Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2012
Антихолинергический синдром (обзор литературы) №03 2012
Номера страниц в выпуске:52-58
Антихолинергический синдром (АХС) – сравнительно редкое, но потенциально опасное для жизни критическое состояние, определяемое как абсолютное или относительное снижение холинергической активности. Оно обусловлено приемом веществ, обладающих антихолинергическими (холинолитическими) свойствами.
Антихолинергический синдром (АХС) – сравнительно редкое, но потенциально опасное для жизни критическое состояние, определяемое как абсолютное или относительное снижение холинергической активности. Оно обусловлено приемом веществ, обладающих антихолинергическими (холинолитическими) свойствами.
АХС впервые описан V.Longo в 1966 г. В отечественной литературе публикаций по данной теме практически нет. В большинстве зарубежных источников приведены описания отдельных случаев или небольших серий. Работы обзорного характера немногочисленны.
Частота АХС, по данным разных авторов, колеблется от 1 до 11,2%. Согласно отчетам Американской ассоциации центров контроля отравлений (American Association of Poison Control Centers – AAPCC) в 2007 г. АХС выявлен у 8582 лиц, причем у 13 он был опасен для жизни, но смертельных исходов не было. В 2008 г. зафиксировано около 20 тыс. случаев АХС (из них 46 тяжелых), но ни одной смерти. Эти данные демонстрируют значительное улучшение показателей по сравнению с предыдущим периодом (1997–2004 гг.), когда был зарегистрирован 51 случай летального исхода при АХС.
АХС наблюдается с примерно одинаковой частотой у лиц обоего пола и разного возраста. Особенно часто он встречается у взрослых, но описан также у детей и у лиц пожилого и старческого возраста.
Патогенез
Антихолинергические агенты являются антагонистами М-холинергических рецепторов и носят название «М-холинолитические средства» (МХЛС). Механизм действия веществ этой группы заключается в том, что они устраняют эффекты ацетилхолина, блокируя М-холинореактивные системы (рецепторы) нейронов центрального и вегетативного отделов нервной системы.
На периферии к ним относятся холинореактивные системы клеток, получающих иннервацию от
постганглионарных парасимпатических нервов (сердце, гладкая мускулатура, железы). Некоторые постганглионарные симпатические волокна (активирующие потовые железы и вызывающие вазодилатацию) также секретируют ацетилхолин.
Ацетилхолин – один из важнейших нейротрансмиттеров (медиаторов) в организме. Он активирует преимущественно М-холинореактивные рецепторы, но при условии быстрого массивного поступления в кровь действует также на Н-холинореактивные системы (вегетативные ганглии, надпочечники, скелетные мышцы), что объясняется нестойкостью медиатора, быстро разлагающегося ферментом ацетилхолинэстеразой.
Действие ацетилхолина на периферические М-холинореактивные рецепторы сопровождается расширением кровеносных сосудов, замедлением сердечной деятельности, понижением артериального давления (АД), сужением зрачка, усилением перистальтики, а также усилением сокращения гладкой мускулатуры бронхов (бронхоспазм), матки, желчного и мочевого пузырей, повышением секреции бронхиальных, слюнных и потовых желез. Действие МХЛС на периферии приводит к противоположным эффектам.
В центральной нервной системе (ЦНС) холинергические нейроны располагаются хаотично. Преимущественная их локализация – кора головного мозга, гиппокамп, стриатум, ядра Мейнерта, безымянная субстанция, ядра ретикулярной формации мозгового ствола; меньшее количество во многих других регионах.
Центральная ацетилхолиновая система оказывает влияние на регуляцию сна и бодрствования, внимание, обучение и память, чувство жажды, болевую чувствительность, терморегуляцию, а также некоторые аспекты локомоторной активности (включая модуляцию эффектов дофамина).
В последнее время пристальное внимание исследователей приковано к гормональным (вне нервной системы) эффектам ацетилхолина. По сегодняшним представлениям ацетилхолин можно рассматривать в качестве «нейрогуморального трансмиттера», так как он может функционировать и как медиатор (локальный клеточный сигнальный агент), и как гормон.
Степень выраженности проявлений АХС со стороны ЦНС связана со способностью соответствующих агентов проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Важно также, что синапсы, содержащие М-рецепторы, могут располагаться как на тормозных, так и на возбуждающих нейронах коры и базальных ганглиев.
В связи с этим последствия блокады либо активации
М-рецепторов на поведенческом уровне оказываются очень индивидуальны, их выраженность и направленность зависят от конкретной химической структуры того или иного препарата.
Кроме того, депрессия М-холинергической трансмиссии (блокада М-рецепторов) обусловлена не только воздействием МХЛС, но также зависит от патологических эффектов со стороны других нейротрансмиттерных систем.
Этиология
АХС-синдром развивается при передозировке МХЛС или является патологической реакцией организма на их терапевтические дозы (сравнительно редко) вследствие лекарственной непереносимости.
Передозировка МХЛС может быть преднамеренной (суицид) или при их неумышленном применении (случайное отравление), особенно у амбулаторных больных с органическим поражением ЦНС. Развитие АХС у пожилых часто обусловлено гериатрической полифармацией.
Системный эффект может оказаться результатом местного применения лекарств, содержащих МХЛС, например глазных капель, накожных аппликаций (скополаминовый пластырь) или назальных спреев. Нередко АХС развивается при дилетантском самолечении.
АХС часто наблюдается вследствие приема широкого разнообразия прописываемых и принимаемых самостоятельно лекарств. Преднамеренное употребление галлюциногенных растений и грибов также может вызвать АХС из-за присутствия в них алкалоидов, обладающих антихолинергическими свойствами, так называемых тропановых алкалоидов. Скополамин, один из главных этиологических факторов АХС, иногда используется в приготовлении тонизирующих напитков в качестве «выколачивающих капель» (knockout drops). Употребление подобных напитков может вызвать АХС. Случаи тяжелого АХС описаны также при употреблении китайского травяного чая.
Известно более 600 веществ, обладающих антихолинергическими свойствами. К ним относятся прописываемые официальные медикаменты, свободно продающиеся лекарства, запрещенные рекреационные препараты («уличные средства» – street drugs), а также многие растения. Поэтому АХС становится большой проблемой для клинической практики.
К МХЛС относятся следующие классы лекарств:
• холинолитики (атропин, скополамин или гиосцин, тропикамид, гоматропин, бензтропин, тригексифенидил, проциклидин, орфенадрин);
• антигистаминные (димедрол, пипольфен, супрастин, тавегил, дифенгидрамин, дипразин, тримепразин);
• трициклические антидепрессанты – ТЦА (амитриптилин, амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин);
• антипаркинсонические средства;
• снотворные (доксиламин);
• жаропонижающие;
• анальгетики;
• кортикостероиды;
• антигипертензивные;
• галлюциногены (героин);
• антипсихотики (аминазин, пропазин, тиоридазин, дроперидол, клозапин, мезоридазин, оланзапин, кветиапин);
• спазмолитики (клидиниум, дицикломин, гиоксамин, оксибутин, пропантелин);
• мидриатики (циклопентолат, гоматропин, тропикамид);
• опиоиды;
• антималярийные препараты (мефлоквин);
• внутривенные анестетики (кетанест, кетамин, пропофол);
• закись азота и ингаляционные анестетики (галотан, энфлуран).
Описаны также случаи АХС после применения ципрогептадина, карбомазепина, циклобензаприна, налоксона, дименгидрината, циметидина, этомидата.
Нередко АХС развивается при одновременном использовании нескольких психотропных средств, например комбинаций нейролептиков, ТЦА и/или антипаркинсонических препаратов. U.Jost и соавт. сообщают о пяти наблюдениях АХС в послеоперационном периоде после премедикации сочетаниями таких медикаментов, как медазолам и фентанил, бензоктамин и бупренорфин, этомидат и картикаин, атропин, прометазин и петидин. На опасность комбинации медазолама с фентанилом указывают также P.Carras и соавт.
В литературе приводятся многочисленные описания отравлений МХЛС растительного происхождения. Большинство растений с антихолинергическими свойствами принадлежит к семейству пасленовых, отдельные виды которого широко используются в качестве продуктов питания (картофель, томаты, баклажаны, перец) и лекарственного сырья. Однако многие пасленовые богаты алкалоидами, токсичными для человека. Группа растительных алкалоидов с холинолитическими свойствами (тропановые алкалоиды) включает атропин, гиосциамин и гиосцин (скополамин) и содержится примерно в 2 тыс. видов растений. По данным ААРСС, в 2004 г. зарегистрировано 1058 случаев АХС вследствие отравления подобными растениями, причем 38% из них произошли с детьми младше 6 лет.
Основные виды растений, содержащие тропановые алкалоиды:
• Atropa Belladonna (Красавка);
• Mandrafora officinarum (Мандрагора);
• Datura species (Дурман);
• Brugmansia (Трубы ангелов);
• Hyocyamus niger (Белена);
• Lupinus species (Люпин).
На развитие АХС влияет состояние организма пациентов и уровень его функциональной предрасположенности к воздействию МХЛС. Так, у лиц, длительно принимающих МХЛС, например ТЦА, может выработаться к ним выраженная толерантность, и признаки АХС у таких пациентов не появляются даже при высоком уровне этих препаратов в крови. Напротив, у отдельных индивиду-умов, имеющих сниженные холинергические резервы, АХС может развиться при дозах МХЛС ниже обычных токсических. Кроме того, возникшие новые заболевания, изменяющие обмен ацетилхолина в организме, или добавление в схему лечения новых лекарств с холинолитическими свойствами могут нарушить устойчивость к принимаемым до этого МХЛС и привести к АХС.
Группы наибольшего риска развития АХС составляют пожилые лица и дети. В пожилом и старческом возрасте снижаются холинергические резервы организма вследствие уменьшения продукции белков, необходимых для синтеза ацетилхолина, а также количества ацетилхолиновых рецепторов. Последнее обстоятельство играет важную роль при наличии деменции (в частности, болезни Альцгеймера), когда значительно сокращается число холинергических нейронов в базальных ядрах головного мозга. Возрастное снижение холинергических резервов увеличивает восприимчивость к побочным эффектам МХЛС, которые могут существенно утяжелить течение гериатрической психопатологии, в частности различного вида деменций и болезни Паркинсона.
Кроме того, пожилые лица подвержены повышению уровня лекарств в организме из-за возрастных изменений в обмене веществ (например, отдельные фармакодинамические и фармакокинетические вариации), снижения клиренса препаратов, а также увеличения проницаемости ГЭБ. Важно также, что для лечения гериатрической патологии (например, эмфиземы легких, недержания мочи и т.д.) часто используются многочисленные препараты с холинолитическими свойствами. Так, в ряде исследований показано, что от 10 до 60% пожилых лиц принимают хотя бы одно подобное лекарство, а от 7 до 17% регулярно используют несколько таких препаратов. По данным A.Remillard, в одной из провинций Канады 25% пожилых пациентов выписывались холинолитические препараты в завышенных или чрезмерных дозах.
Все эти факторы ведут к тому, что пациенты пожилого возраста испытывают в 2–3 раза больше антихолинергических реакций, чем население в целом. Учитывая тот факт, что 10–38% пожилых стационарных больных с АХС переносят делирий, который дает до 60% смертности, становится ясен вклад побочных антихолинергических эффектов лекарств в заметное повышение показателей смертности среди пациентов пожилого и старческого возраста.
R.Hall и соавт. (2009 г.) подчеркивают важность и такого фактора развития АХС у пожилых, как глазные капли, содержащие МХЛС. Как указывают F.Ozlem Orhan и соавт., большинство описанных инцидентов АХС вследствие действия атропина связано именно с применением глазных капель. G.Brunner и соавт. (1998 г.) описывают случай тяжелого АХС с остановкой дыхания, потребовавшего реанимационных мероприятий и искусственной вентиляции легких (ИВЛ), у 62-летнего мужчины через 30 мин после закапывания в глаза тропикамида (атропина короткого действия) для исследования глазного дна.
Эта лекарственная форма, как правило, очень концентрированна. Глазные капли всасываются местно конъюнктивой, слизистой оболочкой носослезного протока, носовой полости и носоглотки, куда может попадать избыток лекарства из конъюнктивального мешка. При этом активные МХЛС, содержащиеся в каплях, попадают в кровь, минуя печеночный барьер. Кроме того, они могут проникать непосредственно в головной мозг через систему окологлазных вен и кавернозный синус. С возрастом площадь поверхности всасывания может значительно увеличиваться вследствие расширения капиллярной сети вокруг глаз («мешки под глазами»).
Пожилые пациенты испытывают также больше трудностей при самостоятельном закапывании лекарства из-за часто наблюдающегося у них тремора, в результате чего может возникать передозировка глазных капель.
Дети могут быть более восприимчивы к неблагоприятным побочным эффектам МХЛС, применяемым даже в обычных терапевтических дозах. Возможно, отчасти поэтому в детском возрасте не рекомендуется применять чрескожное введение препаратов с холинолитическими свойствами (например, употреблять скополаминовый пластырь).
Особую группу составляют случаи АХС после анестезии. Их частота оценивается как 9,4–10% после общего наркоза и 3,3–4% после местного обезболивания с седацией, хотя есть заявления даже о 40% случаев. По данным других источников, АХС в послеоперационном периоде встречается в 1–9%.
J.Link и соавт. (1997 г.), обследовавшие 962 взрослых пациента, перенесших общую анестезию, у 18 (1,87%) нашли проявления АХС в раннем послеоперационном периоде. При этом выявлена значительно более высокая (10%) частота АХС у пациенток после больших гинекологических операций (экстирпация матки с придатками или без), чем при других оперативных вмешательствах у женщин. Причина этого феномена авторам неясна. Наиболее опасными в смысле послеоперационного развития АХС препаратами для премедикации являются, по мнению указанных исследователей, дроперидол, диазепам и фенобарбитал.
Случаи АХС в послеоперационном периоде связаны с выбором и дозой анестетиков, типом операции, состоянием пациента и диагностическими критериями АХС. Как подчеркивают B.Martin и P.Howell (1997 г.), возможность АХС всегда следует иметь в виду, если наблюдается аномальный выход из общего наркоза. Аналогичного мнения придерживаются и другие авторы.
Описаны также случаи развития АХС после коронарной ангиографии и при эхокардиографии с добутамин-атропиновой нагрузкой.
АХС с проявлениями гиперактивности может возникнуть у больных, находящихся на аппаратном дыхании, особенно при длительном употреблении высоких доз седативных препаратов. Дальнейшее применение ИВЛ у таких больных крайне затруднено и требует дополнительной мышечной релаксации. В таких случаях при отключении ИВЛ бывает полезен физостигмин.
Высказывается мнение, что факторами, способствующими развитию АХС, являются длительная терапия бензодиазепинами, а также печеночная энцефалопатия.
Клиника
Как уже отмечалось, МХЛС действуют на холинергические рецепторы, находящиеся в ЦНС и на периферии. В связи с этим клиническая картина АХС (так называемый антихолинергический токсидром) складывается из патологических эффектов со стороны как ЦНС, так и периферической парасимпатической нервной системы, но чаще всего присутствуют оба вида нарушений. Симптомы со стороны ЦНС отражают главным образом изменения нервно-психического состояния, варьирующие в широких пределах – от седации и легких когнитивных нарушений до комы. Центральный АХС может проявляться в двух формах – гиперактивной и депрессивной.
Гиперактивность, обычно ассоциирующаяся с действием атропина, включает такие симптомы, как беспокойство, страх, возбуждение, зрительные и слуховые галлюцинации, нарушения кратковременной памяти, ажитированный делирий, а также гипертермия центрального генеза, атаксия, конвульсии, миоклонус, судорожные припадки (сравнительно редко). Для детей при развитии АХС характерны возбуждение, гиперактивность, беспокойство, внезапно возникающие пароксизмы агрессивности.
У пожилых больных нередко наблюдается симптом кофрологии – хватание воображаемых предметов или перебирание постельного белья.
Пациенты с тяжелыми центральными проявлениями имеют наивысшую степень развития АХС, исходом чего, как правило, является кома. Следует, однако, заметить, что кома наблюдается менее чем у 1/3 больных с диагностированным АХС, причем в 2 раза чаще у взрослых, чем у детей, и обычно поздно в ходе развития заболевания.
К периферическим проявлениям АХС относятся: сухая, горячая и красная (из-за прилива крови) кожа; снижение секреции желез; сухость слизистых оболочек («сухой рот»); мидриаз с отсутствием реакции зрачков; нарушение аккомодации; светобоязнь; тахикардия; артериальная гипертензия; расширение пульсового давления; замедленная желудочная эвакуация и перистальтика кишечника (уменьшение кишечных шумов) вплоть до динамического илеуса; запор; задержка мочи (особенно у мужчин с аденомой простаты); повышение мышечного тонуса, за которым следуют глубокая слабость мышц и миотонические подергивания.
Интересна следующая мнемоническая фраза, образно отражающая основные клинические проявления АХС и часто цитируемая в англоязычной литературе: (больной) «красный, как свекла; сухой, как кость (как лист); слепой, как летучая мышь; горячий, как заяц (как печь); безумный, как шляпник».
Последнее сравнение обязано своим происхождением старой английской поговорке «Mad as a hatter». Это образное выражение подразумевает один из признаков энцефалопатии, характерной для хронического отравления ртутью и развивавшейся у английских шляпных дел мастеров, использовавших в производстве фетра металлическую ртуть. Кстати, Безумный шляпник в англоязычных странах – имя почти нарицательное. Это персонаж сказки Льюиса Кэрролла «Алиса в стране чудес».
Гипертермия наблюдается более чем в 25% случаев АХС. Ее основная причина – центральное действие МХЛС, нарушающее процессы терморегуляции, и отсутствие потоотделения.
У поздно госпитализированных пациентов бывает более выражена центральная симптоматика из-за повышения с течением времени концентрации МХЛС в ЦНС или толерантности к периферическим холинолитическим эффектам.
Лабораторные исследования
Специфических лабораторных тестов для диагностики АХС нет. Определение концентрации лекарств в сыворотке крови помогает мало и редко используется. Однако иногда биохимия плазмы и электролитный состав могут быть ключом к определению токсических агентов и принимаемых совместно препаратов. Поэтому при всех преднамеренных отравлениях должны проводиться соответствующие токсикологические исследования, так как часто наблюдается использование комбинаций препаратов и многократный их прием.
У температурящих больных следует исследовать кровь и мочу на стерильность, а при наличии к тому же нарушений психики показано исследование ликвора. Женщинам детородного возраста проводится тестирование мочи на беременность.
Методы прижизненной визуализации головного мозга (компьютерная томография и магнитно-резонансная томография) показаны больным с психическими нарушениями при невыясненном лекарственном анамнезе или при резистентности к проводимой терапии. При поступлении пациента в специализированный стационар должна быть немедленно снята электрокардиограмма. При сильной передозировке МХЛС на электрокардиографии (ЭКГ) наблюдается расширение комплекса QRS (свыше 100 миллисекунд), возможны также АВ-блокада, желудочковая и предсердная тахикардия.
Клиническое течение АХС крайне вариабельно по тяжести (от легких когнитивных нарушений до тяжелой комы) и спектру (возбуждение или депрессия). АХС развивается обычно быстро (через 1–4 ч после приема МХЛС) и неожиданно. Поэтому информация об этой патологии крайне важна для врачей многих специальностей, но прежде всего для сотрудников учреждений неотложной помощи.
Прогноз при АХС в большинстве случаев благоприятный, серьезные поздние осложнения не описаны.
В отдельных случаях опасные для жизни симптомы АХС могут сохраняться в течение 15 ч после первичной клинической манифестации. Более того, делирий и некоторые другие знаки (в частности, мидриаз) иногда персистируют несколько дней, а когнитивные нарушения способны сохраняться до 15–30 сут.
Однако некоторые МХЛС, обладающие высокой токсичностью (например, орфенадрин), могут вызвать летальный исход. Смерть при отравлении орфенадрином в дозе 50 мг/кг наступает через несколько часов от судорожных припадков, острой сердечной недостаточности или аритмий. Описано также повторное развитие (рецидивирующее течение) АХС.
Диагностика
АХС часто не диагностируется, особенно при взаимодействии двух МХЛС, например при одновременном приеме фенотиазинов и антидепрессантов. Гиподиагностика АХС связана как с полиморфизмом его проявлений, так и с недостаточной осведомленностью врачей в этом вопросе из-за относительной редкости данной патологии.
Диагноз АХС основан на клинических проявлениях антихолинергического токсидрома, исключении другой возможной патологии и позитивном ответе на пробное введение ингибитора холинэстеразы – физостигмина. Особенно важен точный и достоверный лекарственный и пищевой анамнез, включающий сведения об употребляемых медикаментах, продуктах растительного происхождения, пищевых добавках. У больных с когнитивными нарушениями выяснение анамнеза затруднено, поэтому нужно пытаться получить необходимую информацию от других осведомленных лиц.
Для диагностики АХС клиницистам необходимо наблюдать как центральные, так и периферические его проявления. Диагноз АХС принято выставлять при наличии одного центрального и как минимум двух периферических симптомов. Однако, по мнению R.Hall и соавт. (1978 г.), возможно диагностировать АХС только на основании центральных симптомов. Важным признаком АХС A.Frampton и J.Spinks (2005 г.) считают отсутствие потоотделения при выраженной лихорадке. Однако четких критериев диагностики АХС нет. Считается, что диагноз АХС – это «диагноз исключения».
У пожилых психически больных, часто получающих комбинацию антипсихотиков и ТЦА, при появлении и нарастании стойкого возбуждения может возникнуть диагностическая проблема – это ажитация или АХС? Если АХС в таких случаях не диагностируется, то повышение доз препаратов, направленных против предполагаемой ажитации, может серьезно ухудшить состояние пациента. В такой ситуации R.Hall и соавт. (1981 г.) рекомендуют следующую лечебную тактику: сначала назначение антипсихотиков для контроля деструктивного поведения, а затем применение низких доз ТЦА, если необходимо облегчить симптомы депрессии. Более поздних рекомендаций на этот счет найти не удалось.
При подозрении на АХС у больных с делирием и/или неясным анамнезом полезен тест с физостигмином: быстрое улучшение состояния через 30 мин после внутримышечного введения 1–2 мг препарата подтверждает диагноз. Более подробные сведения о применении физостигмина приведены в разделе «Лечение АХС».
При мидриазе полезно использование пилокарпина, чтобы определить, связано ли расширение зрачков с антихолинергическим эффектом, или имеет другую причину.
АХС имеет достаточно отчетливые отличительные черты, позволяющие успешно проводить дифференциальную диагностику. Признаки, помогающие при проведении дифференциального диагноза АХС: уровень сознания; размер зрачков и их реакция; миоклонические подергивания, судорожные припадки, гиперрефлексия; нистагм; частота сердечных сокращений (ЧСС); кишечные шумы; изменения ЭКГ; ответ на введение антагонистов этиотропных агентов; содержание в крови этих агентов.
Важным моментом дифференциальной диагностики АХС является достоверный лекарственный анамнез.
Дифференциальная диагностика АХС проводится со следующими заболеваниями и патологическими состояниями:
• гипогликемия (в том числе при отравлении растениями, понижающими уровень сахара крови);
• менингит и энцефалит;
• детская лихорадка и детская тахикардия;
• интоксикации психотропными препаратами, галлюциногенами, ингибиторами МАО, фенциклидином, симпатомиметиками, тиреоидными гормонами, ядовитыми грибами.
В частности, при отравлении симпатомиметиками (кокаин, метамфетамин) наблюдаются некоторые сходные с АХС симптомы: сухость во рту, тахикардия, уменьшение кишечных шумов, ажитация. Однако при указанных отравлениях в отличие от АХС температурная реакция выражена более значительно и обычно сопровождается потоотделением, а со стороны психической сферы преобладает возбуждение со склонностью к агрессивности, что нередко требует физической фиксации больного.
АХС, развившийся после анестезии, следует дифференцировать с передозировкой анестетиков или изменением их фармакокинетики, нарушением водно-электролитного и/или кислотно-щелочного баланса, гипогликемией, гипоксией, гиперкапнией, уремией, гипер- или гипотермией, дисгормональными нарушениями, неврологической патологией, возникшей в результате операции, эмболии, кровотечения или травмы.
Вызывает наибольшие затруднения, но имеет важное клиническое значение дифференциальная диагностика АХС с такой ятрогенной лекарственной патологией, как серотониновый синдром (СС), злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) и злокачественная гипертермия (ЗГ).
Как СС, так и ЗНС имеют ряд симптомов, наблюдающихся и при АХС, что создает определенные трудности при разграничении этих расстройств. Кроме того, некоторые лекарства, вызывающие указанные синдромы, имеют разнообразные фармакологические свойства. Например, кветиапин является атипичным нейролептиком, но обладает вместе с тем холинолитической активностью, а также может вызвать СС при приеме в комбинации с другими медикаментами.
При АХС и СС имеются такие общие симптомы, как изменение психического состояния, тахикардия, мидриаз, повышение температуры тела. Однако АХС отличается от СС отсутствием потоотделения, уменьшением саливации, снижением моторики кишечника, расширением пульсового давления, а также покраснением кожи и отсутствием выраженных нейромышечных нарушений.
Дифференциальный диагноз АХС и ЗНС основан на следующих моментах. При АХС, как и при ЗНС, отмечаются лихорадка, нарушения сознания, тахикардия, но обычно не столь тяжелые. Другие симптомы, выраженные при ЗНС (потливость, мышечная ригидность, повышение креатинфосфокиназы), отсутствуют. Напротив, такие постоянные признаки АХС, как мидриаз и снижение секреции желез, при ЗНС не наблюдаются.
ЗГ – это расстройство, вызванное фармакологически, появляющееся в течение минут после воздействия ингаляционных анестетиков и по своим клиническим проявлениям практически идентичное ЗНС. ЗГ характеризуется гипертонусом, гипертермией и метаболическим ацидозом. Кожа часто испещрена – цианотичные участки резко контрастируют с пятнами ярко-красного цвета. Резко выраженная ригидность скелетной мускулатуры, похожая на трупное окоченение, гипорефлексия и пестрая окраска кожных покровов, которые наблюдаются при ЗГ, способствуют отграничению этого состояния от АХС.
Успех лечения зависит от своевременности диагностики АХС. Пациентов с АХС следует немедленно госпитализировать в ближайшее лечебное учреждение, где есть условия для проведения интенсивной терапии. Первым и наиболее важным терапевтическим мероприятием является отмена этиологического агента, вызвавшего заболевание. Следует осмотреть кожу больного на предмет возможного чрескожного попадания МХЛС (например, скополамина при аппликации скополаминового пластыря) и, при обнаружении, провести обработку соответствующих участков.
На догоспитальном этапе внимание должно быть сконцентрировано на сердечно-сосудистой, дыхательной и нервной системах. При нарушении психики назначить налоксон и тиамин, а также устранить возможную гипогликемию. Для снятия возбуждения и предотвращения судорожных припадков использовать бензодиазепины. Следует избегать приема рвотных средств и активированного угля, если не предвидится длительная транспортировка больного. Применять физостигмин на догоспитальном этапе не рекомендуется. При отравлении МХЛС снижает риск развития АХС рибоксин, который вводят внутривенно одномоментно в дозе 20 мг/кг (насыщение), затем в такой же дозировке на протяжении 1 ч.
В стационаре должен быть обеспечен лечебно-охранительный режим, а также симптоматическое поддерживающее лечение. Сразу же при поступлении в отделение реанимации или в палату интенсивной терапии должна быть проведена ревизия дыхательных путей с последующим постоянным контролем респираторной функции. Если выражены депрессия ЦНС или угнетение дыхания, показана интубация с ИВЛ и оксигенотерапия.
Рекомендуется установка венозного катетера и мониторинг ЭКГ, ЧСС, АД и напряжения кислорода в крови. Вообще снятие электрокардиограммы, как было указано выше, необходимо сразу же при поступлении. Часто наблюдающаяся синусовая тахикардия не требует специального лечения у стабильных больных. Показано применение бикарбоната натрия при расширении комплекса QRS (более 100 миллисекунд) или в случае высокой (более 3 мм) волны R в АVR-отведении. Желудочковые аритмии следует лечить лидокаином, бикарбонатом натрия, магнезией, а также гипервентиляцией. Артериальная гипертензия лечения, как правило, также не требует, но при необходимости назначают общую терапию (нитропруссид натрия, антагонисты кальция).
Необходимы быстрый забор крови для анализов
(в первую очередь уровня сахара) и тщательное обследование для исключения травмы.
Следует позаботиться о безопасности ажитированных пациентов. Может понадобиться физическая фиксация или лекарственное сдерживание, для чего применяются бензодиазепины (диазепам в дозе 5–10 мг
4 раза в день внутривенно или энтерально, а также клоназепам или мидазолам по 1 мг внутримышечно). R.Hall и соавт. (1981 г.) в случаях явного делирия при подозрении на прием МХЛС рассматривают лечение бензодиазепинами как метод выбора.
Однако J.Bruns Jr. (2009 г.) считает использование бензодиазепинов спорным и рекомендует физостигмин как безопасное и более эффективное средство для купирования ажитированного делирия, если на ЭКГ отсутствуют признаки нарушений проводимости (удлинение интервалов P–R и QRS). Подобного же мнения придерживаются M.Burns и соавт. (2000 г.) и V.Gopinathan (2008 г.).
Физостигмин вводится внутримышечно или внутривенно в дозе 1–2 мг, причем нередко требуются повторные инъекции через каждые 20–30–60 мин ввиду короткого периода полураспада препарата. J.Rupreht и B.Dworacek (1976 г.), основываясь на опыте лечения более 200 больных АХС, рекомендуют дозу физостигмина 0,04 мг/кг. Для детей она составляет 0,5–1 мг.
Нейролептики фенотиазинового ряда противопоказаны из-за их холинолитических свойств. Пациенты с галлюцинациями не требуют специального лечения, если нет заметного психомоторного возбуждения. При задержке мочи проводится катетеризация мочевого пузыря.
Вслед за начальной стабилизацией у пациентов с отравлениями МХЛС при приеме их внутрь следует очистить желудочно-кишечный тракт. В этих целях проводится введение активированного угля (1 г/кг со слабительным или без него) через рот или назогастральный зонд. У большинства больных одного приема угля бывает достаточно для очищения желудка и кишечника. Активированный уголь показан даже по прошествии нескольких часов после отравления, так как МХЛС снижают перистальтику и задерживают эвакуацию кишечного содержимого. Напротив, промывание желудка может помочь лишь в течение первого часа после приема патогенного агента, в связи с тем что большинство лекарств или токсинов всасывается в течение 30–90 мин. По этой же причине неэффективны также слабительные средства. Более того, их применение у маленьких детей может вызвать опасные сдвиги водно-электролитного баланса.
Большинство МХЛС высокорастворимы в жирах, имеют широкий объем распространения в организме и очень сильно связаны с белками, поэтому гемодиализ и гемотрансфузия неэффективны. Иногда может быть полезен форсированный диурез. Обычно седативная терапия и поддерживающие симптоматические мероприятия бывают достаточными для выздоровления.
Антидотом при АХС является специфический антагонист МХЛС – салицилат физостигмина, обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы – фермента, отвечающего за гидролиз ацетилхолина. Под воздействием физостигмина высвобождающийся в синапсах ацетилхолин не метаболизируется, концентрация его повышается, что усиливает стимуляцию холинергических, главным образом мускариновых рецепторов. Согласно исследованиям P.Hartvig и соавт. (1986 г.) концентрация физостигмина в плазме хотя бы 2–5 нг/мл достаточна для адекватного терапевтического действия при АХС.
Эффекты физостигмина могут быть очень сложными, так как он вызывает разнообразные ответные реакции в ЦНС, в пре- и постганглионарных нейронах, а также в моторных зонах. Физостигмин обладает преимущественно парасимпатическим действием, но благодаря преганглионарной стимуляции может оказывать и симпатическое влияние. Особенно сложным является его парасимпатическое воздействие на сердечно-сосудистую систему. Физостигмин является третичным амином, свободно проникающим через ГЭБ и способным эффективно купировать как центральные, так и периферические проявления АХС.
Во многих публикациях подчеркивается высокая эффективность физостигмина в терапии АХС. По мнению B.Martin, P.Howell (1997 г.), физостигмин, как важное и эффективное средство борьбы с АХС после общей анестезии, всегда должен быть в достаточном количестве в операционных отделениях. Ранее об этом же писали J.Rupreht и B.Dworacek (1976 г.), а также J.Drummond и J.Brebner (1978 г.). Таким образом, физостигмин применяется при АХС и как диагностическое, и как лечебное средство.
Большинство пациентов могут успешно лечиться без физостигмина, но его рекомендуют использовать, если имеется хотя бы одно из следующих отклонений: тахиаритмия с последующими гемодинамическими нарушениями, стойкие судорожные припадки, сильное возбуждение или психоз с потенциальной угрозой себе и окружающим.
Однако физостигмин обладает рядом нежелательных побочных эффектов, в частности кардиотоксичностью, что ограничивает сферу его применения. К наиболее частым из них относятся периферические холинергические проявления (рвота, диарея, абдоминальные спазмы, потливость, бронхоспазм). Физостигмин также может вызвать судорожные припадки, которые, как правило, появляются у лиц с отравлениями ТЦА. У этих же пациентов, правда редко, описываются явления брадикардии и гипотонии. Тяжелыми осложнениями терапии физостигмином (главным образом при его передозировке или слишком быстром введении) служат приступы бронхиальной астмы, сердечная блокада и острый инфаркт миокарда, фибрилляция желудочков.
Некоторые клиницисты указывают на опасность применения физостигмина у коматозных больных, другие, наоборот, сообщают об эффективности препарата в случаях комы. Есть и такое категоричное мнение, что рутинное (шаблонное) использование физостигмина для диагностики и лечения АХС не вполне оправданно и даже не слишком разумно. В ряде публикаций назначение физостигмина предлагается рассматривать как последнюю меру.
Р.Шейдер и соавт. (1998 г.) и другие исследователи указывают, что физостигмин противопоказан при заболеваниях сердца и периферических сосудов, бронхоспазме, кишечной непроходимости, обструкции мочевых путей. Токсические эффекты физостигмина снимаются введением атропина в дозе 0,5 мг на каждый
1 мг физостигмина.
P.Parisi и A.Francia (2000 г.) сообщают об успешном применении при лечении АХС неостигмина метилсульфата (прозерина), препарата из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы, но отличающегося от физостигмина по химическому составу и поэтому не проникающего через ГЭБ. Вопреки теоретическим предпосылкам неостигмин в дозе 0,03 мг/кг оказался эффективным при купировании центральных проявлений АХС у ребенка с отравлением ядовитым растением Solanum pseudocapsicum.
С.В.Москаленко и соавт. (2007 г.) в детской практике рекомендуют использовать галантамин (нивалин), который в отличие от неостигмина хорошо проникает через ГЭБ. Вводят галантамин внутривенно до 3 раз в сутки в разовой дозе для детей в возрасте 1–2 лет – 1–2 мг, 3–5 лет – 1,5–3 мг, 6–8 лет – 2–5 мг, 9–11 лет – 3–88 мг, 12–15 лет – 5–10 мг.
Лица, госпитализированные по подозрению на отравление МХЛС, при отсутствии симптомов АХС подлежат выписке через 6–8 ч наблюдения; пациенты с начальными легкими проявлениями АХС также могут быть выписаны, если их состояние полностью восстановилось в течение указанного периода. При выраженных признаках АХС наблюдение в условиях специализированного стационара продолжается как минимум в течение 4 ч после их исчезновения, причем лечебные мероприятия в этот период не проводятся, но должна вестись вся необходимая медицинская документация. Пациентам после перенесенного АХС должен выдаваться специальный «анестезиологический паспорт».
Профилактика АХС
Прежде всего важно повышение осведомленности медицинского персонала в отношении проблемы АХС и высокая настороженность в его отношении. При полифармации следует избегать комбинации лекарств, обладающих холинолитическими свойствами.
Для профилактики развития послеоперационного АХС рекомендуют превентивное введение физостигмина еще во время проведения анестезиологических процедур, так как он сокращает время пробуждения после наркоза. При отравлении МХЛС снижает риск развития АХС рибоксин.
АХС у детей в результате случайного отравления можно избежать при безопасном хранении медикаментов в домашних условиях. Врачи, общественность и пострадавшие лица должны сообщать о побочных реакциях на продукты растительного происхождения в органы здравоохранения.
С полным списком литературы можно ознакомиться в редакции.
Сведения об авторе
Волков Владимир Петрович – канд. мед. наук, зав. патологоанатомическим отд-нием ГКУЗ ОКПБ №1
им. М.П.Литвинова, Тверь. E-mail: patowolf@yandex.ru
АХС впервые описан V.Longo в 1966 г. В отечественной литературе публикаций по данной теме практически нет. В большинстве зарубежных источников приведены описания отдельных случаев или небольших серий. Работы обзорного характера немногочисленны.
Частота АХС, по данным разных авторов, колеблется от 1 до 11,2%. Согласно отчетам Американской ассоциации центров контроля отравлений (American Association of Poison Control Centers – AAPCC) в 2007 г. АХС выявлен у 8582 лиц, причем у 13 он был опасен для жизни, но смертельных исходов не было. В 2008 г. зафиксировано около 20 тыс. случаев АХС (из них 46 тяжелых), но ни одной смерти. Эти данные демонстрируют значительное улучшение показателей по сравнению с предыдущим периодом (1997–2004 гг.), когда был зарегистрирован 51 случай летального исхода при АХС.
АХС наблюдается с примерно одинаковой частотой у лиц обоего пола и разного возраста. Особенно часто он встречается у взрослых, но описан также у детей и у лиц пожилого и старческого возраста.
Патогенез
Антихолинергические агенты являются антагонистами М-холинергических рецепторов и носят название «М-холинолитические средства» (МХЛС). Механизм действия веществ этой группы заключается в том, что они устраняют эффекты ацетилхолина, блокируя М-холинореактивные системы (рецепторы) нейронов центрального и вегетативного отделов нервной системы.
На периферии к ним относятся холинореактивные системы клеток, получающих иннервацию от
постганглионарных парасимпатических нервов (сердце, гладкая мускулатура, железы). Некоторые постганглионарные симпатические волокна (активирующие потовые железы и вызывающие вазодилатацию) также секретируют ацетилхолин.
Ацетилхолин – один из важнейших нейротрансмиттеров (медиаторов) в организме. Он активирует преимущественно М-холинореактивные рецепторы, но при условии быстрого массивного поступления в кровь действует также на Н-холинореактивные системы (вегетативные ганглии, надпочечники, скелетные мышцы), что объясняется нестойкостью медиатора, быстро разлагающегося ферментом ацетилхолинэстеразой.
Действие ацетилхолина на периферические М-холинореактивные рецепторы сопровождается расширением кровеносных сосудов, замедлением сердечной деятельности, понижением артериального давления (АД), сужением зрачка, усилением перистальтики, а также усилением сокращения гладкой мускулатуры бронхов (бронхоспазм), матки, желчного и мочевого пузырей, повышением секреции бронхиальных, слюнных и потовых желез. Действие МХЛС на периферии приводит к противоположным эффектам.
В центральной нервной системе (ЦНС) холинергические нейроны располагаются хаотично. Преимущественная их локализация – кора головного мозга, гиппокамп, стриатум, ядра Мейнерта, безымянная субстанция, ядра ретикулярной формации мозгового ствола; меньшее количество во многих других регионах.
Центральная ацетилхолиновая система оказывает влияние на регуляцию сна и бодрствования, внимание, обучение и память, чувство жажды, болевую чувствительность, терморегуляцию, а также некоторые аспекты локомоторной активности (включая модуляцию эффектов дофамина).
В последнее время пристальное внимание исследователей приковано к гормональным (вне нервной системы) эффектам ацетилхолина. По сегодняшним представлениям ацетилхолин можно рассматривать в качестве «нейрогуморального трансмиттера», так как он может функционировать и как медиатор (локальный клеточный сигнальный агент), и как гормон.
Степень выраженности проявлений АХС со стороны ЦНС связана со способностью соответствующих агентов проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Важно также, что синапсы, содержащие М-рецепторы, могут располагаться как на тормозных, так и на возбуждающих нейронах коры и базальных ганглиев.
В связи с этим последствия блокады либо активации
М-рецепторов на поведенческом уровне оказываются очень индивидуальны, их выраженность и направленность зависят от конкретной химической структуры того или иного препарата.
Кроме того, депрессия М-холинергической трансмиссии (блокада М-рецепторов) обусловлена не только воздействием МХЛС, но также зависит от патологических эффектов со стороны других нейротрансмиттерных систем.
Этиология
АХС-синдром развивается при передозировке МХЛС или является патологической реакцией организма на их терапевтические дозы (сравнительно редко) вследствие лекарственной непереносимости.
Передозировка МХЛС может быть преднамеренной (суицид) или при их неумышленном применении (случайное отравление), особенно у амбулаторных больных с органическим поражением ЦНС. Развитие АХС у пожилых часто обусловлено гериатрической полифармацией.
Системный эффект может оказаться результатом местного применения лекарств, содержащих МХЛС, например глазных капель, накожных аппликаций (скополаминовый пластырь) или назальных спреев. Нередко АХС развивается при дилетантском самолечении.
АХС часто наблюдается вследствие приема широкого разнообразия прописываемых и принимаемых самостоятельно лекарств. Преднамеренное употребление галлюциногенных растений и грибов также может вызвать АХС из-за присутствия в них алкалоидов, обладающих антихолинергическими свойствами, так называемых тропановых алкалоидов. Скополамин, один из главных этиологических факторов АХС, иногда используется в приготовлении тонизирующих напитков в качестве «выколачивающих капель» (knockout drops). Употребление подобных напитков может вызвать АХС. Случаи тяжелого АХС описаны также при употреблении китайского травяного чая.
Известно более 600 веществ, обладающих антихолинергическими свойствами. К ним относятся прописываемые официальные медикаменты, свободно продающиеся лекарства, запрещенные рекреационные препараты («уличные средства» – street drugs), а также многие растения. Поэтому АХС становится большой проблемой для клинической практики.
К МХЛС относятся следующие классы лекарств:
• холинолитики (атропин, скополамин или гиосцин, тропикамид, гоматропин, бензтропин, тригексифенидил, проциклидин, орфенадрин);
• антигистаминные (димедрол, пипольфен, супрастин, тавегил, дифенгидрамин, дипразин, тримепразин);
• трициклические антидепрессанты – ТЦА (амитриптилин, амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин);
• антипаркинсонические средства;
• снотворные (доксиламин);
• жаропонижающие;
• анальгетики;
• кортикостероиды;
• антигипертензивные;
• галлюциногены (героин);
• антипсихотики (аминазин, пропазин, тиоридазин, дроперидол, клозапин, мезоридазин, оланзапин, кветиапин);
• спазмолитики (клидиниум, дицикломин, гиоксамин, оксибутин, пропантелин);
• мидриатики (циклопентолат, гоматропин, тропикамид);
• опиоиды;
• антималярийные препараты (мефлоквин);
• внутривенные анестетики (кетанест, кетамин, пропофол);
• закись азота и ингаляционные анестетики (галотан, энфлуран).
Описаны также случаи АХС после применения ципрогептадина, карбомазепина, циклобензаприна, налоксона, дименгидрината, циметидина, этомидата.
Нередко АХС развивается при одновременном использовании нескольких психотропных средств, например комбинаций нейролептиков, ТЦА и/или антипаркинсонических препаратов. U.Jost и соавт. сообщают о пяти наблюдениях АХС в послеоперационном периоде после премедикации сочетаниями таких медикаментов, как медазолам и фентанил, бензоктамин и бупренорфин, этомидат и картикаин, атропин, прометазин и петидин. На опасность комбинации медазолама с фентанилом указывают также P.Carras и соавт.
В литературе приводятся многочисленные описания отравлений МХЛС растительного происхождения. Большинство растений с антихолинергическими свойствами принадлежит к семейству пасленовых, отдельные виды которого широко используются в качестве продуктов питания (картофель, томаты, баклажаны, перец) и лекарственного сырья. Однако многие пасленовые богаты алкалоидами, токсичными для человека. Группа растительных алкалоидов с холинолитическими свойствами (тропановые алкалоиды) включает атропин, гиосциамин и гиосцин (скополамин) и содержится примерно в 2 тыс. видов растений. По данным ААРСС, в 2004 г. зарегистрировано 1058 случаев АХС вследствие отравления подобными растениями, причем 38% из них произошли с детьми младше 6 лет.
Основные виды растений, содержащие тропановые алкалоиды:
• Atropa Belladonna (Красавка);
• Mandrafora officinarum (Мандрагора);
• Datura species (Дурман);
• Brugmansia (Трубы ангелов);
• Hyocyamus niger (Белена);
• Lupinus species (Люпин).
На развитие АХС влияет состояние организма пациентов и уровень его функциональной предрасположенности к воздействию МХЛС. Так, у лиц, длительно принимающих МХЛС, например ТЦА, может выработаться к ним выраженная толерантность, и признаки АХС у таких пациентов не появляются даже при высоком уровне этих препаратов в крови. Напротив, у отдельных индивиду-умов, имеющих сниженные холинергические резервы, АХС может развиться при дозах МХЛС ниже обычных токсических. Кроме того, возникшие новые заболевания, изменяющие обмен ацетилхолина в организме, или добавление в схему лечения новых лекарств с холинолитическими свойствами могут нарушить устойчивость к принимаемым до этого МХЛС и привести к АХС.
Группы наибольшего риска развития АХС составляют пожилые лица и дети. В пожилом и старческом возрасте снижаются холинергические резервы организма вследствие уменьшения продукции белков, необходимых для синтеза ацетилхолина, а также количества ацетилхолиновых рецепторов. Последнее обстоятельство играет важную роль при наличии деменции (в частности, болезни Альцгеймера), когда значительно сокращается число холинергических нейронов в базальных ядрах головного мозга. Возрастное снижение холинергических резервов увеличивает восприимчивость к побочным эффектам МХЛС, которые могут существенно утяжелить течение гериатрической психопатологии, в частности различного вида деменций и болезни Паркинсона.
Кроме того, пожилые лица подвержены повышению уровня лекарств в организме из-за возрастных изменений в обмене веществ (например, отдельные фармакодинамические и фармакокинетические вариации), снижения клиренса препаратов, а также увеличения проницаемости ГЭБ. Важно также, что для лечения гериатрической патологии (например, эмфиземы легких, недержания мочи и т.д.) часто используются многочисленные препараты с холинолитическими свойствами. Так, в ряде исследований показано, что от 10 до 60% пожилых лиц принимают хотя бы одно подобное лекарство, а от 7 до 17% регулярно используют несколько таких препаратов. По данным A.Remillard, в одной из провинций Канады 25% пожилых пациентов выписывались холинолитические препараты в завышенных или чрезмерных дозах.
Все эти факторы ведут к тому, что пациенты пожилого возраста испытывают в 2–3 раза больше антихолинергических реакций, чем население в целом. Учитывая тот факт, что 10–38% пожилых стационарных больных с АХС переносят делирий, который дает до 60% смертности, становится ясен вклад побочных антихолинергических эффектов лекарств в заметное повышение показателей смертности среди пациентов пожилого и старческого возраста.
R.Hall и соавт. (2009 г.) подчеркивают важность и такого фактора развития АХС у пожилых, как глазные капли, содержащие МХЛС. Как указывают F.Ozlem Orhan и соавт., большинство описанных инцидентов АХС вследствие действия атропина связано именно с применением глазных капель. G.Brunner и соавт. (1998 г.) описывают случай тяжелого АХС с остановкой дыхания, потребовавшего реанимационных мероприятий и искусственной вентиляции легких (ИВЛ), у 62-летнего мужчины через 30 мин после закапывания в глаза тропикамида (атропина короткого действия) для исследования глазного дна.
Эта лекарственная форма, как правило, очень концентрированна. Глазные капли всасываются местно конъюнктивой, слизистой оболочкой носослезного протока, носовой полости и носоглотки, куда может попадать избыток лекарства из конъюнктивального мешка. При этом активные МХЛС, содержащиеся в каплях, попадают в кровь, минуя печеночный барьер. Кроме того, они могут проникать непосредственно в головной мозг через систему окологлазных вен и кавернозный синус. С возрастом площадь поверхности всасывания может значительно увеличиваться вследствие расширения капиллярной сети вокруг глаз («мешки под глазами»).
Пожилые пациенты испытывают также больше трудностей при самостоятельном закапывании лекарства из-за часто наблюдающегося у них тремора, в результате чего может возникать передозировка глазных капель.
Дети могут быть более восприимчивы к неблагоприятным побочным эффектам МХЛС, применяемым даже в обычных терапевтических дозах. Возможно, отчасти поэтому в детском возрасте не рекомендуется применять чрескожное введение препаратов с холинолитическими свойствами (например, употреблять скополаминовый пластырь).
Особую группу составляют случаи АХС после анестезии. Их частота оценивается как 9,4–10% после общего наркоза и 3,3–4% после местного обезболивания с седацией, хотя есть заявления даже о 40% случаев. По данным других источников, АХС в послеоперационном периоде встречается в 1–9%.
J.Link и соавт. (1997 г.), обследовавшие 962 взрослых пациента, перенесших общую анестезию, у 18 (1,87%) нашли проявления АХС в раннем послеоперационном периоде. При этом выявлена значительно более высокая (10%) частота АХС у пациенток после больших гинекологических операций (экстирпация матки с придатками или без), чем при других оперативных вмешательствах у женщин. Причина этого феномена авторам неясна. Наиболее опасными в смысле послеоперационного развития АХС препаратами для премедикации являются, по мнению указанных исследователей, дроперидол, диазепам и фенобарбитал.
Случаи АХС в послеоперационном периоде связаны с выбором и дозой анестетиков, типом операции, состоянием пациента и диагностическими критериями АХС. Как подчеркивают B.Martin и P.Howell (1997 г.), возможность АХС всегда следует иметь в виду, если наблюдается аномальный выход из общего наркоза. Аналогичного мнения придерживаются и другие авторы.
Описаны также случаи развития АХС после коронарной ангиографии и при эхокардиографии с добутамин-атропиновой нагрузкой.
АХС с проявлениями гиперактивности может возникнуть у больных, находящихся на аппаратном дыхании, особенно при длительном употреблении высоких доз седативных препаратов. Дальнейшее применение ИВЛ у таких больных крайне затруднено и требует дополнительной мышечной релаксации. В таких случаях при отключении ИВЛ бывает полезен физостигмин.
Высказывается мнение, что факторами, способствующими развитию АХС, являются длительная терапия бензодиазепинами, а также печеночная энцефалопатия.
Клиника
Как уже отмечалось, МХЛС действуют на холинергические рецепторы, находящиеся в ЦНС и на периферии. В связи с этим клиническая картина АХС (так называемый антихолинергический токсидром) складывается из патологических эффектов со стороны как ЦНС, так и периферической парасимпатической нервной системы, но чаще всего присутствуют оба вида нарушений. Симптомы со стороны ЦНС отражают главным образом изменения нервно-психического состояния, варьирующие в широких пределах – от седации и легких когнитивных нарушений до комы. Центральный АХС может проявляться в двух формах – гиперактивной и депрессивной.
Гиперактивность, обычно ассоциирующаяся с действием атропина, включает такие симптомы, как беспокойство, страх, возбуждение, зрительные и слуховые галлюцинации, нарушения кратковременной памяти, ажитированный делирий, а также гипертермия центрального генеза, атаксия, конвульсии, миоклонус, судорожные припадки (сравнительно редко). Для детей при развитии АХС характерны возбуждение, гиперактивность, беспокойство, внезапно возникающие пароксизмы агрессивности.
У пожилых больных нередко наблюдается симптом кофрологии – хватание воображаемых предметов или перебирание постельного белья.
Пациенты с тяжелыми центральными проявлениями имеют наивысшую степень развития АХС, исходом чего, как правило, является кома. Следует, однако, заметить, что кома наблюдается менее чем у 1/3 больных с диагностированным АХС, причем в 2 раза чаще у взрослых, чем у детей, и обычно поздно в ходе развития заболевания.
К периферическим проявлениям АХС относятся: сухая, горячая и красная (из-за прилива крови) кожа; снижение секреции желез; сухость слизистых оболочек («сухой рот»); мидриаз с отсутствием реакции зрачков; нарушение аккомодации; светобоязнь; тахикардия; артериальная гипертензия; расширение пульсового давления; замедленная желудочная эвакуация и перистальтика кишечника (уменьшение кишечных шумов) вплоть до динамического илеуса; запор; задержка мочи (особенно у мужчин с аденомой простаты); повышение мышечного тонуса, за которым следуют глубокая слабость мышц и миотонические подергивания.
Интересна следующая мнемоническая фраза, образно отражающая основные клинические проявления АХС и часто цитируемая в англоязычной литературе: (больной) «красный, как свекла; сухой, как кость (как лист); слепой, как летучая мышь; горячий, как заяц (как печь); безумный, как шляпник».
Последнее сравнение обязано своим происхождением старой английской поговорке «Mad as a hatter». Это образное выражение подразумевает один из признаков энцефалопатии, характерной для хронического отравления ртутью и развивавшейся у английских шляпных дел мастеров, использовавших в производстве фетра металлическую ртуть. Кстати, Безумный шляпник в англоязычных странах – имя почти нарицательное. Это персонаж сказки Льюиса Кэрролла «Алиса в стране чудес».
Гипертермия наблюдается более чем в 25% случаев АХС. Ее основная причина – центральное действие МХЛС, нарушающее процессы терморегуляции, и отсутствие потоотделения.
У поздно госпитализированных пациентов бывает более выражена центральная симптоматика из-за повышения с течением времени концентрации МХЛС в ЦНС или толерантности к периферическим холинолитическим эффектам.
Лабораторные исследования
Специфических лабораторных тестов для диагностики АХС нет. Определение концентрации лекарств в сыворотке крови помогает мало и редко используется. Однако иногда биохимия плазмы и электролитный состав могут быть ключом к определению токсических агентов и принимаемых совместно препаратов. Поэтому при всех преднамеренных отравлениях должны проводиться соответствующие токсикологические исследования, так как часто наблюдается использование комбинаций препаратов и многократный их прием.
У температурящих больных следует исследовать кровь и мочу на стерильность, а при наличии к тому же нарушений психики показано исследование ликвора. Женщинам детородного возраста проводится тестирование мочи на беременность.
Методы прижизненной визуализации головного мозга (компьютерная томография и магнитно-резонансная томография) показаны больным с психическими нарушениями при невыясненном лекарственном анамнезе или при резистентности к проводимой терапии. При поступлении пациента в специализированный стационар должна быть немедленно снята электрокардиограмма. При сильной передозировке МХЛС на электрокардиографии (ЭКГ) наблюдается расширение комплекса QRS (свыше 100 миллисекунд), возможны также АВ-блокада, желудочковая и предсердная тахикардия.
Клиническое течение АХС крайне вариабельно по тяжести (от легких когнитивных нарушений до тяжелой комы) и спектру (возбуждение или депрессия). АХС развивается обычно быстро (через 1–4 ч после приема МХЛС) и неожиданно. Поэтому информация об этой патологии крайне важна для врачей многих специальностей, но прежде всего для сотрудников учреждений неотложной помощи.
Прогноз при АХС в большинстве случаев благоприятный, серьезные поздние осложнения не описаны.
В отдельных случаях опасные для жизни симптомы АХС могут сохраняться в течение 15 ч после первичной клинической манифестации. Более того, делирий и некоторые другие знаки (в частности, мидриаз) иногда персистируют несколько дней, а когнитивные нарушения способны сохраняться до 15–30 сут.
Однако некоторые МХЛС, обладающие высокой токсичностью (например, орфенадрин), могут вызвать летальный исход. Смерть при отравлении орфенадрином в дозе 50 мг/кг наступает через несколько часов от судорожных припадков, острой сердечной недостаточности или аритмий. Описано также повторное развитие (рецидивирующее течение) АХС.
Диагностика
АХС часто не диагностируется, особенно при взаимодействии двух МХЛС, например при одновременном приеме фенотиазинов и антидепрессантов. Гиподиагностика АХС связана как с полиморфизмом его проявлений, так и с недостаточной осведомленностью врачей в этом вопросе из-за относительной редкости данной патологии.
Диагноз АХС основан на клинических проявлениях антихолинергического токсидрома, исключении другой возможной патологии и позитивном ответе на пробное введение ингибитора холинэстеразы – физостигмина. Особенно важен точный и достоверный лекарственный и пищевой анамнез, включающий сведения об употребляемых медикаментах, продуктах растительного происхождения, пищевых добавках. У больных с когнитивными нарушениями выяснение анамнеза затруднено, поэтому нужно пытаться получить необходимую информацию от других осведомленных лиц.
Для диагностики АХС клиницистам необходимо наблюдать как центральные, так и периферические его проявления. Диагноз АХС принято выставлять при наличии одного центрального и как минимум двух периферических симптомов. Однако, по мнению R.Hall и соавт. (1978 г.), возможно диагностировать АХС только на основании центральных симптомов. Важным признаком АХС A.Frampton и J.Spinks (2005 г.) считают отсутствие потоотделения при выраженной лихорадке. Однако четких критериев диагностики АХС нет. Считается, что диагноз АХС – это «диагноз исключения».
У пожилых психически больных, часто получающих комбинацию антипсихотиков и ТЦА, при появлении и нарастании стойкого возбуждения может возникнуть диагностическая проблема – это ажитация или АХС? Если АХС в таких случаях не диагностируется, то повышение доз препаратов, направленных против предполагаемой ажитации, может серьезно ухудшить состояние пациента. В такой ситуации R.Hall и соавт. (1981 г.) рекомендуют следующую лечебную тактику: сначала назначение антипсихотиков для контроля деструктивного поведения, а затем применение низких доз ТЦА, если необходимо облегчить симптомы депрессии. Более поздних рекомендаций на этот счет найти не удалось.
При подозрении на АХС у больных с делирием и/или неясным анамнезом полезен тест с физостигмином: быстрое улучшение состояния через 30 мин после внутримышечного введения 1–2 мг препарата подтверждает диагноз. Более подробные сведения о применении физостигмина приведены в разделе «Лечение АХС».
При мидриазе полезно использование пилокарпина, чтобы определить, связано ли расширение зрачков с антихолинергическим эффектом, или имеет другую причину.
АХС имеет достаточно отчетливые отличительные черты, позволяющие успешно проводить дифференциальную диагностику. Признаки, помогающие при проведении дифференциального диагноза АХС: уровень сознания; размер зрачков и их реакция; миоклонические подергивания, судорожные припадки, гиперрефлексия; нистагм; частота сердечных сокращений (ЧСС); кишечные шумы; изменения ЭКГ; ответ на введение антагонистов этиотропных агентов; содержание в крови этих агентов.
Важным моментом дифференциальной диагностики АХС является достоверный лекарственный анамнез.
Дифференциальная диагностика АХС проводится со следующими заболеваниями и патологическими состояниями:
• гипогликемия (в том числе при отравлении растениями, понижающими уровень сахара крови);
• менингит и энцефалит;
• детская лихорадка и детская тахикардия;
• интоксикации психотропными препаратами, галлюциногенами, ингибиторами МАО, фенциклидином, симпатомиметиками, тиреоидными гормонами, ядовитыми грибами.
В частности, при отравлении симпатомиметиками (кокаин, метамфетамин) наблюдаются некоторые сходные с АХС симптомы: сухость во рту, тахикардия, уменьшение кишечных шумов, ажитация. Однако при указанных отравлениях в отличие от АХС температурная реакция выражена более значительно и обычно сопровождается потоотделением, а со стороны психической сферы преобладает возбуждение со склонностью к агрессивности, что нередко требует физической фиксации больного.
АХС, развившийся после анестезии, следует дифференцировать с передозировкой анестетиков или изменением их фармакокинетики, нарушением водно-электролитного и/или кислотно-щелочного баланса, гипогликемией, гипоксией, гиперкапнией, уремией, гипер- или гипотермией, дисгормональными нарушениями, неврологической патологией, возникшей в результате операции, эмболии, кровотечения или травмы.
Вызывает наибольшие затруднения, но имеет важное клиническое значение дифференциальная диагностика АХС с такой ятрогенной лекарственной патологией, как серотониновый синдром (СС), злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) и злокачественная гипертермия (ЗГ).
Как СС, так и ЗНС имеют ряд симптомов, наблюдающихся и при АХС, что создает определенные трудности при разграничении этих расстройств. Кроме того, некоторые лекарства, вызывающие указанные синдромы, имеют разнообразные фармакологические свойства. Например, кветиапин является атипичным нейролептиком, но обладает вместе с тем холинолитической активностью, а также может вызвать СС при приеме в комбинации с другими медикаментами.
При АХС и СС имеются такие общие симптомы, как изменение психического состояния, тахикардия, мидриаз, повышение температуры тела. Однако АХС отличается от СС отсутствием потоотделения, уменьшением саливации, снижением моторики кишечника, расширением пульсового давления, а также покраснением кожи и отсутствием выраженных нейромышечных нарушений.
Дифференциальный диагноз АХС и ЗНС основан на следующих моментах. При АХС, как и при ЗНС, отмечаются лихорадка, нарушения сознания, тахикардия, но обычно не столь тяжелые. Другие симптомы, выраженные при ЗНС (потливость, мышечная ригидность, повышение креатинфосфокиназы), отсутствуют. Напротив, такие постоянные признаки АХС, как мидриаз и снижение секреции желез, при ЗНС не наблюдаются.
ЗГ – это расстройство, вызванное фармакологически, появляющееся в течение минут после воздействия ингаляционных анестетиков и по своим клиническим проявлениям практически идентичное ЗНС. ЗГ характеризуется гипертонусом, гипертермией и метаболическим ацидозом. Кожа часто испещрена – цианотичные участки резко контрастируют с пятнами ярко-красного цвета. Резко выраженная ригидность скелетной мускулатуры, похожая на трупное окоченение, гипорефлексия и пестрая окраска кожных покровов, которые наблюдаются при ЗГ, способствуют отграничению этого состояния от АХС.
Успех лечения зависит от своевременности диагностики АХС. Пациентов с АХС следует немедленно госпитализировать в ближайшее лечебное учреждение, где есть условия для проведения интенсивной терапии. Первым и наиболее важным терапевтическим мероприятием является отмена этиологического агента, вызвавшего заболевание. Следует осмотреть кожу больного на предмет возможного чрескожного попадания МХЛС (например, скополамина при аппликации скополаминового пластыря) и, при обнаружении, провести обработку соответствующих участков.
На догоспитальном этапе внимание должно быть сконцентрировано на сердечно-сосудистой, дыхательной и нервной системах. При нарушении психики назначить налоксон и тиамин, а также устранить возможную гипогликемию. Для снятия возбуждения и предотвращения судорожных припадков использовать бензодиазепины. Следует избегать приема рвотных средств и активированного угля, если не предвидится длительная транспортировка больного. Применять физостигмин на догоспитальном этапе не рекомендуется. При отравлении МХЛС снижает риск развития АХС рибоксин, который вводят внутривенно одномоментно в дозе 20 мг/кг (насыщение), затем в такой же дозировке на протяжении 1 ч.
В стационаре должен быть обеспечен лечебно-охранительный режим, а также симптоматическое поддерживающее лечение. Сразу же при поступлении в отделение реанимации или в палату интенсивной терапии должна быть проведена ревизия дыхательных путей с последующим постоянным контролем респираторной функции. Если выражены депрессия ЦНС или угнетение дыхания, показана интубация с ИВЛ и оксигенотерапия.
Рекомендуется установка венозного катетера и мониторинг ЭКГ, ЧСС, АД и напряжения кислорода в крови. Вообще снятие электрокардиограммы, как было указано выше, необходимо сразу же при поступлении. Часто наблюдающаяся синусовая тахикардия не требует специального лечения у стабильных больных. Показано применение бикарбоната натрия при расширении комплекса QRS (более 100 миллисекунд) или в случае высокой (более 3 мм) волны R в АVR-отведении. Желудочковые аритмии следует лечить лидокаином, бикарбонатом натрия, магнезией, а также гипервентиляцией. Артериальная гипертензия лечения, как правило, также не требует, но при необходимости назначают общую терапию (нитропруссид натрия, антагонисты кальция).
Необходимы быстрый забор крови для анализов
(в первую очередь уровня сахара) и тщательное обследование для исключения травмы.
Следует позаботиться о безопасности ажитированных пациентов. Может понадобиться физическая фиксация или лекарственное сдерживание, для чего применяются бензодиазепины (диазепам в дозе 5–10 мг
4 раза в день внутривенно или энтерально, а также клоназепам или мидазолам по 1 мг внутримышечно). R.Hall и соавт. (1981 г.) в случаях явного делирия при подозрении на прием МХЛС рассматривают лечение бензодиазепинами как метод выбора.
Однако J.Bruns Jr. (2009 г.) считает использование бензодиазепинов спорным и рекомендует физостигмин как безопасное и более эффективное средство для купирования ажитированного делирия, если на ЭКГ отсутствуют признаки нарушений проводимости (удлинение интервалов P–R и QRS). Подобного же мнения придерживаются M.Burns и соавт. (2000 г.) и V.Gopinathan (2008 г.).
Физостигмин вводится внутримышечно или внутривенно в дозе 1–2 мг, причем нередко требуются повторные инъекции через каждые 20–30–60 мин ввиду короткого периода полураспада препарата. J.Rupreht и B.Dworacek (1976 г.), основываясь на опыте лечения более 200 больных АХС, рекомендуют дозу физостигмина 0,04 мг/кг. Для детей она составляет 0,5–1 мг.
Нейролептики фенотиазинового ряда противопоказаны из-за их холинолитических свойств. Пациенты с галлюцинациями не требуют специального лечения, если нет заметного психомоторного возбуждения. При задержке мочи проводится катетеризация мочевого пузыря.
Вслед за начальной стабилизацией у пациентов с отравлениями МХЛС при приеме их внутрь следует очистить желудочно-кишечный тракт. В этих целях проводится введение активированного угля (1 г/кг со слабительным или без него) через рот или назогастральный зонд. У большинства больных одного приема угля бывает достаточно для очищения желудка и кишечника. Активированный уголь показан даже по прошествии нескольких часов после отравления, так как МХЛС снижают перистальтику и задерживают эвакуацию кишечного содержимого. Напротив, промывание желудка может помочь лишь в течение первого часа после приема патогенного агента, в связи с тем что большинство лекарств или токсинов всасывается в течение 30–90 мин. По этой же причине неэффективны также слабительные средства. Более того, их применение у маленьких детей может вызвать опасные сдвиги водно-электролитного баланса.
Большинство МХЛС высокорастворимы в жирах, имеют широкий объем распространения в организме и очень сильно связаны с белками, поэтому гемодиализ и гемотрансфузия неэффективны. Иногда может быть полезен форсированный диурез. Обычно седативная терапия и поддерживающие симптоматические мероприятия бывают достаточными для выздоровления.
Антидотом при АХС является специфический антагонист МХЛС – салицилат физостигмина, обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы – фермента, отвечающего за гидролиз ацетилхолина. Под воздействием физостигмина высвобождающийся в синапсах ацетилхолин не метаболизируется, концентрация его повышается, что усиливает стимуляцию холинергических, главным образом мускариновых рецепторов. Согласно исследованиям P.Hartvig и соавт. (1986 г.) концентрация физостигмина в плазме хотя бы 2–5 нг/мл достаточна для адекватного терапевтического действия при АХС.
Эффекты физостигмина могут быть очень сложными, так как он вызывает разнообразные ответные реакции в ЦНС, в пре- и постганглионарных нейронах, а также в моторных зонах. Физостигмин обладает преимущественно парасимпатическим действием, но благодаря преганглионарной стимуляции может оказывать и симпатическое влияние. Особенно сложным является его парасимпатическое воздействие на сердечно-сосудистую систему. Физостигмин является третичным амином, свободно проникающим через ГЭБ и способным эффективно купировать как центральные, так и периферические проявления АХС.
Во многих публикациях подчеркивается высокая эффективность физостигмина в терапии АХС. По мнению B.Martin, P.Howell (1997 г.), физостигмин, как важное и эффективное средство борьбы с АХС после общей анестезии, всегда должен быть в достаточном количестве в операционных отделениях. Ранее об этом же писали J.Rupreht и B.Dworacek (1976 г.), а также J.Drummond и J.Brebner (1978 г.). Таким образом, физостигмин применяется при АХС и как диагностическое, и как лечебное средство.
Большинство пациентов могут успешно лечиться без физостигмина, но его рекомендуют использовать, если имеется хотя бы одно из следующих отклонений: тахиаритмия с последующими гемодинамическими нарушениями, стойкие судорожные припадки, сильное возбуждение или психоз с потенциальной угрозой себе и окружающим.
Однако физостигмин обладает рядом нежелательных побочных эффектов, в частности кардиотоксичностью, что ограничивает сферу его применения. К наиболее частым из них относятся периферические холинергические проявления (рвота, диарея, абдоминальные спазмы, потливость, бронхоспазм). Физостигмин также может вызвать судорожные припадки, которые, как правило, появляются у лиц с отравлениями ТЦА. У этих же пациентов, правда редко, описываются явления брадикардии и гипотонии. Тяжелыми осложнениями терапии физостигмином (главным образом при его передозировке или слишком быстром введении) служат приступы бронхиальной астмы, сердечная блокада и острый инфаркт миокарда, фибрилляция желудочков.
Некоторые клиницисты указывают на опасность применения физостигмина у коматозных больных, другие, наоборот, сообщают об эффективности препарата в случаях комы. Есть и такое категоричное мнение, что рутинное (шаблонное) использование физостигмина для диагностики и лечения АХС не вполне оправданно и даже не слишком разумно. В ряде публикаций назначение физостигмина предлагается рассматривать как последнюю меру.
Р.Шейдер и соавт. (1998 г.) и другие исследователи указывают, что физостигмин противопоказан при заболеваниях сердца и периферических сосудов, бронхоспазме, кишечной непроходимости, обструкции мочевых путей. Токсические эффекты физостигмина снимаются введением атропина в дозе 0,5 мг на каждый
1 мг физостигмина.
P.Parisi и A.Francia (2000 г.) сообщают об успешном применении при лечении АХС неостигмина метилсульфата (прозерина), препарата из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы, но отличающегося от физостигмина по химическому составу и поэтому не проникающего через ГЭБ. Вопреки теоретическим предпосылкам неостигмин в дозе 0,03 мг/кг оказался эффективным при купировании центральных проявлений АХС у ребенка с отравлением ядовитым растением Solanum pseudocapsicum.
С.В.Москаленко и соавт. (2007 г.) в детской практике рекомендуют использовать галантамин (нивалин), который в отличие от неостигмина хорошо проникает через ГЭБ. Вводят галантамин внутривенно до 3 раз в сутки в разовой дозе для детей в возрасте 1–2 лет – 1–2 мг, 3–5 лет – 1,5–3 мг, 6–8 лет – 2–5 мг, 9–11 лет – 3–88 мг, 12–15 лет – 5–10 мг.
Лица, госпитализированные по подозрению на отравление МХЛС, при отсутствии симптомов АХС подлежат выписке через 6–8 ч наблюдения; пациенты с начальными легкими проявлениями АХС также могут быть выписаны, если их состояние полностью восстановилось в течение указанного периода. При выраженных признаках АХС наблюдение в условиях специализированного стационара продолжается как минимум в течение 4 ч после их исчезновения, причем лечебные мероприятия в этот период не проводятся, но должна вестись вся необходимая медицинская документация. Пациентам после перенесенного АХС должен выдаваться специальный «анестезиологический паспорт».
Профилактика АХС
Прежде всего важно повышение осведомленности медицинского персонала в отношении проблемы АХС и высокая настороженность в его отношении. При полифармации следует избегать комбинации лекарств, обладающих холинолитическими свойствами.
Для профилактики развития послеоперационного АХС рекомендуют превентивное введение физостигмина еще во время проведения анестезиологических процедур, так как он сокращает время пробуждения после наркоза. При отравлении МХЛС снижает риск развития АХС рибоксин.
АХС у детей в результате случайного отравления можно избежать при безопасном хранении медикаментов в домашних условиях. Врачи, общественность и пострадавшие лица должны сообщать о побочных реакциях на продукты растительного происхождения в органы здравоохранения.
С полным списком литературы можно ознакомиться в редакции.
Сведения об авторе
Волков Владимир Петрович – канд. мед. наук, зав. патологоанатомическим отд-нием ГКУЗ ОКПБ №1
им. М.П.Литвинова, Тверь. E-mail: patowolf@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Ацетилхолин. URL. http://revimed.do.am/publ/acetilkholin/1-1-0-462
2. Болванщик. Википедия. URL. http://ru.wikipedia.org/wiki
3. Клиническая токсикология детей и подростков. Под ред. И.В.Марковой, В.В.Афанасьева, Э.К.Цыбулькина. СПб.: Интермедика, 1999; 1: 304.
4. Лечение отравлений препаратами атропиноподобного действия. Неотложная терапевтическая помощь при острых отравлениях и интоксикациях химическими и лекарственными средствами. URL. http://therapy.narod.ru/toxikol_lec2.htm
5. Москаленко С.В., Моисеев А.М., Гриненко Д.В. Наиболее частые лекарственные отравления у детей. Здоровье ребенка. 2007; 3 (6): 85–92.
6. Мускариновый ацетилхолиновый рецептор. Википедия. URL. http://ru.wikipedia.org/wiki
7. Першин Г.Н., Гвоздева Е.И. Учебник фармакологии. М.: Медицина, 1967; с. 424.
8. Полин Р.А., Дитмар М.Ф. Секреты педиатрии. М.: БИНОМ, 1999; с. 784.
9. Соломзес Дж., Чебурсон В., Соколовский Г. Наркотики и общество. OCR Палек, 1998; с. 81.
10. Центральный антихолинергический синдром. URL. http://wap.subclavia.borda.ru
1 марта 2012
Количество просмотров: 8140