпочтение ленватинибу вместо комбинаций с ИИКТ, учитывая сопутствующие заболевания, физическое состояние и предпочтения пациентов. Например, пациентам требующим лечения или с недолеченным варикозным расширением вен пищевода и желудка, у которых есть признаки портальной гипертензии, следует отказаться от применения атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом из-за высокого риска кровотечений, связанного с использованием высоких доз бевацизумаба (15 мг/кг). При применении ИИКТ у пациентов с фоновым заболеванием иммунной системы существует риск обострения (до 50%) или развития других иммуноопосредованных нежелательных явлений.
В действительности эту категорию пациентов обычно исключают из клинических исследований ИИКТ [19, 20]. Кроме того, назначение клиницистами иммуносупрессивных препаратов пациентам с аутоиммунными заболеваниями в начале терапии ИИКТ остается под вопросом [21].
Важно отметить, что у небольшого числа пациентов с ГЦР (~10–16%) имели место рецидивы после трансплантации печени [22]. Трансплантация печени – вариант радикального лечения для определенной группы пациентов с ГЦР, которые соответствуют миланским критериям [23]. Пациентам, перенесшим трансплантацию печени, требуется длительное лечение иммуносупрессивными препаратами для профилактики острого или хронического отторжения трансплантата. Применение ИИКТ при рецидиве ГЦР является спорным из-за риска усиления аллоиммунитета и индукции отторжения, а также из-за сомнений в эффективности применения ИИКТ на фоне терапии иммуносупрессорами [24]. На самом деле данных по этой теме мало. Согласно недавнему обзору литературы, в который были включены 27 случаев трансплантации печени с рецидивом ГЦР и назначением ИИКТ: у 8 (29,6%) пациентов был достигнут контроль над заболеванием, но у 6 (22,2%) пациентов произошло острое отторжение трансплантата [25]. Из этого следует, что наиболее подходящим вариантом системной терапии при рецидиве ГЦР после трансплантации печени по-прежнему являются МКИ. Для сорафениба, представляющего собой МКИ с самой долгой историей использования для лечения ГЦР, в этой группе пациентов накоплено наибольшее количество данных [26–28]. В последнее время также появилось больше информации о применении ленватиниба. В ходе проведенного на Тайване ретроспективного исследования «случай–контроль» были описаны 10 пациентов, которые получали ленватиниб при рецидиве заболевания после трансплантации печени. Медианы ВБП и ОВ составили 3,7 и 16,4 мес соответственно [29]. В этой небольшой когорте пациентов у 20% был достигнут частичный ответ, в 50% случаев – стабилизация болезни. Нежелательные явления в основном относились к 1-й и 2-й степени, развитие артериальной гипертензии 3-й степени отмечено только у 1 пациента. Сравнение с контрольной группой, состоявшей из 25 пациентов с ГЦР без трансплантации печени, получавших ленватиниб в качестве терапии 2-й линии, показало отсутствие различий в ВБП, ОВ и характере наблюдаемых нежелательных явлений [29]. В другом многонациональном многоцентровом ретроспективном исследовании, в ходе которого было проведено обследование 45 пациентов с рецидивом ГЦР после трансплантации печени, при применении ленватиниба были достигнуты медианные ВБП и ОВ, составившие 7,6 мес и 14,5 мес соответственно [30]. Наиболее частым нежелательным явлением 3-й степени была артериальная гипертензия, развитие которой наблюдалось у 20% пациентов. Нежелательных явлений 4-й степени не отмечалось. В другой представленной в Милане серии из 9 случаев с рецидивом ГЦК после трансплантации печени применение ленватиниба было ассоциировано с медианой ВБП, равной 321 дню, у одного пациента было зарегистрировано нежелательное явление 3-й степени (нефротический синдром), потребовавшее отмены препарата. Сравнение с подобранной когортой пациентов, получавших терапию сорафенибом, показало, что применение ленватиниба было связано с лучшими медианами ВБП и ОВ [31]. В целом ленватиниб также представляет собой эффективный вариант лечения при рецидиве ГЦР после трансплантации печени, без каких-либо новых проявлений токсичности.
Пациенты с тяжелой портальной гипертензией или тромбозом воротной вены Пациенты с тяжелой портальной гипертензией или тромбозом воротной вены (Vp4) представляют собой группу с особенно неблагоприятным прогнозом, имеющую высокий риск развития связанных с лечением нежелательных явлений. При выборе системной терапии для таких пациентов необходимо учитывать дополнительные факторы. Тяжелая портальная гипертензия связана с высоким риском варикозного кровотечения. В последнем консенсусе Baveno VII рекомендованы контроль с применением эндоскопических методов или профилактическое назначение β-адреноблокаторов [32]. Применение анти-VEGF препаратов, таких как ленватиниб и бевацизумаб, у пациентов с тяжелой портальной гипертензией, вызвало опасения по поводу повышения риска варикозных кровотечений и вторичной смертности вследствие обострения портальной гипертензии [33]. В проспективном когортном исследовании влияния ленватиниба на портальную гемодинамику у 28 пациентов с распространенным ГЦР данный препарат снижал кровоток в воротной вене, повышал коэффициент полнокровия и усугублял портальную гипертензию через 2 нед приема [34]. Однако во всех недавно опубликованных отчетах по исследованиям III фазы указано, что при использовании МКИ (включая ленватиниб) частота случаев кровотечения, связанных с портальной гипертензией, составила менее 2% [33, 35].
В проспективном многоцентровом исследовании с участием 93 пациентов, получавших ленватиниб, из которых у 37 отмечалась тяжелая портальная гипертензия, показатель ОВ, по-видимому, не снижался по причине последней [36]. Исследование IMBrave 150, напротив, продемонстрировало повышение риска развития варикозных кровотечений в группе пациентов, получавших атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом на 2,4% (в сравнении с 0,6% в группе сорафениба). Следует отметить, что это была группа тщательно подобранных пациентов, которым обеспечили оптимальную профилактику портальной гипертензии, а пациенты с кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода и желудка уже были исключены из исследования [11, 33].
По данным систематического обзора исследований
II фазы, у не прошедших скрининг пациентов применение бевацизумаба было связано с 10% риском развития кровотечений из варикозно расширенных вен [37]. Пациенты с тромбозом воротной вены (Vp4) были исключены из исследований REFLECT и HIMALAYA. Ретроспективное исследование с участием 20 пациентов с Vp4 при распространенном ГЦР продемонстрировало эффективность и безопасность ленватиниба, при этом ЧОО составила 20% (по критериям mRECIST), а медиана ОВ составила 6,7 мес [38]. Варикозные кровотечения наблюдались у двух пациентов (10%). В другом ретроспективном исследовании, в которое был включен 41 пациент с ГЦР и опухолевым тромбозом воротной вены (Vp3/4), получавший лечение сорафенибом или ленватинибом, лечение ленватинибом было единственным значимым предиктором более высоких показателей ОВ (ОР 0,19, 95% ДИ 0,06–0,68; р=0,0106) и времени до прогрессирования опухоли (ОР 0,16, 95% ДИ 0,05–0,56; р=0,004) [39]. Ухудшение функции печени в первые две недели отмечалось в группе ленватиниба, однако впоследствии имело место ее восстановление. В ходе исследования варикозные кровотечения не были отмечены среди нежелательных явлений. Анализ результатов исследования IMBrave 150 по оценке эффективности и безопасности применения атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом у пациентов с инвазией воротной вены Vp4, напротив, показал, что ОВ в группе, получавшей атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, была гораздо выше, чем в группе, получавшей сорафениб (7,6 против 5,5 мес; ОР 0,62; 95% ДИ 0,34–1,11), однако в группе, получавшей атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, была выше частота варикозных кровотечений (13,6% против 0%) [40].
Таким образом, у пациентов с тяжелой портальной гипертензией применение дурвалумаба в комбинации с тремелимумабом можно рассмотреть в качестве терапии 1-й линии, так как оно связано с более низким риском кровотечений, чем применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом и ленватиниба. К сожалению, несмотря на то, что тремелимумаб был одобрен для использования в комбинации с дурвалумабом Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), а недавно и Европейским агентством лекарственных средств (EMA), он по-прежнему проходит экспертизу регулирующих органов во многих странах мира (например, в Великобритании, Австралии, Гонконге). Помимо этого, крайне высокая стоимость тремелимумаба делает данный режим недоступным для многих пациентов. Выбирая между атезолизумабом, бевацизумабом и ленватинибом, предпочтение отдают ленватинибу, если нет возможности своевременно провести скрининг на варикозные кровотечения перед началом лечения. Аналогичным образом, если нет возможности своевременно провести скрининг на наличие варикозно расширенных вен пищевода/желудка, ленватиниб можно считать более безопасным для пациентов с тромбозом воротной вены, учитывая тот факт, что, согласно анализу результатов исследования IMBrave 150, варикозные кровотечения имели место у 13,4% пациентов, получавших атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом.
Уступает ли ленватиниб комбинации с ИИКТ?
Действующие рекомендации по применению комбинаций с ИИКТ в качестве терапии 1-й линии при распространенном ГЦР основаны на более высоких показателях частоты ответа и выживаемости по сравнению с применением сорафениба. Данные проспективных исследований, которые бы позволили сравнить ленватиниб с комбинациями с ИИКТ, отсутствуют. На самом деле было бы логично ожидать, что ленватиниб будет уступать комбинации с ИИКТ, поскольку в рамках исследования REFLECT была продемонстрирована неменьшая эффективность ленватиниба в сравнении с сорафенибом [7]. Недавно появились данные, позволяющие предположить, что назначение ленватиниба в 1-й линии терапии может не уступать комбинации с ИИКТ. В ретроспективном исследовании с участием трех университетских клиник Кореи и включением 232 пациентов с распространенным ГЦР, получавших ленватиниб или атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, не было продемонстрировано статистически значимых различий между режимами по показателям ЧОО (32,6% против 31,5%, р=0,868), ВБП (5,7 против 6,0 мес; р=0,738) и ОВ (не достигнута против 12,8 мес; р=0,357) [41]. Подгрупповой анализ показал, что показатели ОВ пациентов, получавших атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом были сопоставимы по всем стратам c аналогичными для пациентов, получавших ленватиниб (возраст, пол, общее состояние, этиология и т.д.), за исключением уровня альфа-фетопротеина (АФП) – при применении ленватиниба уровень АФП более 200 коррелировал с благоприятным исходом. Что касается токсичности, в группе, получавшей атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, зафиксировано больше нежелательных явлений 3-й и 4-й степени, чем в группе, получавшей ленватиниб, однако различия не были статистически достоверны (42,8 против 21,9%; р=0,141) [41]. В другом крупном международном ретроспективном исследовании, в которое были включены 2 205 пациентов с распространенным ГЦР, после того как клинические данные были уравновешены с применением метода взвешивания по обратной вероятности лечения, не были обнаружены различия во времени до прогрессирования (ОР 0,82; р=0,117) и ОВ (ОР 0,97; р=0,739) при сравнении атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом и ленватиниба [42]. Однако нежелательные явления 3-й и 4-й степени чаще встречались в группе, получавшей ленватиниб, чем в группе, получавшей атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом (84,9 против 69,8%; р=0,009).
Такие результаты ретроспективных исследований могут в некотором смысле привести в замешательство, поскольку можно было бы ожидать, что ленватиниб будет уступать комбинации с ИИКТ. Для интерпретации этих результатов необходимо учитывать несколько моментов. Во-первых, несмотря на то, что первичной конечной точкой в исследовании REFLECT являлась не меньшая ОВ, была продемонстрирована тенденция к улучшению исходов при применении ленватиниба по сравнению с сорафенибом в отношении ОВ, ВБП и ЧОО [7]. Фактически в нескольких исследованиях реальной клинической практики ленватиниб продемонстрировал результаты лучше, чем в рандомизированных клинических исследованиях. Было последовательно показано, что ленватиниб обеспечивает не только более высокую ЧОО, но и лучшие показатели выживаемости по сравнению с сорафенибом [43–45]. Во-вторых, полученные данные свидетельствуют о том, что более высокие результаты для сорафениба связаны с более длительным опытом управления нежелательными явлениями для данного препарата [46, 47]. Учитывая, что сорафениб и ленватиниб принадлежат к одному классу лекарственных препаратов и имеют много схожих характеристик, вполне возможно, что предыдущий опыт использования сорафениба сократил время на обучение управлению нежелательными явлениями при применении ленватиниба, что привело к улучшению клинических исходов. В-третьих, было отмечено, что в обоих перечисленных выше исследованиях в группах, получавших в 1-й линии ленватиниб, большее число пациентов в ходе дальнейшего лечения получили локорегионарную терапию [41, 42]. Однако, как отмечают авторы, такое несоответствие может быть связано с тем, что ленватиниб был одобрен раньше, чем атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, и это стало причиной отсутствия эффективной терапии 2-й линии (т.е. иммунотерапии) для применения после ленватиниба [41].
В целом, хотя и существует множество правдоподобных гипотез, объясняющих одинаковую ОВ у пациентов, которые получали лечение ленватинибом и атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом в ходе исследований клинической практики, следует иметь в виду ограничения этих ретроспективных исследований, а именно то, что исследования отличались предвзятостью, а популяция, изученная в составе различных экспериментальных групп, могла быть несбалансированной. Для того чтобы понять, действительно ли эти режимы имеют схожую эффективность, необходимо провести дальнейшие проспективные исследования сбалансированных популяций, предполагающие сравнение эффективности ленватиниба и атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом или другой комбинации с ИИКТ.
В проспективных исследованиях монотерапию ленватинибом также сравнивали с терапией комбинацией с ИИКТ. В ходе исследования LEAP 002, представлявшего собой глобальное рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, оценивались эффективность и безопасность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом и ленватиниба в терапии 1-й линии при распространенном ГЦР. Это первое исследование ленватиниба III фазы после исследования REFLECT. При установленном уровне значимости комбинация ленватиниба и пембролизумаба не продемонстрировала увеличения показателей ВБП и ОВ [48]. Ленватиниб в комбинации с пембролизумабом обеспечил ВБП и ОР, равные 8,2 мес и 21,2 мес соответственно, в сравнении
с 8,1 мес (ОР для ВБП: 0,87, 95% ДИ 0,73–1,02; p=0,047) и 19,0 мес (ОР для ОВ: 0,84, 95% ДИ 0,71–1,00; p=0,0227) соответственно при монотерапии ленватинибом. Следует отметить, что группа, получавшая ленватиниб, показала исключительно хорошие результаты по сравнению с результатами, полученными в исследовании REFLECT (где медиана ОВ составила 13,6 мес), в которое были включены пациенты со схожими характеристиками. При применении комбинации ленватиниб + пембролизумаб ЧОО увеличилась до 26,1% в сравнении с 17,5% в группе, получавшей ленватиниб, что соответствует данным, полученными в рамках исследования REFLECT. Важной причиной исключительных результатов в группе ленватиниба была доступность 2-й линии лечения. В исследовании LEAP 002 52,1% пациентов группы ленватиниба получали последующую терапию; этот процент был выше, чем в исследовании
REFLECT, где составлял лишь 33%. Из этих 52% пациентов, 22,8% получали иммунотерапию (в частности, атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом), которая рассматривается как высоко активная при ГЦР [49]. Что касается токсичности, применение ИИКТ характеризовалось более высокой частотой нежелательных явлений: частота связанных с лечением нежелательных явлений 3–5-й степени в группе, получавшей комбинацию ленватиниб + пембролизумаб, составила 62,5% в сравнении с 57,5% в группе, получавшей ленватиниб.
В целом, похоже, что при применении в 1-й линии ленватиниб может быть не менее эффективным, чем комбинации с ИИКТ. Что касается токсичности, в опубликованных исследованиях частота нежелательных явлений 3-й степени и выше при применении ленватиниба варьировала, составив от 20 до 75% (см. табл. 3). Для сравнения: при применении ИИКТ частота нежелательных явлений 3-й степени и выше чаще всего соответствовала 40–50% (см. табл. 3). Наиболее частым нежелательным явлением 3-й степени или выше, связанным с применением ленватиниба, была артериальная гипертензия, которую обычно можно было контролировать с помощью гипотензивных препаратов, перерывов в лечении и снижения дозы. При применении ИИКТ нежелательные явления 3-й степени и выше были более вариабельными в зависимости от ИИКТ [7, 11, 12, 41, 42, 48]. Тем не менее применение ленватиниба в 1-й линии в монорежиме допускает титрование дозы в соответствии с общим состоянием пациента и переносимостью лечения, поэтому данный препарат может быть более универсальным в ситуациях, когда назначение системной терапии находится под вопросом. Следует отметить, что недавнее ретроспективное исследование с участием 176 пациентов с распространенным ГЦР, получавших ленватиниб, показало, что снижение дозы ленватиниба в начале не было связано с худшими показателями выживаемости [50].
Влияет ли этиология ГЦР на результаты терапии?
Раньше, когда для лечения распространенного ГЦР в основном использовались МКИ [2, 7–10], считалось, что этиология ГЦР не влияет на течение болезни. Однако после того как для лечения распространенного ГЦР стали применять ИИКТ, появились данные, что этиология ГЦР может влиять на исход лечения [14, 51]. Например, уточненный анализ данных, проведенный в рамках исследования IMBrave 150, показал, что применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом обеспечивало увеличение ВБП и ОВ по сравнению с сорафенибом у пациентов с ГЦР вследствие гепатита В (ОР для ОВ: 0,58, 95% ДИ 0,40–0,83; ОР для ВБП: 0,51, 95% ДИ 0,37–0,70), в отличие от ГЦР невирусной этиологии (ОР для ОВ: 1,05, 95% ДИ 0,68–1,63; ОР для ВБП: 0,51, 95% ДИ 0,55–1,17) [14]. Исследование COSMIC
312 – многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, в ходе которого было проведено сравнение применения кабозантиниба в комбинации с атезолизумабом и сорафениба при распространенном ГЦР [51]. Хотя в отношении первичной конечной точки исследования (ОВ) были получены отрицательные результаты, запланированный подгрупповой анализ продемонстрировал, что показатели ВБП и ОВ были выше при назначении комбинации в сравнении с сорафенибом у пациентов с ГЦР и гепатитом В (ВБП: ОР 0,46, 95% ДИ 0,29–0,73; ОВ: ОР 0,53, 95% ДИ 0,33–0,87), но не в подгруппе ГЦР невирусной этиологии (ВБП: ОР 0,92, 95% ДИ 0,60–1,41; ОВ: ОР 1,18, 95% ДИ 0,78–1,79) [51]. Недавнее трансляционное исследование показало, что применение анти-PD-1 препаратов может парадоксальным образом индуцировать и ускорять процессы канцерогенеза у пациентов с ГЦР и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) в качестве фонового заболевания [52]. Группа исследователей обнаружила, что при ГЦР и НАСГ как в мышиной модели, так и в человеческих опухолях имело место специфическое повышение уровня CD8+PD1+ Т-лимфоцитов. Примечательно, что анти-PD-1 терапия способствовала повреждению тканей, приводила к озлокачествлению и обеспечивала большую агрессивность уже имеющихся НАСГ и ГЦР. Кроме того, метаанализ трех опубликованных исследований III фазы (CheckMate 459, Keynote 240 и IMBrave 150), проведенный той же группой ученых, показал, что показатели выживаемости пациентов с ГЦР невирусной этиологии не улучшались при применении иммунотерапии (ОР 0,92, 95% ДИ 0,77–1,11). И напротив, иммунотерапия улучшала показатели ОВ у пациентов с ГЦР вирусной этиологии (ОР 0,64, 95% ДИ 0,48–0,94) [52].
В свете получения таких интересных данных увеличилось число исследований, призванных проверить, что принесет больше пользы пациентам с ГЦР невирусной этиологии – иммунотерапия или терапия МКИ. Недавно опубликованное многонациональное ретроспективное исследование с проспективным набором пациентов, и включением 759 случаев распространенного ГЦР невирусной этиологии, показало, что терапия ленватинибом увеличивала показатели ОВ (ОР: 0,65, 95% ДИ 0,44–0,95; р=0,0268) и ВБП (ОР: 0,67, 95% ДИ 0,51–0,86; р=0,002) в сравнении с терапией комбинацией атезолизумаб + бевацизумабом [53]. В частности, многофакторный анализ показал, что применение ленватиниба в популяции пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП)/НАСГ приводило к увеличению ОВ (ОР: 0,46, 95% ДИ 0,26–0,84; р=0,011) и ВБП (ОР: 0,55, 95% ДИ 0,38–0,82; р=0,031) по сравнению с применением атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, чего не наблюдалось в подгруппе пациентов без НАЖБП/НАСГ [53].
Прежде чем использовать этиологию ГЦР в качестве критерия выбора режима для 1-й линии терапии, необходимо учесть несколько факторов. Во-первых, очевидно, что подгруппа пациентов с ГЦР невирусной этиологии представляет собой неоднородную популяцию, в которой есть пациенты с НАЖБП, хроническим алкоголизмом, скрытым гепатитом В (положительный результат теста на анти-HBс и отрицательный – на HBsAg), а также пациенты, у которых имеет место сочетание перечисленных выше причин. Анализ преимуществ различных режимов системной терапии в каждой из указанных подгрупп необходим для понимания преимуществ каждого варианта лечения. Во-вторых, имеющиеся на данный момент данные получены посредством подгрупповых анализов в ходе клинических исследований или ретроспективного анализа серий клинических случаев, который мог отличаться предвзятостью. Гипотезу необходимо проверить путем проведения проспективных исследований, предполагающих сравнение терапии ленватинибом и ИИКТ в подгруппах с ГЦР определенной этиологии. В-третьих, необходимо точнее сформулировать определение ГЦР невирусной этиологии, поскольку в представленных анализах такие подгруппы не были четко определены [14, 51, 53]. Например, золотым стандартом диагностики НАЖБП является наличие гистологических признаков стеатоза более чем в 5% гепатоцитов, что предполагает использование инвазивных методов, таких как биопсия печени. Несмотря на возможность неинвазивной диагностики посредством проведения компьютерной томографии и ультразвуковых исследований, представление рентгенографических данных связано с рядом ограничений, причинами которых являются несоответствия в заключениях одних и тех же специалистов и чувствительность используемых методов визуализации [54]. Кроме того, в условиях наблюдаемой пандемии метаболических заболеваний печени у значительной части пациентов с вирусным гепатитом может встречаться сочетание вирусного гепатита с жировой болезнью печени. Например, в ходе ретроспективного когортного исследования, проведенного в Гонконге, в которое были включены 270 инфицированных вирусом гепатита B пациентов, гистологически подтвержденное сопутствующее заболевание печени было обнаружено у 107 (39,6%) пациентов [55]. По этой причине при проведении дальнейших исследований необходимо дать четкое определение ГЦР различной этиологии и учесть возможность наличия разных этиологических факторов у одного и того же пациента.
Применение ленватиниба в 1-й линии терапии и трансартериальной химиоэмболизации
Помимо изучения ленватиниба в режиме монотерапии в 1-й линии распространенного ГЦР, также было проведено исследование ленватиниба в комбинации с трансартериальной химиоэмболизацией (ТАХЭ) у пациентов с распространенным ГЦР, с целью улучшить клинические исходы [56]. Недостаточный ответ внутрипеченочных опухолевых очагов по-прежнему представляет собой серьезную проблему для повторных ТАХЭ [57]. Повышение экспрессии VEGF и других проангиогенных факторов после ТАХЭ, индуцированное появлением ишемических изменений в опухолевом окружении, считается основным механизмом, лежащим в основе резистентности к лечению [58, 59]. Ленватиниб как мощный антиангиогенный агент теоретически может обеспечить синергизм с ТАХЭ посредством ингибирования и ангиогенеза, и роста опухоли после проведения ТАХЭ.
В ходе исследования LAUNCH 338 пациентов-китайцев с распространенным ГЦР, ранее не получавших терапию, или с рецидивом распространенного первичного ГЦР после хирургического лечения рандомизировали для получения ленватиниба или ленватиниба в комбинации с ТАХЭ по необходимости (ЛЕН-ТАХЭ) [56]. У большинства пациентов (более 85%) был гепатит В. ТАХЭ выполняли через сутки после перорального приема ленватиниба, а затем повторяли, если имел место неполный некроз или возобновление роста опухоли. Наблюдение (в среднем в течение 17 мес) показало, что показатель ОВ был значимо выше в группе ЛЕН-ТАХЭ – 17,8 мес против 11,8 мес в группе, получавшей монотерапию ленватинибом (ОР 0,45; р=0,001). Медианная ВБП в группе ЛЕН-ТАХЭ также была выше – 10,6 мес против 6,4 мес в группе, получавшей монотерапию ленватинибом (ОР 0,43; р=0,001). ЧОО по критериям mRECIST была выше в группе ЛЕН-ТАХЭ (54,1%), чем в группе, получавшей монотерапию ленватинибом (25,0%) (р=0,001) [56]. Что касается безопасности, в группе ЛЕН-ТАХЭ чаще наблюдали отклонения от нормы уровней печеночных ферментов (3–4-й степени), чем в группе монотерапии ленватинибом (~20% против 2%), однако частота других нежелательных явлений 3–4-й степени, таких как ладонно-подошвенный синдром, диарея, боль в животе и т.д., в двух группах была схожей [56]. Несмотря на то что это исследование позволило получить многообещающие данные о применении ленватиниба в комбинации с ТАХЭ у пациентов-китайцев с ГЦР вследствие гепатита В, необходимы дальнейшие исследования, чтобы экстраполировать полученные данные на пациентов с ГЦР иной этиологии, принадлежащих к иным этническим группам.
Применение ленватиниба в качестве терапии
1-й линии при ГЦР промежуточной стадии
Пациенты с ГЦР промежуточной стадии представляют собой наиболее неоднородную группу. До 2018 г. единственным рекомендованным методом лечения ГЦР промежуточной стадии (по системе Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC]-B) являлась ТАХЭ [60]. В обновленной версии классификации от 2022 г. ГЦР промежуточной стадии разделен на три подгруппы в зависимости от опухолевой нагрузки и функционального состояния печени для лучшей стратификации и управления лечением [61]. Для подгруппы пациентов с обширным диффузным инфильтративным билобарным поражением печени рекомендованным вариантом лечения уже является не ТАХЭ, а системная терапия. Применение ТАХЭ не является эффективной стратегией лечения ГЦР промежуточной стадии с высокой опухолевой нагрузкой, оно может привести к нарушению функции печени на ранних этапах [61, 62].
Безусловно, системная терапия ГЦР промежуточной стадии не является чем-то новым. В ходе трех крупных исследований клинической практики была продемонстрирована эффективность сорафениба у пациентов с ГЦР промежуточной стадии [63–65]. Исследование
GIDEON – глобальное проспективное наблюдательное исследование, проходившее с 2009 по 2012 г., предполагало оценку безопасности и эффективности сорафениба у пациентов с ГЦР разных стадий по системе BCLC. Было установлено, что медиана ОВ была выше у пациентов с опухолями BCLC-B в сравнении с BCLC-С (ОВ 29,5 против 11,1 мес) [63]. SOFIA и INSIGHT, два похожих исследования, проведенных в Европе в один и тот же период, также продемонстрировали лучшую медиану ОВ для пациентов с ГЦР стадии BCLC-B по сравнению с BCLC-С при лечении сорафенибом (SOFIA, ОВ 20,6 против 8,4 мес; INSIGHT, ОВ 19,6 против
13,6 мес) [64, 65].
Однако для какой группы пациентов системная терапия принесет больше пользы, чем ТАХЭ, было все еще неясно. Чтобы сформулировать характеристики для такой группы пациентов, которая в большей степени подходит для системной терапии, эффективность ленватиниба в сравнении с ТАХЭ оценивалась при ГЦР промежуточной стадии у пациентов без ТАХЭ в анамнезе, с опухолевой нагрузкой, выходящей за рамки критериев «до 7» («up-to-7»), и с функциональным классом А по Чайлд–Пью [66]. Ленватиниб был выбран вместо сорафениба из-за более высокого показателя ЧОО, который был достигнут в рамках исследования REFLECT [7, 67]. Критерии «до 7» предполагают то, что количество опухолевых очагов и диаметр этих очагов равны семи или менее. Эти критерии были впервые предложены как дополнение к Миланским для прогнозирования исхода трансплантации печени [68]. Ретроспективное исследование, проведенное методом псевдорандомизации для экспериментального подтверждения концепции, показало, что применение ленватиниба обеспечило увеличение ОВ (37,9 мес против 21,3 мес; р<0,01), ВБП (16,0 мес против 3,0 мес; р=0,001) и ЧОО (73,3% против 33,3%; р=0,001). Исследование также продемонстрировало, что функция печени ухудшалась после повторной ТАХЭ (исходный показатель по шкале ALBI от –2,66 до –2,09; р<0,001) и не менялась в группе, получавшей ленватиниб (исходный показатель по шкале ALBI от –2,61 до –2,61; р=0,254). Следует отметить, что прием ленватиниба обеспечил значимое уменьшение распространенности опухолевого процесса у двух пациентов; это сделало возможными проведение абляции и удаление опухоли. Такие обнадеживающие результаты подтверждают место ленватиниба в лечении ГЦР промежуточной стадии у пациентов с распространением опухолевого процесса за рамки критериев «до 7» и сохранной функцией печени в ходе крупного рандомизированного контролируемого исследования. Тем не менее также следует заранее рассмотреть возможность назначения ленватиниба пациентам, чей ответ на ТАХЭ был признан слабым.
Проведенное в Японии исследование TACTICS-L – неконтролируемое исследование II фазы по оценке эффективности и безопасности применения ленватиниба в комбинации с ТАХЭ при неоперабельном ГЦР промежуточной стадии [69]. В исследование были включены 62 пациента, в основном пожилые (старше 65 лет: 79%), со стадией BCLC-В (59,7%). У 64,5% пациентов опухолевая нагрузка определялась в рамках критериев «до 7». Пациенты получали ленватиниб в течение 14–21 дня, с последующим перерывом на 2 дня перед ТАХЭ, далее возобновляли лечение через 2 дня после ТАХЭ, до прогрессирования заболевания. При медиане наблюдения 20,3 мес медиана ВБП составила 28,3 мес, а двухлетняя ВБП превысила 60%. Наилучший показатель ЧОО составил 88,7%, при этом полный ответ имел место у 66,1% пациентов. Около половины (50,5%) ответивших на лечение (n=55) продемонстрировали устойчивый ответ на терапию через год. Этот метод лечения показал хорошую переносимость, а наиболее частыми нежелательными явлениями были гипотиреоз (58,1%), артериальная гипертензия (53,2%) и снижение аппетита (50,0%). Никакие другие настораживающие нежелательные явления выявлены не были [69]. Таким образом, ленватиниб в комбинации с ТАХЭ представляет собой еще один многообещающий режим терапии 1-й линии для пациентов с неоперабельным ГЦР промежуточной стадии – несмотря на то, что в исследование было включено большое число пациентов с более ранней стадией ГЦР (BCLC-A). Для валидации данного комбинированного метода лечения необходимы дальнейшие исследования III фазы.
С другой стороны, в настоящий момент проходят несколько исследований III фазы по оценке эффективности атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом (или в комбинации с ТАХЭ) по сравнению с ТАХЭ при ГЦР промежуточной стадии (NCT04803994, NCG04712643) [70, 71]. Поскольку характер ответа у пациентов, которых лечили атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом (способствует уменьшению размеров опухоли), и пациентов, которые получали ленватиниб (способствует некрозу опухоли за счет прекращения кровоснабжения), различен [72], в дальнейшем было бы интересно сравнить атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом и ТАХЭ и ленватиниб в комбинации с ТАХЭ.
Заключение
В эпоху эффективной комбинированной терапии ИИКТ, демонстрирующей потрясающие показатели частоты ответа и выживаемости, роль ленватиниба в первой линии терапии распространенного ГЦР стала менее значительной. Однако терапия ИИКТ подходит не всем пациентам по причине наличия фоновых состояний, таких как аутоиммунные заболевания и длительный прием иммуносупрессоров (см. табл. 2). В таких условиях ленватиниб играет важную роль – он представляется безопасным и таким же эффективным. Тем не менее клиницистам следует обращать внимание на частые нежелательные явления, такие как артериальная гипертензия, протеинурия и гипотиреоз, возникающие вследствие длительного приема ленватиниба. Важно тщательно контролировать эти нежелательные явления. Кроме того, с увеличением числа доступных препаратов для лечения распространенного ГЦР предметом изучения стала правильная последовательность лечения (например, сначала ИИКТ или сначала ИТК). Несколько ретроспективных исследований продемонстрировали эффективность и безопасность ленватиниба при применении в качестве терапии 2-й линии после ИИКТ, однако данных проспективных исследований по-прежнему не хватает [73, 74].
С другой стороны, сейчас мы начали понимать, что пациенты с ГЦР различной этиологии могут по-разному отвечать на лечение ИИКТ, применение которых позволяет добиться лучшего ответа у некоторых пациентов, чем применение ленватиниба. Например, многочисленные ретроспективные исследования показали, что применение ленватиниба у пациентов с ГЦР невирусной этиологии может быть более эффективным, чем применение комбинаций с ИИКТ [14, 51, 53]. Такие различия в ответе были объяснены различиями опухолевого микроокружения и состояния иммунной системы, связанными с наличием фоновых заболеваний [52]. Тем не менее пациенты с ГЦР невирусной этиологии представляют собой неоднородную группу пациентов, и для подтверждения этих постулатов потребуются дальнейшие исследования, специально предназначенные для пациентов с ГЦР с конкретной этиологией (см. табл. 2).
Кроме того, в настоящее время производится оценка применения ленватиниба в качестве терапии 1-й линии при промежуточной стадии ГЦР, в том числе у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой – например, выходящей за рамки критериев «до 7» (см. табл. 2). Известно, что данная группа пациентов рефрактерна к таким методам терапии как ТАХЭ. Несколько исследований с участием небольшого числа пациентов показали, что монотерапия ленватинибом или терапия ленватинибом в комбинации с ТАХЭ эффективна и безопасна в этой группе пациентов, при этом дополнительным преимуществом является отсутствие нарушения функции печени [66, 69]. Что касается неоадъювантной и адъювантной терапии, продолжается ряд исследований, изучающих применение ленватиниба в комбинации с иммунотерапией и/или локорегионарной терапией (например, ТАХЭ, радиочастотная абляция), результаты которых, как ожидается, будут опубликованы в ближайшие годы (NCT05185739, NCT04227808, NCT05113186). Применение комбинации ленватиниба, пембролизумаба и ТАХЭ в настоящее время изучают в ходе исследования III фазы LEAP 012 [75]. Таким образом, роль ленватиниба в терапии ГЦР продолжает развиваться, и препарат останется важным для лечения данного заболевания на годы вперед.
Вклад авторов. Авторы внесли равный вклад в разработку концепции, анализ литературных данных, подготовку черновика и финальную проверку рукописи.
Authors’ contribution. Both authors contribute equally to the conceptualization, literature review, drafting and final review of this manuscript.
Конфликт интересов. С.Л. Чан является консультантом Astra-Zeneca, MSD, Eisai, BMS и Roche. Его исследования финансировали компании MSD, Bayer, Eisai, Ipsen и SIRTEX. С.Л. Чан получил вознаграждение от компаний Bayer, Astra-Zeneca, Eisai, Roche и MSD. Он выступает с докладами от имени MSD, BMC, Astra-Zeneca, Eisai, Roche, Ipsen, SIRTEX и Hutchmed. Л.Л. Чан получил поддержку в виде оплаты путевых расходов от компании Roche.
Conflicts of Interest. S.L. Chan is the advisory for Astra-Zeneca, MSD, Eisai, BMS and Roche. S.L. Chan received research fund from MSD, Bayer, Eisai, Ipsen and SIRTEX. S.L. Chan received Honoraria from Bayer, Astra-Zeneca, Eisai, Roche and MSD. S.L. Chan is the speaker for MSD, BMC, Astra-Zeneca, Eisai, Roche, Ipsen, SIRTEX and Hutchmed. L.L. Chan has received travel support from Roche.
Источник: Chan L.L., Chan S.L. The evolving role of lenvatinib at the new era of first-line hepatocellular carcinoma treatment. Clin Mol Hepatol. 2023; 29: 909-923. DOI: 10.3350/cmh.2023.0114
Перевод статьи выполнен на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.
The translation of the article has been completed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Информация об авторах
Information about the authors
Лэндон Л. Чан – отд-ние клин. онкологии, Больница принца Уэльского, Китайский университет Гонконга; Государственная лаборатория трансляционной онкологии, Онкологический центр сэра Юэ Конг Пао, Гонконгский институт рака, специальный административный район Гонконг, Китай
Landon L. Chan – Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong; State Key Laboratory of Translational Oncology, Sir YK Pao Centre for Cancer, Hong Kong Cancer Institute, Hong Kong SAR, China
Стивен Л. Чан – отд-ние клин. онкологии, Больница принца Уэльского, Китайский университет Гонконга, специальный административный район Гонконг, Китай.
E-mail: chanlam_stephen@cuhk.edu.hk; ORCID: 0000-0001-8998-5480
Stephen L. Chan – Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China. E-mail: chanlam_stephen@cuhk.edu.hk; ORCID: 0000-0001-8998-5480
Поступила в редакцию: 03.06.2024
Поступила после рецензирования: 14.06.2024
Принята к публикации: 20.06.2024
Received: 03.06.2024
Revised: 14.06.2024
Accepted: 20.06.2024
Список исп. литературыСкрыть список1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209-49.
2. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-90.
3. Johnson PJ, Qin S, Park JW et al. Brivanib versus sorafenib as first-line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: results from the randomized phase III BRISK-FL study. J Clin Oncol 2013;31:3517-24.
4. Cheng AL, Kang YK, Lin DY et al. Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2013;31:4067-75.
5. Cainap C, Qin S, Huang WT et al. Linifanib versus Sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2015;33:172-9.
6. Zhu AX, Rosmorduc O, Evans TR et al. SEARCH: a phase III, randomized, double-blind, placebocontrolled trial of sorafenib plus erlotinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2015;33:559-66.
7. Kudo M, Finn RS, Qin S et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018;391:1163-73.
8. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;389:56-66.
9. Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL et al. Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2018;379:54-63.
10. Zhu AX, Kang YK, Yen CJ et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20:282-96.
11. Finn RS, Qin S, Ikeda M et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2020;382:1894-905.
12. Abou-Alfa GK, Chan SL, Kudo M et al. Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA. J Clin Oncol 2022;44(4 Suppl.):379.
13. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017;389:255-65.
14. Cheng AL, Qin S, Ikeda M et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2022;76:862-73.
15. Tohyama O, Matsui J, Kodama K et al. Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases in preclinical human thyroid cancer models. J Thyroid Res 2014;2014:638747.
16. Vogel A, Qin S, Kudo M et al. Lenvatinib versus sorafenib for first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: patient-reported outcomes from a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021;6:649-58.
17. Luo J, Gao B, Lin Z et al. Efficacy and safety of lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: A meta-analysis. Front Oncol 2022;12:1010726.
18. Kudo M. Durvalumab plus tremelimumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Surg Nutr 2022;11:592-6.
19. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018;378:158-68.
20. Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitorrelated adverse events. J Immunother Cancer 2021;9: e002435.
21. Tison A, Garaud S, Chiche L et al. Immunecheckpoint inhibitor use in patients with cancer and pre-existing autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol 2022;18:641-56.
22. Toniutto P, Fumolo E, Fornasiere E, Bitetto D. Liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the milan criteria: A comprehensive review. J Clin Med 2021;10:3932.
23. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-9.
24. Au KP, Chok KSH. Immunotherapy after liver transplantation: Where are we now? World J Gastrointest Surg 2021;13:1267-78.
25. Jiang J, Huang H, Chen R et al. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation, can we harness the power of immune checkpoint inhibitors? Front Immunol 2023;14:1092401.
26. Weinmann A, Niederle IM, Koch S et al. Sorafenib for recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Dig Liver Dis 2012;44:432-7.
27. Sposito C, Mariani L, Germini A et al. Comparative efficacy of sorafenib versus best supportive care in recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation: a case-control study. J Hepatol 2013;59:59-66.
28. Alsina AE, Makris A, Nenos V et al. Can sorafenib increase survival for recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation? A pilot study. Am Surg 2014;80:680-4.
29. Chen YY, Chen CL, Lin CC et al. Efficacy and Safety of Lenvatinib in Hepatocellular Carcinoma Patients with Liver Transplantation: A Case-Control Study. Cancers (Basel) 2021;13:4584.
30. Bang K, Casadei-Gardini A, Yoo C et al. Efficacy and safety of lenvatinib in patients with recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation. Cancer 2023;12:2572-9.
31. Mazzarelli C, Zavaglia C, Cesarini L et al. Lenvatinib for treatment of recurrence hepatocellular carcinoma after liver transplantation: A case series. Dig Liver Dis 2023;55 (Suppl 1):S68.
32. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G et al; Baveno VII Faculty. Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 2022;76:959-74.
33. Thabut D, Kudo M. Treatment of portal hypertension in patients with HCC in the era of Baveno VII. J Hepatol 2023;78:658-62.
34. Hidaka H, Uojima H, Nakazawa T et al. Portal hemodynamic effects of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: A prospective cohort study. Hepatol Res 2020;50:1083-90.
35. Allaire M, Rudler M, Thabut D. Portal hypertension and hepatocellular carcinoma: Des liaisons dangereuses... Liver Int 2021;41:1734-43.
36. Maesaka K, Sakamori R, Yamada R et al. Therapeutic efficacy of lenvatinib in hepatocellular carcinoma patients with portal hypertension. Hepatol Res 2020;50:1091-100.
37. Fang P, Hu JH, Cheng ZG et al. Efficacy and safety of bevacizumab for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a systematic review of phase II trials. PLoS One 2012;7:e49717.
38. Chuma M, Uojima H, Hiraoka A et al. Analysis of efficacy of lenvatinib treatment in highly advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the main trunk of the portal vein or tumor with more than 50% liver occupation: A multicenter analysis. Hepatol Res 2021;51:201-15.
39. Kuzuya T, Ishigami M, Ito T et al. Sorafenib vs. Lenvatinib as first-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis. Anticancer Res 2020; 40: 2283-2290.
40. Breder V, Vogel A, Merle P et al. IMbrave150: Exploratory efficacy and safety results of hepatocellular carcinoma (HCC) patients (pts) with main trunk and/or contralateral portal vein invasion (Vp4) treated with atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in a global Ph III study. J Clin Oncol 2021;39(15 Suppl.):4073.
41. Kim BK, Cheon J, Kim H et al. Atezolizumab/Bevacizumab vs. Lenvatinib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma: A real-world, multi-center study. Cancers (Basel) 2022;14:1747.
42. Casadei-Gardini A, Rimini M, Tada T et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma: a large real-life worldwide population. Eur J Cancer 2023;180:9-20.
43. Kuo YH, Lu SN, Chen YY et al. Realworld lenvatinib versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: A propensity score matching analysis. Front Oncol 2021;11:737767.
44. Burgio V, Iavarone M, Di Costanzo GG et al. Real-life clinical data of lenvatinib versus sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma in Italy. Cancer Manag Res 2021;13:9379-89.
45. Rimini M, Shimose S, Lonardi S et al. Lenvatinib versus Sorafenib as first-line treatment in hepatocellular carcinoma: A multi-institutional matched case-control study. Hepatol Res 2021;51:1229-41.
46. Tovoli F, Ielasi L, Casadei-Gardini A et al. Management of adverse events with tailored sorafenib dosing prolongs survival of hepatocellular carcinoma patients. J Hepatol 2019;71:1175-1183.
47. Casadei Gardini A, Scarpi E, Foschi FG et al. Impact of physician experience and multidisciplinary team on clinical outcome in patients receiving sorafenib. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2019;43:e76-e78.
48. Finn RS, Kudo M, Merle P et al. LBA34 Primary results from the phase III LEAP-002 study: Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Ann Oncol 2022;33(Suppl. 7):S1401.
49. Targeted Oncology Staff. Finn Reviews Phase 3 Trials of Lenvatinib in Advanced HCC. Targeted Oncology web site. URL: https://www.targetedonc.com/view/finn-reviews-phase-3-trials-of-lenvatinib-in-advanced-hcc. Accessed 8 May 2023.
50. Chan LL, Mo FK, Law ALY et al. P-108: Impact of dose adjustment on clinical outcome of lenvatinib-treated patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Paper presented at: International Liver Cancer Association Conference; 2022; Madrid, Spain.
51. Kelley RK, Rimassa L, Cheng AL et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23:995-1008.
52. Pfister D, Núñez NG, Pinyol R et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature 2021;592:450-6.
53. Rimini M, Rimassa L, Ueshima K et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib or sorafenib in non-viral unresectable hepatocellular carcinoma: an international propensity score matching analysis. ESMO Open 2022;7:100591.
54. Han SK, Baik SK, Kim MY. Non-alcoholic fatty liver disease: Definition and subtypes. Clin Mol Hepatol 2023;29 (Suppl.):S5-S16.
55. Chan AW, Wong GL, Chan HY et al. Concurrent fatty liver increases risk of hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2017;32:667-76.
56. Peng Z, Fan W, Zhu B et al. Lenvatinib combined with transarterial chemoembolization as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma: A phase III, randomized clinical trial (LAUNCH). J Clin Oncol 2023;41:117-27.
57. Zhang S, Zhong BY, Zhang L et al. Transarterial chemoembolization failure/refractoriness: A scientific concept or pseudo-proposition. World J Gastrointest Surg 2022;14:528-37.
58. Liu K, Min XL, Peng J et al. The changes of HIF-1α and VEGF expression after TACE in patients with hepatocellular carcinoma. J Clin Med Res 2016;8:297-302.
59. Sergio A, Cristofori C, Cardin R et al. Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in hepatocellular carcinoma (HCC): the role of angiogenesis and invasiveness. Am J Gastroenterol 2008;103:914-21.
60. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2018;391:1301-14.
61. Reig M, Forner A, Rimola J et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol 2022;76:681-93.
62. Arizumi T, Minami T, Chishina H et al. Time to transcatheter arterial chemoembolization refractoriness in patients with hepatocellular carcinoma in kinki criteria stages B1 and B2. Dig Dis 2017;35:589-97.
63. Marrero JA, Kudo M, Venook AP et al. Observational registry of sorafenib use in clinical practice across Child-Pugh subgroups: The GIDEON study. J Hepatol 2016;65:1140-7.
64. Ganten TM, Stauber RE, Schott E et al. Sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma – results of the observational INSIGHT study. Clin Cancer Res 2017;23:5720-8.
65. Iavarone M, Cabibbo G, Piscaglia F et al. Field-practice study of sorafenib therapy for hepatocellular carcinoma: a prospective multicenter study in Italy. Hepatology 2011;54:2055-63.
66. Kudo M, Ueshima K, Chan S et al. Lenvatinib as an initial treatment in patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma beyond up-to-seven criteria and child-pugh a liver function: A proof-of-concept study. Cancers (Basel) 2019;11:1084.
67. Kudo M. Lenvatinib may drastically change the treatment landscape of hepatocellular carcinoma. Liver Cancer 2018;7:1-19.
68. Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R et al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol 2009;10:35-43.
69. Ueshima K, Ishikawa T, Saeki I et al. Transcatheter arterial chemoembolization therapy in combination strategy with lenvatinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (TACTICS-L) in Japan: Final analysis. J Clin Oncol 2022;40(4 Suppl):417.
70. Kudo M, Guo Y, Hua Y et al. TALENTACE: A phase III, open-label, randomized study of on-demand transarterial chemoembolization combined with atezolizumab + bevacizumab or on-demand transarterial chemoembolization alone in patients with untreated hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2022;40(4 suppl):TPS487.
71. Foerster F, Kloeckner R, Reig M et al. ABC-HCC: A phase IIIb, randomized, multicenter, open-label trial of atezolizumab plus bevacizumab versus transarterial chemoembolization (TACE) in intermediate-stage hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2022;40(4 suppl):TPS498.
72. Kudo M. Atezolizumab plus bevacizumab followed by curative conversion (ABC Conversion) in patients with unresectable, TACE-unsuitable intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Liver Cancer 2022;11:399-406.
73. Yoo C, Kim JH, Ryu MH et al. Clinical outcomes with multikinase inhibitors after progression on first-line atezolizumab plus bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma: A multinational multicenter retrospective study. Liver Cancer 2021;10:107-14.
74. Gile J, Palmer ME, Storandt MH et al. Outcome of receiving lenvatinib following immunotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2023;41(4 Suppl.):507.
75. Llovet JM, Vogel A, Madoff DC et al. Randomized phase 3 LEAP-012 study: Transarterial chemoembolization with or without lenvatinib plus pembrolizumab for intermediate-stage hepatocellular carcinoma not amenable to curative treatment. Cardiovasc Intervent Radiol 2022;45:405-12.