Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№02 2012

Epidemiology and treatment of depression in patients with
chronic medical illness (review)

Все более широкое признание получает тот факт, что больные с большой депрессией и биполярным расстройством преждевременно умирают вследствие соматической патологии. По имеющимся данным, при депрессии смерть наступает на 5–10, а при биполярном расстройстве – на 10–20 лет раньше, нежели в отсутствие этих психических нарушений [1–2]. Причиной смерти в этих случаях являются сердечно-сосудистые заболевания, диабет, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)/астма и рак, на долю которых приходится также основной процент смертности в населении. Однако у больных депрессией и другими аффективными расстройствами эти заболевания часто развиваются в более раннем возрасте как в результате дезадаптивного, опасного для здоровья поведения, так и вследствие физиологических воздействий, обусловленных психической патологией. Существуют также свидетельства того, что дистресс, бремя болезни и физиологические изменения, обусловленные хроническими соматическими заболеваниями, часто усугубляют течение аффективных расстройств [34]. Настоящая публикация представляет собой обзор, посвященный двусторонней связи между депрессией и хроническими соматическими заболеваниями, а также ассоциации депрессии с проблемами взаимодействия врача и пациента, опасным для здоровья поведением, бременем соматических симптомов, соблюдением режимов самопомощи, осложнениями соматической патологии, смертностью. Обобщаются данные о дезадаптивном психофизиологическом воздействии депрессии на гипоталамо-гипофизарную ось, вегетативную нервную и иммунную системы, метаболизм. Приводятся сведения об обоснованной с привлечением методов доказательной медицины эффективности психофармако- и психотерапии депрессии, коморбидной хроническим соматическим заболеваниям, прежде всего диабету и сердечно-сосудистой патологии.

Эпидемиология депрессии и хронические соматические заболевания
Установлено, что частота большой депрессии у больных, страдающих хроническими соматическими заболеваниями, в 2–3 раза выше, чем у сопоставимых по полу и возрасту пациентов первичной медицинской сети [5–7]. Распространенность депрессии в первичной медицинской практике варьирует от 5 до 10% [8], тогда как при диабете и ишемической болезни сердца (ИБС) этот показатель составляет 12–18% [5] и 15–23% [6, 7] соответственно.
S.Patten [9] в крупном канадском проспективном исследовании, проведенном в населении, обнаружил у обследованных с хронической соматической патологией повышенный риск развития депрессии по сравнению с испытуемыми без таких заболеваний (заболеваемость в течение 2 лет – 4% против 2,8%). K.Wells и соавт. в исследовании Epidemiologic Catchment Area Study показали, что у респондентов, страдающих одним или более из восьми хронических соматических заболеваний, риск возникновения различных психических расстройств (депрессии, тревожных нарушений, зависимости от психоактивных веществ) повышается на 41% [10].
M. Von Korff и соавт. установили, что психические травмы детского возраста, а также депрессия подросткового и юношеского возраста являются независимыми факторами риска целого ряда заболеваний взрослых, включая диабет, ИБС, астму, остеоартрит, эпилепсию и артериальную гипертензию (АГ) [11]. По имеющимся данным, взаимосвязь между депрессией и диабетом и/или кардиологической патологией является двунаправленной. В работе, включающей мета-анализ 13 исследований (6916 наблюдений), изучался вопрос, является ли депрессия предрасполагающим фактором последующего развития сахарного диабета [12]. По результатам этого систематического обзора суммарный относительный риск (ОР) предикции депрессией диабета составил 1,60 (95% доверительный интервал – ДИ 1,37–1,88) [12]. Авторами обнаружено
7 исследований, включавших 6414 участников, в которых решался вопрос о повышении риска развития последующей депрессии в связи с диабетом типа 2. При этом выявлен слабый эффект диабета как фактора риска последующей депрессии [ОР 1,15 (95% ДИ 1,02–1,30)]. В недавно проведенном 5-летнем проспективном исследовании изучались факторы, ассоциированные с большой депрессией у 3 тыс. больных диабетом. Установлено, что независимыми предикторами депрессии являются число симптомов диабета и проведенных в течение 5 лет кардиологических вмешательств (ОР 1,92, 95% ДИ 1,10–3,35) [3].
В одном из опубликованных систематических обзоров приведено 8 исследований, в которых анализировалось влияние депрессии на последующее возникновение инфаркта миокарда – ИМ [13]. Клинически выраженная большая депрессия оказалась важным фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии (ОР 1,60 [95% ДИ 1,34–1,92]). Кроме того, депрессия развивается у значительной доли (до 25%) больных, перенесших ИМ [6, 7]. По опубликованным в недавнее время данным, депрессия после ИМ приблизительно в половине случаев была первым эпизодом, в остальных же наблюдениях – повторным обострением рекуррентного депрессивного расстройства, развившимся после ИМ [7]. Причем в случаях первого эпизода имели место более тяжелое поражение желудочков и меньшая продолжительность депрессии.

Концептуальная модель
Концептуальная модель взаимодействий между депрессией и хронической соматической патологией предполагает учет целого ряда взаимозависимых показателей [14]. Установлено, что факторами уязвимости к депрессии являются генетическая предрасположенность и психотравмирующие воздействия в детстве (например, физическое или сексуальное насилие) [15]. Влияние стрессов с большей вероятностью провоцирует развитие первых эпизодов депрессии при наличии одного или нескольких факторов уязвимости [16]. Кроме того, психотравмы детского возраста могут способствовать становлению дезадаптивных паттернов привязанности (аттачмента), что в свою очередь приводит к недостаточности социальной поддержки и затруднениям межличностных коммуникаций. Нехватка поддержки может также утяжелять или провоцировать эпизоды депрессии [17, 18]. Дезадаптивный аттачмент влияет и на качество взаимодействия «врач–пациент» (см. ниже). Психотравмы детского возраста и развитие депрессии в подростковом или юношеском возрасте также связаны с неблагоприятным для здоровья поведением (неправильное питание, ожирение, малоподвижный образ жизни, курение), что повышает риск развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний [11, 19, 20]. Подобное поведение дополняет вклад биологических факторов, для которых установлена ассоциация с депрессией и психотравмами детского возраста, например, уровня кортизола или повышения содержания провоспалительных факторов, способных приводить к раннему развитию хронических соматических заболеваний, например диабета или ИБС. Если хроническая соматическая патология уже сформировалась, коморбидная депрессия ассоциирована с повышением бремени симптомов болезни [21] и дополнительными нарушениями функционирования [22]. Эти аверсивные симптомы и нарушения функционирования, ассоциированные с хронической соматической патологией, могут также в свою очередь преципитировать или утяжелять депрессию. Коморбидная депрессия способна также утяжелять течение хронической соматической патологии за счет негативного воздействия на приверженность режимам самопомощи (диете, физическим нагрузкам, отказу от курения, приему лекарственных препаратов в соответствии с рекомендациями) [21] и посредством прямых патофизиологических воздействий на воспалительные и метаболические факторы, гипоталамо-гипофизарную ось и вегетативную нервную систему [24]. Влияние этих факторов риска может быть смягчено с помощью социальной поддержки и обеспечения доступа к качественной медицинской (включая психиатрическую) помощи. Взаимодействие «врач–пациент»
Лечение хронических заболеваний часто требует тесного взаимодействия между пациентом и врачом, а также пациентом и членами его семьи. Врачи первичной практики считают, что больных с депрессией лечить труднее, нежели пациентов без аффективных расстройств [25]. Больные с депрессией наносят приблизительно в 2 раза больше врачебных визитов (часто из-за неопределенных соматических симптомов), а также пропускают больше визитов [26]. Визиты депрессивных больных к врачам первичной практики часто занимают больше времени из-за множества конкурирующих тем для обсуждения, включая анализ повседневных стрессоров, проблем низкой приверженности методам самопомощи при хронических соматических заболеваниях (диета, упражнения, адекватный прием препаратов), анализ вновь возникших жалоб соматического характера (головных или абдоминальных болей) [27].
Больные депрессией в меньшей степени (по сравнению с контрольными пациентами без аффективной патологии) удовлетворены качеством оказания помощи в первичной медицинской сети [28], что, по всей видимости, может быть обусловлено дезадаптивными паттернами привязанности (аттачмента), например страхом положиться на кого-либо (включая врача) или тревожным типом аттачмента [29]. Такие дезадаптивные способы аттачмента, по-видимому, чаще возникают у больных с депрессией, развившейся после многочисленных травм детского возраста [17, 18]. Пациенты с депрессией могут откладывать посещение врачей в связи с важными соматическими заболеваниями или плохо соблюдать режимы лекарственной терапии, опасаясь впасть в зависимость от других людей [30]. P.Ciechanowski и соавт. обнаружили, что больные диабетом со страхом положиться на окружающих (т.е. с неуверенным типом аттачмента) отличаются плохой приверженностью соблюдению режимов самопомощи, чаще пропускают визиты к врачам [26] и хуже контролируют заболевание в отличие от пациентов с нормальными стилями аттачмента [30]. Больные с тревожным типом аттачмента могут, напротив, впадать в чрезмерную зависимость от врачей, что приводит к повышению потребления медицинской помощи в связи с минимальными соматическими проявлениями, многочисленным телефонным звонкам, что в результате приводит врачей к фрустрации [31].

Приверженность режимам самопомощи
Лечение хронических заболеваний требует от пациентов планирования, затрат времени и мотивации. Депрессия оказывает негативное воздействие на способности пациентов к самопомощи при хронических заболеваниях, неблагоприятно влияя на память, активность, исполнительные функции [14]. Более того, чувства беспомощности и безнадежности, обусловленные депрессией, могут снижать мотивацию к лечению хронического соматического заболевания. По данным систематического обзора M.Dimatteo и соавт., коморбидная депрессия у больных с хронической соматической патологией снижает приверженность режимам самопомощи в 3 раза [34].
Исследования больных с диабетом показали, что депрессия негативно влияет на приверженность диете, соблюдение режимов физической нагрузки, воздержание от курения и прием трех ключевых противодиабетических препаратов (пероральных гипогликемических, антигипертензивных и гиполипидемических средств) [23]. С другой стороны, оказалось, что коморбидная диабету депрессия не оказывает воздействия на качество мероприятий, которые врачи могут легче контролировать (например, ежегодные обследования сетчатки или стоп, измерение уровня HbAlС по меньшей мере 2 раза в год [23] или на повышение интенсивности фармакологической помощи на основе плохого контроля HbAlС, липопротеинов низкой плотности, холестерина, артериального давления – АД [35]).
Больные, госпитализированные по поводу острого ИМ, при наличии легкой или умеренной выраженности депрессивных симптомов в течение следующих 4 мес характеризуются меньшей приверженностью низколипидной диете, регулярным упражнениям, избеганию стрессов [36]. При коморбидной большой депрессии или дистимии и ИБС (по сравнению с ИБС без аффективной патологии) также отмечается менее частый прием лекарственной терапии в соответствии с рекомендованным режимом [36]. В исследовании Heart and Soul Study, где прослеживалась большая когорта пациентов с ИБС в течение длительного периода времени, больные депрессией в 2 раза чаще сообщали, что забывают принимать лекарства так, как они прописаны, или пропускают их прием [37]. Аналогичным образом в нескольких исследованиях было установлено, что больные с депрессией и ИБС менее привержены ежедневному приему низких доз ацетилсалициловой кислоты по сравнению с больными ИБС без депрессии [38, 39], а также чаще выбывают из программ физической кардиореабилитации [40]. Использование медицинской помощи и стоимость лечения
По данным ряда исследований, больные большой депрессией являются активными потребителями услуг общемедицинской сети. В исследовании Epidemiologic Catchment Area Study G.Simon и соавт. [41] установили, что риск высокого потребления общемедицинской помощи (более 6 визитов в течение полугода) у мужчин в 1,5, а у женщин в 3 раза выше по сравнению с контрольной группой без психических расстройств.
W.Katon и соавт. [42] при обследовании большой выборки больных первичной сети обнаружили, что на 10% основных потребителей первичной медицинской помощи приходится 29% общеврачебных визитов, 52% визитов к специалистам, 40% дней госпитализации, 26% врачебных назначений. Приблизительно у 50% из более чем 1 тыс. скринированных активных потребителей медицинской помощи были выявлены признаки психологического дистресса (по шкалам SCL-90 для депрессии, тревоги, соматизации), среди которых 2/3 соответствовали критериям DSM-IV для рекуррентной депрессии, а 40% для дистимии (по данным структурированного интервью [42]). У 2/3 больных, кроме того, были диагностированы хронические соматические заболевания.
Затраты на лечение больных большой депрессией в первичной медицинской сети оказались выше на 50–100%, чем у контрольных обследуемых без аффективной патологии (с учетом таких вмешивающихся факторов, как социодемографические параметры и тяжесть соматического заболевания) [43, 44].
Общие затраты системы здравоохранения на больных депрессией, страдающих диабетом, возрастают на 50% [45], а при коморбидности застойной сердечной недостаточности и депрессии – на 30% [46]. Кроме того, сама по себе цена лечения больных диабетом или кардиопатологией приблизительно в 4 раза выше, чем среди обследуемых того же возраста, но без этих заболеваний, что автоматически переводит их в когорту особенно «дорогостоящих». Например, при проведении исследования в крупной организации медицинского обеспечения было подсчитано, что взрослый средних лет с минимальными соматическими нарушениями в год обходится системе здравоохранения примерно в 1500 дол. США, аналогичный пациент, но с депрессией – приблизительно в 3000 дол. США, больной того же возраста с диабетом – приблизительно в 6000 дол. США, а с диабетом и депрессией – в 9000 дол. США [45, 47]. При этом повышение общей стоимости обслуживания не связано с затратами на психиатрическую помощь, вклад которой составляет лишь около 10% от всех избыточных затрат [43, 44, 47]. В целом ряде исследований показано, что депрессия ассоциирована с повышением затрат в каждом финансовом звене системы здравоохранения, включая первичную практику, фармацию, специализированную и экстренную медицинскую помощь, лабораторную диагностику, стационарную соматическую и психиатрическую, а также амбулаторную психиатрическую помощь.
В двух исследованиях анализировался показатель стоимости–эффективности совместной терапии аффективных расстройств (большой депрессии и/или дистимии) у больных сахарным диабетом, в результате чего было установлено, что такой подход не только приводит к повышению качества оказания помощи больным депрессией и улучшению исходов аффективных нарушений, но хотя и сопряжен с ростом затрат на психиатрическое лечение, приводит к компенсации таких расходов за счет сокращения общих медицинских затрат, особенно на втором году терапии [48, 49]. Позднее были опубликованы данные, охватывающие более длительный период совместной терапии (до 5 лет) [50]. В период с третьего по пятый год экономия общих ресурсов, обнаруженная в первые 2 года реализации указанного подхода [50], сохранялась. Восприятие соматических симптомов
При обследовании больных депрессией выявляется в 2–3 раза больше соматических симптомов по сравнению с контрольными обследуемыми без депрессии [51]. В исследовании K.Kroenke и соавт. [52]
1 тыс. пациентов первичной практики перед визитом к своему врачу заполняли шкалы депрессии и тревоги опросника здоровья (Patient Health Questionnaire), а также состоящую из 15 пунктов шкалу соматических симптомов. Затем врачи должны были квалифицировать обозначенные соматические симптомы как потенциально обусловленные соматическим заболеванием или необъяснимые (т.е. соматоформные). Независимо от того, как врач квалифицирует симптомы пациента (соматически обусловленные или соматоформные), это не меняет их взаимосвязи с депрессивными или тревожными расстройствами. Большое количество соматических симптомов независимо от того или иного типа ассоциировано с высокой вероятностью депрессивного или тревожного расстройства по критериям DSM-IV.
Особенно часто встречаются у больных депрессией болевые симптомы [51]. Данные проспективных исследований указывают на двунаправленную связь между болью и депрессией [9, 53]. По результатам исследований, проведенных в населении, установлено, что у респондентов с депрессией вероятность возникновения эпизодической боли выше, чем в отсутствие аффективной патологии [53]. Персистирующая боль в населении, исходно не страдающем депрессией, также ассоциирована с более высокой вероятностью последующего развития аффективного расстройства [9, 53]. Согласно сведениям, полученным в исследовании состояния здоровья в населении (Health Care for Communities study) [54], диагноз депрессии при инициальном обследовании является одним из наиболее мощных предикторов хронического использования опиатов через 5 лет катамнестического наблюдения (очевидно, для лечения хронической боли). С депрессией и использованием опиатов особенно сильно связана мультифокальная боль [55].
Многим пациентам с хроническими заболеваниями приходится учиться адаптироваться и привыкать к персистирующим аверсивным симптомам, например боли и слабости, и в отсутствие депрессии большинство из них способны успешно это сделать [51]. Однако к настоящему времени уже накоплено достаточно данных, позволяющих утверждать, что коморбидные депрессивные и тревожные расстройства у больных с хронической соматической патологией препятствуют такой адаптации, а также ассоциированы с повышенным беспокойством по поводу проявлений как имеющегося соматического заболевания, так и со стороны других систем внутренних органов [51].
Недавно опубликованный систематический обзор 31 исследования показал, что депрессия у пациентов с хронической соматической патологией (диабетом, застойной сердечной недостаточностью, ИБС, остеоартритом, ревматоидным артритом, астмой, ХОБЛ) ассоциирована со значительно большим количеством соматических симптомов, чем у сходных по тяжести соматических заболеваний больных без аффективной патологии [21]. При этом связь депрессии с количеством соматических симптомов оказалась не слабее, чем ассоциация с ними объективных физиологических показателей [21].
В трех рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых изучалась терапия депрессии у больных с различными хроническими соматическими заболеваниями (ХОБЛ [61], остеоартритом [62], диабетом [63]), было обнаружено, что более выраженная (по сравнению с контролем) редукция аффективных симптомов в группах лечения депрессии сопровождалась снижением интенсивности соматических проявлений без изменения физиологических показателей. Например, K.Ell и соавт. [63] сопоставляли совместное лечение со стандартной терапией у 387 больных с коморбидной диабету депрессией. В отличие от обычного подхода совместное лечение было ассоциировано с повышением качества помощи при депрессии, уменьшением тяжести депрессивных проявлений и количества симптомов диабета, однако практически не влияло на показатели HbA1С [63]. E.Lin и соавт. установили, что совместное лечение пожилых пациентов с коморбидной депрессией и болевым синдромом, преимущественно
обусловленным остеоартритом, не только влияет на качество оказания помощи по поводу депрессии и улучшает исходы аффективной патологии по сравнению со стандартным подходом, но и сопровождается ослаблением восприятия интенсивности боли и ее влияния на повседневную активность [62]. Риск осложнений и смертности
В очень многих эпидемиологических исследованиях изучался вопрос, повышает ли коморбидная депрессия при ИБС или диабете риск летального исхода. По данным одного из метаанализов 22 исследований [64], в котором анализировалась связь депрессии с исходами сердечно-сосудистой патологии (смертью или повторными кардиоваскулярными событиями в течение 2 лет) у пациентов, перенесших ИМ, коморбидная депрессия ассоциирована с повышением смертности в 2,4 раза от всех причин, в 2,6 раза от причин, связанных с сердечнососудистым заболеванием, и в 2 раза из-за новых кардиоваскулярных событий. Многочисленными исследованиями также подтверждена роль депрессии как значимого предиктора летальности и кардиальных событий у больных, перенесших аорто-коронарное шунтирование [65–67] или страдающих сердечной недостаточностью [68].
В шести проспективных эпидемиологических исследованиях установлено, что депрессия, коморбидная сахарному диабету, приводит к росту риска смертности от всех причин на 33–52% [69–74]. В одной из недавних работ [69], обобщивших данные 4 тыс. больных диабетом, особенно тщательно фиксировались причины летальности, ассоциированной с депрессией, как по официальным государственным источникам, так и с помощью подробного анализа медицинской документации. В результате подтверждается, что коморбидная депрессия связана с повышением риска смертности от всех причин приблизительно на 50% и с более чем 2-кратным повышением риска из-за факторов, не обусловленных онкопатологией и атеросклерозом.
В крупном проспективном исследовании, выборка которого включала население пожилого возраста, обнаружено, что как депрессия, так и диабет независимо друг от друга связаны с повышением риска смертности от всех причин, а при их сочетании эффект превышает ожидаемый от их простого сложения [72]. Таким образом, при депрессии и диабете относительный риск летальности от всех причин составляет 1,64 (95% ДИ 1,17–2,28) и 1,51 (95% ДИ 1,23–1,86) соответственно (по сравнению с обследуемыми без депрессии или диабета в анамнезе). При сочетании же депрессии и диабета относительный риск летальности от всех причин повышается до 4,59 (95% ДИ 2,12–9,93) [72]. По данным другого исследования, в котором более 10 тыс. участников наблюдались в течение 8 лет, при сравнении испытуемых без депрессии и диабета с больными депрессией без диабета выявлено повышение смертности от всех причин в 1,2 раза (95% ДИ 1,03–1,40). При диабете без депрессии этот показатель повышался в 1,88 раза (95% ДИ 1,55–2,27), а при сочетании депрессии и диабета – в 2,5 раза (95% ДИ 2,04–3,08) [71].
В последних проспективных исследованиях у больных с диабетом анализировалась связь депрессии с последующим развитием макро- и микрососудистых осложнений. E.Lin и соавт. установили, что коморбидная депрессия сопряжена с повышением риска в течение последующих 5 лет микро- и макрососудистых осложнений на 36 и 24% соответственно [74]. Крупное исследование (4 тыс. больных диабетом) дополнило эти данные: коморбидная диабету депрессия ассоциирована с 2-кратным повышением риска развития язв стопы [75]. По данным еще одного крупного исследования, объединившего данные 4-летнего наблюдения полумиллиона ветеранов с диабетом, коморбидная депрессия определяет повышение на 33% риска нетравматической ампутации нижних конечностей [76]. S.Black и соавт. [72] в упоминавшемся выше проспективном исследовании обнаружили, что диабет сопряжен с повышением в 1,37 раза (95% ДИ 1,16–1,62) риска макрососудистых и в 9,3 раза (95% ДИ 7,38–11,15) микрососудистых осложнений по сравнению с контролем без диабета или депрессии. При коморбидности диабета и депрессии соответствующие показатели возрастали до 2,64 раза (95% ДИ 1,73–4,04) и 11,32 раза (95% ДИ 8,76–15,43) [72]. В многочисленных исследованиях и депрессия, и диабет проявили себя в качестве независимых факторов риска развития деменции [77]. В недавно проведенном исследовании более 4 тыс. пациентов с диабетом типа 2 было показано, что при сочетании депрессии и диабета (по сравнению с больными диабетом без депрессии) риск развития депрессии в течение 5 лет повышается в 2,7 раза [78]. Биологические факторы
В литературе обсуждается множество биологических факторов, которые потенциально могут опосредовать негативное влияние коморбидной депрессии на смертность при диабете и сердечно-сосудистых заболеваниях. Среди них провоспалительные цитокины, нарушения гипоталамо-гипофизарной оси, дисбаланс между симпатическими и парасимпатическими отделами вегетативной нервной системы, метаболические расстройства [24, 101]. Гипоталамо-гипофизарная ось и симпатическая нервная система активируются при стрессе [102]. Повышенный уровень кортизола, обусловленный гиперактивностью гипоталамо-гипофизарной оси, а также катехоламинов и цитокинов, связанный с гиперактивацией симпатической системы, может в свою очередь приводить к повышению инсулинорезистентности, что является фактором риска как диабета, так и ИБС [101, 102].
В метаанализе 24 исследований, опубликованном Y.Dowlati в 2010 г. [103], обобщаются работы, анализирующие связь между большой депрессией и цитокинами. Установлено, что у больных с депрессией значимо выше концентрации TNF-a (р<0,00001) и интерлейкина-6 (р<0,00001) по сравнению с испытуемыми без депрессии, однако каких-либо значимых различий для других цитокинов обнаружено не было. Результаты исследований, направленных на верификацию связи депрессии с повышением уровня C-реактивного белка, противоречивы [104, 105].
Депрессия также может способствовать повышению риска смерти от сердечно-сосудистой патологии за счет усиления агрегации тромбоцитов [106, 108]. По имеющимся данным, средняя концентрация в плазме фактора свертываемости IV и b-тромбоглобулина выше у больных с депрессией и ИБС, чем у пациентов с ИБС без депрессии или в группе здорового контроля [106]. По другим данным, больные с депрессией и стабильной формой ИБС отличаются от больных ИБС без депрессии повышенными уровнями b-тромбоглобулина, фибриногена и d-диммера [107, 108]. Согласно результатам обсервационных исследований больные сердечно-сосудистой патологией, получающие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС (известно, что СИОЗС являются ингибиторами активации тромбоцитов), характеризуются более низким риском инсульта [109].
В современных публикациях подчеркивается важность при ИБС эндотелиальной дисфункции, которая обнаруживается уже на преклинических стадиях атеросклероза [24]. Эндотелий за счет синтеза оксида азота ингибирует рост гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов и поддерживает тонус сосудов [24]. По данным ряда исследований, депрессия сопровождается эндотелиальной дисфункцией [110, 111]. A.Sherwood и соавт. [110] обнаружили нарушения опосредованного потоком расширения плечевой артерии у 143 больных ИБС даже с легкой депрессией [110]. У больных ИБС депрессия также связана с повышением уровня эндотелина-1 [111]. Концентрация эдотелина-1 оказалась ассоциирована с вероятностью разрыва атеросклеротических бляшек и выживаемостью после перенесенного острого коронарного синдрома [111].
Установлено, что депрессия приводит к повышению уровня кортизола в суточной моче, гипертрофии надпочечников, а при тяжелой депрессии – отсутствию супрессии выброса кортизола в дексаметазоновом тесте [112]. Обнаружено, что при депрессии наблюдается ослабление реактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси по отношению к экспериментальным и физиологическим стрессорам из-за ее хронической гиперстимуляции [102]. Таким образом, при сочетании депрессии с различными кардиоваскулярными факторами в отличие от испытуемых без аффективных нарушений отмечено ослабление кортизолового ответа на острый психический стресс [113]. В некоторых [114, 115], но не во всех исследованиях [116] обнаружено уплощение кривой суточной концентрации кортизола в плазме при депрессии. В ряде работ показана также ассоциация депрессии со снижением уровня кортизола при пробуждении [117, 118].
Потенциальным последствием длительной гиперпродукции кортизола является центральное ожирение. Повышенный уровень кортизола может приводить к перераспределению жировой ткани из подкожного депо в висцеральное [119]. Несколько проведенных в населении исследований позволили установить, что больные депрессией характеризуются повышенным риском гипертрофии висцеральной жировой клетчатки (ВЖК) [120, 121]. ВЖК опосредует более выраженную инсулинорезистентность, чем подкожная жировая ткань, что ассоциировано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Депрессия также сопряжена с дисфункцией симпатического отдела вегетативной нервной системы, проявляющейся снижением вариабельности сердечного ритма (ВСР), повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое и более выраженной реакцией ЧСС на физический стресс [24, 101, 102]. Повышение уровня катехоламинов и цитокинов, связанное с гиперактивностью симпатической нервной системы, также может приводить к инсулинорезистентности и росту АД [121, 122]. Низкая ВСР при ИБС сопряжена с повышенной смертностью и является маркером гиперактивации симпатической и/или снижения активности парасимпатической нервной системы [122, 123].
В большинстве [124, 125], но не во всех исследованиях [126] обнаружено, что депрессия у больных ИБС связана со снижением ВСР. Среди других предикторов повышения смертности и дисфункции вегетативной нервной системы при депрессии коморбидной ИБС выделяют усиление реакции ЧСС при ортостатической пробе [127], усиление вариабельности интервала QT, отражающее нарушения реполяризации желудочков [128], учащение суточной ЧСС и ЧСС покоя [124, 127], патологическую реакцию сердечного ритма на преждевременные сокращения желудочков [129]. Замедленное восстановление ЧСС после тредмил-теста является фактором риска кардиальной смерти, а депрессия как раз связана с таким замедленным восстановлением [130]. Этот эффект опосредован снижением переносимости физической нагрузки, что может быть объяснено ассоциацией депрессии с малоподвижным образом жизни. По данным крупных популяционных исследований, депрессия в юношеском возрасте также связана с повышением риска развития АГ [11, 131]. Как повышение резистентности к инсулину, так и гипертензия, типичные для метаболического синдрома, могут увеличивать риск и диабета типа 2, и сердечно-сосудистой патологии [101, 102]. Кроме того, гипертония повышает вероятность развития цереброваскулярной болезни, а соответственно, сосудистой депрессии [132].
В нескольких крупных популяционных исследованиях установлено, что депрессия ассоциирована с инсулинорезистентностью [133]. Например, в финском исследовании когорты родившихся в 1966 г., в котором в течение длительного времени прослеживались юноши, обнаружено, что у мужчины с тяжелой депрессией риск инсулинорезистентности повышен в 3 раза. Финские данные были воспроизведены в китайском [134] и голландском [135] исследованиях сходных возрастных групп. С другой стороны, в исследовании, проведенном в Уэльсе и включавшем мужчин среднего возраста, которых трижды обследовали в течение 14 лет, подтвердить значимость ассоциации инсулинорезистентности и депрессии не удалось [136]. Таким образом, исследования в этой области сохраняют свою актуальность, однако необходимо дальнейшее осуществление крупных проспективных популяционных программ.
В нескольких лонгитудинальных исследованиях тестировалась гипотеза о влиянии депрессии на смертность у больных ИБС за счет психофизиологических изменений или сочетанного с аффективным синдромом опасного для здоровья поведения. W.Kop и соавт. [137] при анализе выборки, включавшей 907 больных исследования Cardiovascular Health Study, установили, что повышенная летальность ассоциирована с депрессией и опосредована вегетативной дисфункцией (за счет ВСР), а также воспалительным ответом (уровнем лейкоцитов и фибриногена). Однако значительная доля прогностической ценности депрессии не поддается объяснению за счет этих биологических факторов.
В недавно опубликованном исследовании, выборка которого включала 1107 амбулаторных больных со стабильной формой ИБС, было показано, что депрессия ассоциирована с увеличением частоты сердечно-сосудистых событий на 31% (при учете таких вмешивающихся факторов, как социодемографические параметры, коморбидные расстройства и тяжесть кардиопатологии) [138]. Учет воспалительных параметров позволил объяснить лишь небольшую долю этого повышенного риска, однако статистическая значимость связи терялась при учете вмешивающихся факторов в виде физической активности и опасного для здоровья поведения [138]. Терапия депрессии у больных диабетом и ИБС
Согласно результатам обсервационных исследований в популяции пожилых людей тяжесть соматической патологии является предиктором хронификации депрессивных симптомов [4]. Поэтому ключевой вопрос терапевтических исследований можно сформулировать следующим образом: являются ли психотерапия и лекарственное лечение депрессии, обнаружившие эффективность в отсутствие соматической патологии, столь же эффективными у больных с депрессией, коморбидной диабету и ИБС?
В недавно опубликованном метаанализе [139] рандомизированных исследований терапии депрессии, коморбидной диабету, обобщены результаты пяти психотерапевтических и семи клинических испытаний антидепрессантов. Четыре из пяти психотерапевтических исследований характеризовались небольшими выборками (менее 60 пациентов), а в испытания тимоаналептиков включалось не более 90 больных. Метаанализ доказал эффективность психотерапии и лекарственного лечения депрессии у больных диабетом по сравнению с контролем (величина эффекта варьировала от умеренной до выраженной [139]).
В метаанализе также обобщались результаты трех крупных исследований совместной терапии депрессии, которые предполагали выбор между лечением антидепрессантами и психотерапевтической техникой решения проблем (ТРП), а также обеспечивали ступенчатую методику оказания помощи, позволявшую повысить интенсивность антидепрессивного лечения за счет перехода на следующий этап при неэффективности предыдущего [63, 98, 140]. В каждом исследовании с целью интенсификации терапевтического процесса вместе с врачом общей практики работал медицинский менеджер, деятельность которого контролировал психиатр. Таким образом, если больной выбирал ТРП и не отвечал на лечение, была возможность добавить к терапии антидепрессант. Если исходная психофармакотерапия не оказывала должного воздействия на депрессивные симптомы, возможно, было либо начало ТРП, либо перевод на другой препарат или добавление второго антидепрессанта. В каждое из этих совместных исследований было включено от 329 до 417 больных. Во всех было продемонстрировано преимущество совместного лечения депрессии над стандартной помощью [63, 98, 140]. Таким образом, совместное лечение является эффективной моделью оказания помощи больным первичной практики, страдающим депрессией, коморбидной диабету.
Было проведено четыре крупных терапевтических исследования антидепрессантов у больных с депрессией, коморбидной ИБС или сердечной недостаточности [141–143]. В исследовании SADHEART были рандомизированы в группы сертралина или плацебо 369 пациентов с большой депрессией, перенесших ИМ [141]. В группе сертралина зафиксировано статистически значимо более выраженное улучшение по шкале общего клинического впечатления – CGI [67% против 53% (р=0,01) респондеров], но не по шкале депрессии Гамильтона – HAM-D (р=0,14). В подгруппе больных с рекуррентной депрессией отмечалось статистически значимое улучшение как по CGI, так и по HAM-D на терапии сертралином по сравнению с плацебо [141]. В одном голландском исследовании в группы миртазапина и плацебо был рандомизирован 91 больной с большой или малой депрессией в постинфарктном периоде [142]. К концу 8-й недели терапии миртазапин не показал значимых различий от плацебо при оценке по шкале HAM-D, однако обнаружил статистически значимое превосходство по шкале депрессии Бека, шкале депрессии SCL-20 и CGI. F.Lesperance и соавт. рандомизировали 224 пациента с депрессией и ИБС в группы циталопрама и плацебо или межличностной психотерапии в сочетании с клиническим лечением в сравнении с монотерапией [99]. Циталопрам превосходил плацебо по редукции баллов по HAM-D и шкале Бека. Однако межличностная психотерапия и клиническое лечение статистически значимых различий с монотерапией не обнаружили [99]. В исследовании SADHEART-CHF (Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure Trial; сертралин против депрессии, и заболеваний сердца в исследовании хронической сердечной недостаточности) в группы сертралина и плацебо было рандомизировано 469 больных с большой депрессией коморбидной ХСН. При применении сертралина не было отмечено значимого увеличения эффективности по сравнению с плацебо в отношении симптомов депрессии [143]. Величина эффекта в трех приведенных выше исследованиях, показавших преимущество антидепрессантов по сравнению с плацебо, была относительно невелика. Это может быть обусловлено тем фактом, что наличие хронического заболевания снижает эффективность тимоаналептиков. Кроме того, в подгруппе больных, у которых развиваются симптомы депрессии после ИМ, на самом деле речь может идти о реакции адаптации, редуцирующейся независимо от антидепрессантной терапии. Обнаружение в исследовании SADHEART более выраженной величины эффекта сертралина по сравнению с плацебо у больных с рекуррентной депрессией по сравнению с больными с первым эпизодом депрессии, развивающимся после ИМ, подтверждает предположение, что множественные эпизоды депрессии после ИМ являются реакциями адаптации [141].
В исследовании ENRICHD в группы когнитивной поведенческой терапии (КПТ) или традиционного лечения были рандомизированы пациенты с малой или большой депрессией, перенесшие ИМ (n=2481). При этом больным с показателем шкалы HAM-D более 24 или не достигшим редукции среднего балла более 50% по шкале депрессии Бека, через 5 нед дополнительно назначались антидепрессанты [144]. Значительный эффект был обнаружен по HAM-D в группе вмешательства по сравнению с традиционной терапией, что в значительной степени определялось КПТ без приема лекарственных препаратов. K.Freedland и соавт. [145] рандомизировали соответствующих критериям DSM-IV для большой или малой депрессии больных (n=123), перенесших в течение предшествующего года аортокоронарное шунтирование, в группы КПТ, поддерживающей терапии по управлению стрессовыми ситуациями или традиционного лечения. Ремиссия депрессии развилась у большей части пациентов, получающих лечение КПТ (71%) и поддерживающую терапию по управлению стрессовыми ситуациями (57%) в течение 3 мес, по сравнению с группой, получающих традиционную терапию (33%) (р<0,002) [145]. В группах, получающих КПТ и поддерживающую терапию по управлению стрессовыми ситуациями, через 3 мес также отмечались значительно более низкие показатели по шкале депрессии Гамильтона, чем в группе получавших традиционную терапию.
В двух недавно проведенных исследованиях оценивали, является ли совместная терапия депрессии моделью эффективной медицинской помощи по сравнению с традиционным лечением для улучшения лечения депрессии, основанного на доказательствах, у больных с заболеванием сердца и коморбидной депрессией [100, 146]. B.Rollman и соавт. [100] анализировали модель совместной помощи при депрессии, оказываемой по телефону медицинскими сестрами, работающими с врачами общей практики, ведущими этих пациентов. Медсестры работали под руководством психиатров и терапевтов для усиления эффекта антидепрессивной медикаментозной терапии, психологического образования больных и поведенческой активации. Всего в группы такой терапии и сравнительного традиционного лечения было рандомизировано 302 больных с депрессией, перенесших аортокоронарное шунтирование. Проведение исследуемого вмешательства приводило к значительно более выраженному улучшению психического функционирования по сравнению с традиционной терапией (р=0,02). При этом через 8 мес в экспериментальной группе чаще регистрировалась редукция суммарного балла по HAM-D более 50% (50% против 29,6%, р<0,001) по сравнению с группой больных, получающих традиционное лечение [100].
K.Davidson и соавт. [146] исследовали модель совместной терапии депрессии, при которой пациентам предоставлялся выбор начать лечение депрессии с фармакотерапии или с ТРП. На основании врачебного наблюдения оказывалась пошаговая медицинская помощь, так что лекарственная терапия могла быть присоединена к ТРП в случае, если у больных отмечался слабый положительный ответ на психотерапию, либо лекарственная терапия могла быть изменена, либо ТРП добавляли к лечению пациентам, не ответившим на изначальное медикаментозное лечение депрессии. Всего рандомизировали 157 больных с депрессией, персистирующей в течение 3 мес после острого коронарного эпизода. У больных в группе вмешательства было отмечено значительно более выраженное улучшение по шкале депрессии Бека по сравнению с пациентами, получающими традиционную терапию (р<0,005).
Эти два исследования совместного лечения депрессии, как и три завершенных исследования больных с диабетом и депрессией, показали, что такая модель оказания медицинской помощи является эффективным методом оказания помощи пациентам с заболеваниями сердца и депрессией, улучшающим показатели исходов депрессии в большой популяции больных первичной амбулаторной практики.
Важный вопрос, поднятый в эпидемиологических исследованиях: приводит ли интенсификация лечения депрессии к снижению частоты развития осложнений и смертности среди больных с ИБС или диабетом? За исключением исследования ENRICHD все другие работы обладают недостаточной статистической мощностью, чтобы дать ответ на этот важный вопрос. Небольшой эффект лечения в исследовании ENRICHD также не позволяет исследователям ответить на него утвердительно. По-видимому, необходимо проведение в будущем исследований с включением 5–10 тыс. больных с более качественным контролем лечения депрессии. Однако независимо от влияния на осложнения и смертность установлено, что эффективное лечение депрессии уменьшает бремя симптомов, улучшает функциональные возможности, качество жизни и общую адаптацию к хронической соматической патологии.

Заключение
Депрессия является фактором риска развития хронических заболеваний, таких как диабет и ИБС, и негативно влияет на течение, развитие осложнений и терапию хронической соматической патологии. С депрессией ассоциированы и опасное для здоровья поведение, и психобиологические факторы.

Перевод Д.В.Романова