Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2013
Психические расстройства при гиперпаратиреозе (обзор литературы) №01 2013
Номера страниц в выпуске:34-37
Проблема гиперпаратиреоза при психических заболеваниях неоднократно поднималась в психиатрической литературе на протяжении последних десятилетий. Считается, что рассматриваемая эндокринная патология может являться как самостоятельной причиной психических расстройств, так и осложнением длительной терапии некоторыми лекарственными препаратами.
Mental disorders of hyperparathyrioidism (review)
S.V.Grechanyi, A.A.Minakov
St.-Petersburg State Pediatric Medical University, Department of Psychiatry and Narcology
Проблема гиперпаратиреоза при психических заболеваниях неоднократно поднималась в психиатрической литературе на протяжении последних десятилетий [1–10]. Считается, что рассматриваемая эндокринная патология может являться как самостоятельной причиной психических расстройств [11], так и осложнением длительной терапии некоторыми лекарственными препаратами [12–14]. Причиной первичного гиперпаратиреоза примерно в 80–90% случаев является доброкачественная гормонсекретирующая аденома паращитовидной железы [15], в остальных случаях – это паранеопластическая гиперкальциемия [16].
Среди причин вторичного гиперпаратиреоза большое внимание заслуживают литийиндуцированные случаи [12]. Ретроспективные исследования показали, что в 5–40% случаев длительной (10–20 лет) терапии литием возникает нарушение функции паращитовидных желез [13]. Механизм объясняется снижением чувствительности рецепторов паратиреоцитов к ионам кальция, что приводит к гиперсекреции паратгормона [14]. В отличие от первичного гиперпаратиреоза, симптомы которого купируются после устранения вызвавшей его причины (удаление аденомы), литийиндуцированная дисфункция паращитовидных желез сохраняется после отмены литиевых препаратов [14].
Распространенность гиперпаратиреоза
Данные относительно эпидемиологии гиперпаратиреоза противоречивы: распространенность первичного гиперпаратиреоза оценивается в широком диапазоне – от 0,5 до 34 на 1 тыс. населения, оценка заболеваемости также варьирует – от 4 до 188 на 100 тыс. [17], в среднем 112 на 100 тыс. [18]. Показатель заболеваемости лиц моложе 39 лет составляет 10 на 100 тыс. населения [19].
У женщин заболевание встречается в 2–4 раза чаще, чем у мужчин [20]. Первичным гиперпаратиреозом страдают 2–3% [21], а по некоторым данным и до 3,4% женского населения в период после менопаузы [22].
Факторами риска развития гиперпаратиреоза являются радиационное облучение, возраст старше 55 лет и женский пол [17]. Половозрастной риск связывают с изменениями уровней эстрогенного фона в период менопаузы [23]. В США первичным гиперпаратиреозом страдают 1,5% населения старше 65 лет [22]. Частота выявления первичного гиперпаратиреоза в настоящее время повышается в связи с внедрением скрининга населения на уровень кальция [20]. По мнению L.Watson и Ch.Marx [24], детальное изучение клинических проявлений первичного гиперпаратиреоза позволит расширить представление об этиологии деменций у лиц пожилого и старческого возраста.
Незначительное повышение кальция в крови в большинстве случаев протекает бессимптомно [25], однако у 25% больных с первоначально бессимптомным течением гиперпаратиреоза в среднем через 10 лет отмечаются типичные и развернутые его клинические проявления [26]. Последние включают нарушения со стороны почек (полиурия до 3–5 л/сут, обезвоживание с потерей натрия, калия, магния и фосфатов, нефрокальциноз, нефролитиаз), сердечно-сосудистой системы (поражение миокарда, укорочение интервала Q–T и удлинение интервала P–R и комплекса QRS), желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота, запоры, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит), остеопороз (боли в костях и суставах, участки субпериостальной резорбции и кисты) [27].
Имеется достаточное количество наблюдений, где на первый план при гиперпаратиреозе выступают психические расстройства [1, 2, 4, 7, 9]. При этом пациенты, попадающие в поле зрения психиатров, получают терапию нейролептиками и антидепрессантами, что не только ни приводит к ожидаемым положительным результатам, но может ухудшить течение и прогноз основного заболевания [8].
Психические расстройства при гиперпаратиреозе
Среди общих клинических проявлений гиперпаратиреоза психическим расстройствам традиционно отводилось важное место [28–30]. В литературе приводятся многочисленные описания отдельных случаев психических нарушений при данной патологии [1, 3, 5, 10, 31–33]. В то же время существуют исследования (в их числе контролируемые, проведенные с применением формализованного инструмента), не ограничивающиеся казуистикой, включающие большое число больных [1, 2, 22, 34].
Отдельные наблюдения посвящены описанию острых экзоформных психозов, протекающих с помрачением сознания [5], параноидами [24], аффективно-бредовыми синдромами [3]. Рассматриваются также затяжные психопатологические расстройства с преобладанием депрессий [1, 31], включающих наряду с гипотимическими проявлениями суицидальные мысли [3, 10], кататоническую симптоматику [32, 33] и др. Описаны случаи убийств и покушений на убийство у больных с делирием и/или параноидным бредом на фоне остро развившегося гиперпаратиреоза [36, 37].
Развитие клинически полиморфных психических расстройств при гиперпаратиреозе связывают с такими факторами, как длительность и тяжесть основного заболевания, возраст и пол больных, уровень кальция в крови и др. Наиболее полный перечень гиперпаратиреозных психопатологических образований [7] включает расстройства разных регистров: неврозоподобные, личностные, аффективные, бредовые, интеллектуально-мнестические, синдромы нарушения сознания и др.
Острые расстройства обычно сопровождают гиперкальциемические кризы и проявляются симптоматикой экзогенного психоза, в структуре которого выделяются психомоторное возбуждение [3], расстройства сознания по типу оглушения, спутанности или делирия [6, 7], аффективные нарушения с бредовыми идеями [3].
Хронические психические расстройства часто сочетаются с неврологическими симптомами – парестезиями, мышечными спазмами, цефалгиями, головокружением [4, 29].
В ряде работ проводится параллель между выраженностью психопатологических проявлений и уровнем кальция в крови [1]. Так, при концентрации кальция выше 16 мг на 100 мл наблюдаются психозы с помрачением сознания, степень тяжести которых варьирует от заторможенности до сомноленции. При концентрации кальция выше 4 ммоль/л может развиться делирий, а при дальнейшем его повышении (выше 4,75 ммоль/л) – кома [4]. При показателях ниже 15,4 мг на 100 мл преобладает картина депрессивно-параноидного синдрома. Легкая гиперкальциемия проявляется так называемой псевдоневротической формой с преобладанием симптомов усталости, раздражительности, беспокойства, анорексии и других, которые могут быть ошибочно приняты за невроз. В то же время в ряде работ отчетливая взаимосвязь между психопатологическими симптомами и концентрацией кальция в крови не подтверждается [9, 38] или подобная закономерность выявляется не всегда [39].
Длительно персистирующий бессимптомный гиперпаратиреоз при незначительном повышении уровня кальция в крови проявляется такими неспецифическими симптомами, как слабость, утомляемость, депрессивный фон настроения, истощаемость интеллектуальных функций, потеря инициативы, беспокойство, раздражительность, нарушения сна [2, 40]. Важно отметить, что при этом психические нарушения часто являются единственным проявлением рассматриваемой эндокринной патологии.
При исследовании симптомов депрессии, тревоги и когнитивных функций у 39 женщин с первичным гиперпаратиреозом в период постменопаузы M.Walker и соавт. [9] обнаружили более высокие по сравнению с контролем баллы по шкалам депрессии и тревоги и более низкие показатели тестов вербальной памяти и невербального интеллекта. Депрессивные симптомы, невербальные абстракции и некоторые показатели вербальной памяти после аденомэктомии улучшились и не отличались теперь от аналогичных показателей контроля. Различия в послеоперационных улучшениях когнитивных функций не зависели от выраженности тревожных и депрессивных симптомов, концентрации в крови кальция и паратгормона. В легких случаях психические нарушения характеризовались лишь когнитивными нарушениями, которые также нормализовались после хирургического лечения.
Распространенность психических расстройств при гиперпаратиреозе
Данные о частоте различных психических расстройств при гиперпаратиреозе варьируют. Так, депрессия наблюдается в 16–36% случаев, делирий диагностируется у 2–5%, когнитивные расстройства – у 3–12% больных [41]. Суммарная частота психопатологических симптомов у 441 пациента, оперированного по поводу первичного гиперпаратиреоза, оценена в 23% [42]. При этом психические расстройства выявлялись у больных как с высоким, так и с умеренным и даже легким повышением уровня кальция в крови. Наиболее распространенными оказались депрессивные и тревожные симптомы – 78 больных; 12 пациентов имели легкие, а 8 – выраженные церебральные изменения.
По наблюдениям G.Karpati и B.Frame [2], психотические проявления в клинической картине гиперпаратиреоза доминируют в 12% случаев (4 из 33 обследованных авторами пациентов) и полностью купируются после удаления аденомы околощитовидных желез.
Из 360 пациентов с первичным гиперпаратиреозом, обследованных S.Wilhelm и соавт. [34], у 35 выявлены симптомы депрессивного расстройства, а 13 из них нуждались в антидепрессивной терапии. По данным H.Heath и соавт. [19], доля аффективных расстройств составляет 20% от общего числа больных с гиперпаратиреозом. При оценке когнитивных нарушений у 54 пациентов с первичным гиперпаратиреозом в 36 (66%) случаях выявлены «минимальные» отклонения, а в 12 (22%) – выраженная гипомнезия [4].
Динамика психических расстройств при гиперпаратиреозе
Существенной особенностью гиперпаратиреозных психических расстройств является их полная или частичная обратимость после хирургического удаления аденомы околощитовидных желез. В первую очередь после аденомэктомии редуцируются астенические (чувство усталости, раздражительность, нарушения сна) и когнитивные (концентрации внимания) проявления [43].
Эффективность хирургического лечения гиперпаратиреоза, коморбидного с психической патологией, наиболее полно отражают данные, полученные при исследовании пациентов с депрессивными расстройствами. Показано, что в 90% случаев после операции отмечается полное восстановление работоспособности, а в 52% – улучшение качества жизни [34]; 54% пациентов, принимавших антидепрессивную терапию, после оперативного вмешательства отказались от психофармакотерапии или снизили дозы препаратов. Исключение составляют пациенты пожилого возраста, у которых наблюдаются частые послеоперационные рецидивы [24]. При этом установлено, что обратная динамика аффективных расстройств не зависит от предшествующей длительности заболевания и уровня когнитивных нарушений [4].
Патогенез психических расстройств при гиперпаратиреозе
Механизмы развития психических нарушений при гиперпаратиреозе до конца не известны. Прежде всего их связывают с прямым или опосредованным воздействием ионов кальция на головной мозг. В пользу такого предположения свидетельствует тот факт, что снижение концентрации кальция в плазмы после диализа приводит к временной нормализации психических функций, несмотря на сохранение высокого уровня паратгормона [2, 5]. Считается, что в целом кальций обладает угнетающим действием на центральную нервную систему, с чем связывают симптомы адинамии и депрессии [6, 44]. Чаще всего отмечается прямая зависимость между концентрацией кальция и выраженностью психопатологических симптомов [39].
Существуют и альтернативные точки зрения на роль кальция в происхождении симптомов гиперпаратиреоза, объясняющие случаи, когда между этими показателями нет отчетливой взаимосвязи [45]. Одним из возможных механизмов влияния гиперпаратиреоза на головной мозг является нарушение высвобождения норадреналина вследствие истощения дофамин-3-гидроксилазы в нервных ганглиях [35]. Возможно и прямое воздействие паратгормона на мозг [46]. Не исключена также роль сопутствующей гиперпаратиреозу гипомагниемии, так как назначение больным магнезии в некоторых случаях приводит к улучшению состояния [22]. Исследование причин развития депрессии при гиперпаратиреозе показало, что увеличение общего и ионизированного кальция в цереброспинальной жидкости приводит к согласованному уменьшению метаболита серотонина 5H1AA [47].
Существуют многочисленные данные, свидетельствующие об общности отдельных симптомов гиперпаратиреоза и гиперпролактинемии. Так, нарушение обмена кальция (остеопороз, снижение минерализации костей) является устойчивым признаком гиперпролактинемии. Первые сообщения об этом появились еще в 1980 г. [48]. Во многих исследованиях подчеркивается, что остеопороз является одним из симптомов стойкой гиперпролактинемии у больных, длительно получающих терапию антипсихотиками [49–52], однако природа такой связи до конца не раскрыта. Предполагается, что ассоциация остеопороза с гиперпролактинемией опосредуется подавлением секреции эстрогенов и тестостерона, которые регулируют минерализацию костей. Так, у пациентов с пролактиномой отмечается снижение плотности костной ткани [51, 52]. Связь ятрогенной гиперпролактинемии и остеопороза объясняют влиянием таких факторов, как частое употребление психически больными алкоголя, плохое питание, полидипсия, курение, низкая инсоляция, каждый из которых может привести к остеопорозу [49].
Взаимосвязь гиперпролактинемии и остеопороза представляется возможной, если исходить из факта существования в организме системы «паратгормон–кальцетриол–пролактин» с различными формами взаимодействия ее составляющих. В экспериментальных работах удалось обнаружить связь гиперпролактинемии и гиперпаратиреоза. Так, по данным L.Magliola и L.Forte [53], введение бычьего пролактина в популяцию паратиреоцитов in vitro вызывает резкое повышение секреции паратгормона. Сходный эффект наблюдался также и in vivo [54]. Внутривенное введение паратгормона повлекло за собой повышение уровня пролактина. При этом предварительная инъекция леводопа подавляла гиперпролактинемию, что позволило предположить существование «единых участков действия» дофамина и паратгормона, стимулирующих секрецию пролактина. Однако последние исследования в этой области не подтвердили первоначальные предположения о прямом взаимодействии пролактина и паратгормона. У больных с гормонпродуцирующими опухолями гипофиза и идиопатической гиперпролактинемии повышение уровня паратгормона не наблюдалось [55].
Приводятся данные об опосредованном влиянии пролактина на гомеостаз кальция через гормоны, регулирующие кальциевый обмен. Пролактин и паратгормон обладают общими, стимулирующими активацию витамина D эффектами. Высказывается предположение, что нарушение физиологического действия витамина D является одним из факторов, предрасполагающих к развитию аденомы околощитовидных желез [56]. В пользу этой гипотезы свидетельствуют данные о том, что уровень матричной рибонуклеиновой кислоты рецептора к витамину D достоверно снижен при аденомах или гиперплазии околощитовидных желез по сравнению с его содержанием в норме. Сниженная экспрессия гена рецептора витамина D, вероятно, ухудшает витамин
D3-опосредованный контроль паратиреоидных функций, и это имеет значение в патогенезе не только вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности, но и первичного гиперпаратиреоза [57].
Возможные эффекты гиперпролактинемии и ее влияние на обмен кальция в условиях лактации обобщает следующая схема, предложенная T.Carling и соавт. [58]. Грудное вскармливание обеспечивает ребенку рост скелета, что неизбежно влечет за собой мобилизацию кальция из организма матери, у которой выделение пролактина подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона; соответственно, снижается уровень эстрадиола и прогестерона. Секретируемый в молочной железе PTHrP (паратгормон-рилизинг-протеин) и дефицит эстрогенов повышают скелетную резорбцию и снижают почечные потери кальция, провоцируя гиперкальциемию, что в условиях кормления грудью компенсируется выведением кальция с молоком.
Анализ приведенных источников литературы позволяет сделать несколько важных выводов. Во-первых, отдельные симптомы гиперпаратиреоза, как соматические (остеопороз, электролитные нарушения ритма сердца и др.), так и психические (транзиторные расстройства сознания, затяжные астенические и депрессивные состояния), часто встречаются в клинике психических расстройств и требуют своевременной диагностики. С учетом малоспецифичности проявлений гиперпаратиреоза его распознавание требует параклинического подтверждения (анализ крови). Определение таких лабораторных показателей, как общий и ионизированный кальций, паратгормон и ряд других, должно входить в обязательный стандарт оказания помощи в психиатрических клиниках.
Во-вторых, как первичный, так и вторичный (ятрогенный) гиперпаратиреоз может сопровождаться психическими расстройствами (особенно у пациентов пожилого возраста), причем являться не только триггерным, но и патопластическим фактором, видоизменяющим картину психического заболевания. Психические нарушения, обусловленные гиперпаратиреозом, могут быть неправильно расценены как обострение основного заболевания. Традиционно назначаемое лечение (антипсихотики) в этом случае не приведет к желаемому эффекту и, более того, усугубит клинические проявления гиперпаратиреоза.
И наконец, гиперпаратиреоз как возможное нейролептическое осложнение может быть рассмотрен в структуре гиперпролактинемических эндокринных дисфункций, но при выявлении требует самостоятельного лечения (бисфосфонаты, гемодиализ, хирургическое удаление аденомы паращитовидных желез).
Сведения об авторах
Гречаный Северин Вячеславович – канд. мед. наук, доц., зав. каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава РФ. E-mail: svgrechany@mail.ru
Минаков Артемий Алексеевич – клинический ординатор каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава РФ. E-mail: artem-minakov@yandex.ru
S.V.Grechanyi, A.A.Minakov
St.-Petersburg State Pediatric Medical University, Department of Psychiatry and Narcology
Проблема гиперпаратиреоза при психических заболеваниях неоднократно поднималась в психиатрической литературе на протяжении последних десятилетий [1–10]. Считается, что рассматриваемая эндокринная патология может являться как самостоятельной причиной психических расстройств [11], так и осложнением длительной терапии некоторыми лекарственными препаратами [12–14]. Причиной первичного гиперпаратиреоза примерно в 80–90% случаев является доброкачественная гормонсекретирующая аденома паращитовидной железы [15], в остальных случаях – это паранеопластическая гиперкальциемия [16].
Среди причин вторичного гиперпаратиреоза большое внимание заслуживают литийиндуцированные случаи [12]. Ретроспективные исследования показали, что в 5–40% случаев длительной (10–20 лет) терапии литием возникает нарушение функции паращитовидных желез [13]. Механизм объясняется снижением чувствительности рецепторов паратиреоцитов к ионам кальция, что приводит к гиперсекреции паратгормона [14]. В отличие от первичного гиперпаратиреоза, симптомы которого купируются после устранения вызвавшей его причины (удаление аденомы), литийиндуцированная дисфункция паращитовидных желез сохраняется после отмены литиевых препаратов [14].
Распространенность гиперпаратиреоза
Данные относительно эпидемиологии гиперпаратиреоза противоречивы: распространенность первичного гиперпаратиреоза оценивается в широком диапазоне – от 0,5 до 34 на 1 тыс. населения, оценка заболеваемости также варьирует – от 4 до 188 на 100 тыс. [17], в среднем 112 на 100 тыс. [18]. Показатель заболеваемости лиц моложе 39 лет составляет 10 на 100 тыс. населения [19].
У женщин заболевание встречается в 2–4 раза чаще, чем у мужчин [20]. Первичным гиперпаратиреозом страдают 2–3% [21], а по некоторым данным и до 3,4% женского населения в период после менопаузы [22].
Факторами риска развития гиперпаратиреоза являются радиационное облучение, возраст старше 55 лет и женский пол [17]. Половозрастной риск связывают с изменениями уровней эстрогенного фона в период менопаузы [23]. В США первичным гиперпаратиреозом страдают 1,5% населения старше 65 лет [22]. Частота выявления первичного гиперпаратиреоза в настоящее время повышается в связи с внедрением скрининга населения на уровень кальция [20]. По мнению L.Watson и Ch.Marx [24], детальное изучение клинических проявлений первичного гиперпаратиреоза позволит расширить представление об этиологии деменций у лиц пожилого и старческого возраста.
Незначительное повышение кальция в крови в большинстве случаев протекает бессимптомно [25], однако у 25% больных с первоначально бессимптомным течением гиперпаратиреоза в среднем через 10 лет отмечаются типичные и развернутые его клинические проявления [26]. Последние включают нарушения со стороны почек (полиурия до 3–5 л/сут, обезвоживание с потерей натрия, калия, магния и фосфатов, нефрокальциноз, нефролитиаз), сердечно-сосудистой системы (поражение миокарда, укорочение интервала Q–T и удлинение интервала P–R и комплекса QRS), желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота, запоры, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит), остеопороз (боли в костях и суставах, участки субпериостальной резорбции и кисты) [27].
Имеется достаточное количество наблюдений, где на первый план при гиперпаратиреозе выступают психические расстройства [1, 2, 4, 7, 9]. При этом пациенты, попадающие в поле зрения психиатров, получают терапию нейролептиками и антидепрессантами, что не только ни приводит к ожидаемым положительным результатам, но может ухудшить течение и прогноз основного заболевания [8].
Психические расстройства при гиперпаратиреозе
Среди общих клинических проявлений гиперпаратиреоза психическим расстройствам традиционно отводилось важное место [28–30]. В литературе приводятся многочисленные описания отдельных случаев психических нарушений при данной патологии [1, 3, 5, 10, 31–33]. В то же время существуют исследования (в их числе контролируемые, проведенные с применением формализованного инструмента), не ограничивающиеся казуистикой, включающие большое число больных [1, 2, 22, 34].
Отдельные наблюдения посвящены описанию острых экзоформных психозов, протекающих с помрачением сознания [5], параноидами [24], аффективно-бредовыми синдромами [3]. Рассматриваются также затяжные психопатологические расстройства с преобладанием депрессий [1, 31], включающих наряду с гипотимическими проявлениями суицидальные мысли [3, 10], кататоническую симптоматику [32, 33] и др. Описаны случаи убийств и покушений на убийство у больных с делирием и/или параноидным бредом на фоне остро развившегося гиперпаратиреоза [36, 37].
Развитие клинически полиморфных психических расстройств при гиперпаратиреозе связывают с такими факторами, как длительность и тяжесть основного заболевания, возраст и пол больных, уровень кальция в крови и др. Наиболее полный перечень гиперпаратиреозных психопатологических образований [7] включает расстройства разных регистров: неврозоподобные, личностные, аффективные, бредовые, интеллектуально-мнестические, синдромы нарушения сознания и др.
Острые расстройства обычно сопровождают гиперкальциемические кризы и проявляются симптоматикой экзогенного психоза, в структуре которого выделяются психомоторное возбуждение [3], расстройства сознания по типу оглушения, спутанности или делирия [6, 7], аффективные нарушения с бредовыми идеями [3].
Хронические психические расстройства часто сочетаются с неврологическими симптомами – парестезиями, мышечными спазмами, цефалгиями, головокружением [4, 29].
В ряде работ проводится параллель между выраженностью психопатологических проявлений и уровнем кальция в крови [1]. Так, при концентрации кальция выше 16 мг на 100 мл наблюдаются психозы с помрачением сознания, степень тяжести которых варьирует от заторможенности до сомноленции. При концентрации кальция выше 4 ммоль/л может развиться делирий, а при дальнейшем его повышении (выше 4,75 ммоль/л) – кома [4]. При показателях ниже 15,4 мг на 100 мл преобладает картина депрессивно-параноидного синдрома. Легкая гиперкальциемия проявляется так называемой псевдоневротической формой с преобладанием симптомов усталости, раздражительности, беспокойства, анорексии и других, которые могут быть ошибочно приняты за невроз. В то же время в ряде работ отчетливая взаимосвязь между психопатологическими симптомами и концентрацией кальция в крови не подтверждается [9, 38] или подобная закономерность выявляется не всегда [39].
Длительно персистирующий бессимптомный гиперпаратиреоз при незначительном повышении уровня кальция в крови проявляется такими неспецифическими симптомами, как слабость, утомляемость, депрессивный фон настроения, истощаемость интеллектуальных функций, потеря инициативы, беспокойство, раздражительность, нарушения сна [2, 40]. Важно отметить, что при этом психические нарушения часто являются единственным проявлением рассматриваемой эндокринной патологии.
При исследовании симптомов депрессии, тревоги и когнитивных функций у 39 женщин с первичным гиперпаратиреозом в период постменопаузы M.Walker и соавт. [9] обнаружили более высокие по сравнению с контролем баллы по шкалам депрессии и тревоги и более низкие показатели тестов вербальной памяти и невербального интеллекта. Депрессивные симптомы, невербальные абстракции и некоторые показатели вербальной памяти после аденомэктомии улучшились и не отличались теперь от аналогичных показателей контроля. Различия в послеоперационных улучшениях когнитивных функций не зависели от выраженности тревожных и депрессивных симптомов, концентрации в крови кальция и паратгормона. В легких случаях психические нарушения характеризовались лишь когнитивными нарушениями, которые также нормализовались после хирургического лечения.
Распространенность психических расстройств при гиперпаратиреозе
Данные о частоте различных психических расстройств при гиперпаратиреозе варьируют. Так, депрессия наблюдается в 16–36% случаев, делирий диагностируется у 2–5%, когнитивные расстройства – у 3–12% больных [41]. Суммарная частота психопатологических симптомов у 441 пациента, оперированного по поводу первичного гиперпаратиреоза, оценена в 23% [42]. При этом психические расстройства выявлялись у больных как с высоким, так и с умеренным и даже легким повышением уровня кальция в крови. Наиболее распространенными оказались депрессивные и тревожные симптомы – 78 больных; 12 пациентов имели легкие, а 8 – выраженные церебральные изменения.
По наблюдениям G.Karpati и B.Frame [2], психотические проявления в клинической картине гиперпаратиреоза доминируют в 12% случаев (4 из 33 обследованных авторами пациентов) и полностью купируются после удаления аденомы околощитовидных желез.
Из 360 пациентов с первичным гиперпаратиреозом, обследованных S.Wilhelm и соавт. [34], у 35 выявлены симптомы депрессивного расстройства, а 13 из них нуждались в антидепрессивной терапии. По данным H.Heath и соавт. [19], доля аффективных расстройств составляет 20% от общего числа больных с гиперпаратиреозом. При оценке когнитивных нарушений у 54 пациентов с первичным гиперпаратиреозом в 36 (66%) случаях выявлены «минимальные» отклонения, а в 12 (22%) – выраженная гипомнезия [4].
Динамика психических расстройств при гиперпаратиреозе
Существенной особенностью гиперпаратиреозных психических расстройств является их полная или частичная обратимость после хирургического удаления аденомы околощитовидных желез. В первую очередь после аденомэктомии редуцируются астенические (чувство усталости, раздражительность, нарушения сна) и когнитивные (концентрации внимания) проявления [43].
Эффективность хирургического лечения гиперпаратиреоза, коморбидного с психической патологией, наиболее полно отражают данные, полученные при исследовании пациентов с депрессивными расстройствами. Показано, что в 90% случаев после операции отмечается полное восстановление работоспособности, а в 52% – улучшение качества жизни [34]; 54% пациентов, принимавших антидепрессивную терапию, после оперативного вмешательства отказались от психофармакотерапии или снизили дозы препаратов. Исключение составляют пациенты пожилого возраста, у которых наблюдаются частые послеоперационные рецидивы [24]. При этом установлено, что обратная динамика аффективных расстройств не зависит от предшествующей длительности заболевания и уровня когнитивных нарушений [4].
Патогенез психических расстройств при гиперпаратиреозе
Механизмы развития психических нарушений при гиперпаратиреозе до конца не известны. Прежде всего их связывают с прямым или опосредованным воздействием ионов кальция на головной мозг. В пользу такого предположения свидетельствует тот факт, что снижение концентрации кальция в плазмы после диализа приводит к временной нормализации психических функций, несмотря на сохранение высокого уровня паратгормона [2, 5]. Считается, что в целом кальций обладает угнетающим действием на центральную нервную систему, с чем связывают симптомы адинамии и депрессии [6, 44]. Чаще всего отмечается прямая зависимость между концентрацией кальция и выраженностью психопатологических симптомов [39].
Существуют и альтернативные точки зрения на роль кальция в происхождении симптомов гиперпаратиреоза, объясняющие случаи, когда между этими показателями нет отчетливой взаимосвязи [45]. Одним из возможных механизмов влияния гиперпаратиреоза на головной мозг является нарушение высвобождения норадреналина вследствие истощения дофамин-3-гидроксилазы в нервных ганглиях [35]. Возможно и прямое воздействие паратгормона на мозг [46]. Не исключена также роль сопутствующей гиперпаратиреозу гипомагниемии, так как назначение больным магнезии в некоторых случаях приводит к улучшению состояния [22]. Исследование причин развития депрессии при гиперпаратиреозе показало, что увеличение общего и ионизированного кальция в цереброспинальной жидкости приводит к согласованному уменьшению метаболита серотонина 5H1AA [47].
Существуют многочисленные данные, свидетельствующие об общности отдельных симптомов гиперпаратиреоза и гиперпролактинемии. Так, нарушение обмена кальция (остеопороз, снижение минерализации костей) является устойчивым признаком гиперпролактинемии. Первые сообщения об этом появились еще в 1980 г. [48]. Во многих исследованиях подчеркивается, что остеопороз является одним из симптомов стойкой гиперпролактинемии у больных, длительно получающих терапию антипсихотиками [49–52], однако природа такой связи до конца не раскрыта. Предполагается, что ассоциация остеопороза с гиперпролактинемией опосредуется подавлением секреции эстрогенов и тестостерона, которые регулируют минерализацию костей. Так, у пациентов с пролактиномой отмечается снижение плотности костной ткани [51, 52]. Связь ятрогенной гиперпролактинемии и остеопороза объясняют влиянием таких факторов, как частое употребление психически больными алкоголя, плохое питание, полидипсия, курение, низкая инсоляция, каждый из которых может привести к остеопорозу [49].
Взаимосвязь гиперпролактинемии и остеопороза представляется возможной, если исходить из факта существования в организме системы «паратгормон–кальцетриол–пролактин» с различными формами взаимодействия ее составляющих. В экспериментальных работах удалось обнаружить связь гиперпролактинемии и гиперпаратиреоза. Так, по данным L.Magliola и L.Forte [53], введение бычьего пролактина в популяцию паратиреоцитов in vitro вызывает резкое повышение секреции паратгормона. Сходный эффект наблюдался также и in vivo [54]. Внутривенное введение паратгормона повлекло за собой повышение уровня пролактина. При этом предварительная инъекция леводопа подавляла гиперпролактинемию, что позволило предположить существование «единых участков действия» дофамина и паратгормона, стимулирующих секрецию пролактина. Однако последние исследования в этой области не подтвердили первоначальные предположения о прямом взаимодействии пролактина и паратгормона. У больных с гормонпродуцирующими опухолями гипофиза и идиопатической гиперпролактинемии повышение уровня паратгормона не наблюдалось [55].
Приводятся данные об опосредованном влиянии пролактина на гомеостаз кальция через гормоны, регулирующие кальциевый обмен. Пролактин и паратгормон обладают общими, стимулирующими активацию витамина D эффектами. Высказывается предположение, что нарушение физиологического действия витамина D является одним из факторов, предрасполагающих к развитию аденомы околощитовидных желез [56]. В пользу этой гипотезы свидетельствуют данные о том, что уровень матричной рибонуклеиновой кислоты рецептора к витамину D достоверно снижен при аденомах или гиперплазии околощитовидных желез по сравнению с его содержанием в норме. Сниженная экспрессия гена рецептора витамина D, вероятно, ухудшает витамин
D3-опосредованный контроль паратиреоидных функций, и это имеет значение в патогенезе не только вторичного гиперпаратиреоза при хронической почечной недостаточности, но и первичного гиперпаратиреоза [57].
Возможные эффекты гиперпролактинемии и ее влияние на обмен кальция в условиях лактации обобщает следующая схема, предложенная T.Carling и соавт. [58]. Грудное вскармливание обеспечивает ребенку рост скелета, что неизбежно влечет за собой мобилизацию кальция из организма матери, у которой выделение пролактина подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона; соответственно, снижается уровень эстрадиола и прогестерона. Секретируемый в молочной железе PTHrP (паратгормон-рилизинг-протеин) и дефицит эстрогенов повышают скелетную резорбцию и снижают почечные потери кальция, провоцируя гиперкальциемию, что в условиях кормления грудью компенсируется выведением кальция с молоком.
Анализ приведенных источников литературы позволяет сделать несколько важных выводов. Во-первых, отдельные симптомы гиперпаратиреоза, как соматические (остеопороз, электролитные нарушения ритма сердца и др.), так и психические (транзиторные расстройства сознания, затяжные астенические и депрессивные состояния), часто встречаются в клинике психических расстройств и требуют своевременной диагностики. С учетом малоспецифичности проявлений гиперпаратиреоза его распознавание требует параклинического подтверждения (анализ крови). Определение таких лабораторных показателей, как общий и ионизированный кальций, паратгормон и ряд других, должно входить в обязательный стандарт оказания помощи в психиатрических клиниках.
Во-вторых, как первичный, так и вторичный (ятрогенный) гиперпаратиреоз может сопровождаться психическими расстройствами (особенно у пациентов пожилого возраста), причем являться не только триггерным, но и патопластическим фактором, видоизменяющим картину психического заболевания. Психические нарушения, обусловленные гиперпаратиреозом, могут быть неправильно расценены как обострение основного заболевания. Традиционно назначаемое лечение (антипсихотики) в этом случае не приведет к желаемому эффекту и, более того, усугубит клинические проявления гиперпаратиреоза.
И наконец, гиперпаратиреоз как возможное нейролептическое осложнение может быть рассмотрен в структуре гиперпролактинемических эндокринных дисфункций, но при выявлении требует самостоятельного лечения (бисфосфонаты, гемодиализ, хирургическое удаление аденомы паращитовидных желез).
Сведения об авторах
Гречаный Северин Вячеславович – канд. мед. наук, доц., зав. каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава РФ. E-mail: svgrechany@mail.ru
Минаков Артемий Алексеевич – клинический ординатор каф. психиатрии и наркологии ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава РФ. E-mail: artem-minakov@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Agras S, Oliveau DC. Primary hyperparathyroidism and psychosis. Canad Med Ass J 1964; 91: 1366–7.
2. Karpati G, Frame B. Neuropsychiatric disorders in primary hyperparathyroidism. Clinical analysis with review of the literature. Arch Neurol 1964; 10: 387–97.
3. Feldman F, Mitchell W, Soll S. Psychosis, Cushing\'s syndrome and hyperparathyroidism. Canad Med Ass J 1968; 98 (9): 508–11.
4. Petersen P. Psychiatric disorders in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrin Metab 1968; 28: 1491–5.
5. Gatewood JW, Organ CH, Mead BT. Mental changes associated with hyperparathyroidism. Am J Psychiat 1975; 132 (2): 129–32.
6. Lee D, Zawada ET, Kleeman R et al. The pathophysiology and clinical aspects of hypercalcemic disorders. West J Med 1978; 129: 278–320.
7. Borer MS, Bhanot VK. Hyperparathyroidism: neuropsychiatric manifestations. Psychosom 1985; 26 (7): 597–601.
8. Velasco PJ, Manshadi M, Breen K et al. Psychiatric aspects of parathyroid disease. Psychosom 1999; 40 (6): 486–90.
9. Walker MD, McMahon DJ, Inabnet WB et al. Neuropsychological features in primary hyperparathyroidism: a prospective study. J Clin Endocrin Metab 2009; 94 (6): 1951–58.
10. Hurst K. Primary hyperparathyroidism as a secondary cause of depression. J Am Board Fam Med 2010; 23 (5): 677–80.
11. Lea C, Christine E. New onset of neuropsychiatric symptoms in the elderly: possible primary hyperparathyroidism. Psychosomat 2002; 43 (5): 413–7.
12. Garfinkel P, Ezrin C, Stancer H. Hypothyroidism and hyperparathyroidism associated with lithium. Lancet 1973; 3: 331–2.
13. Franks R, Dubovsky S, Lifshitz M et al. Long-term lithium carbonate therapy causes hyperparathyroidism. Arch Gen Psychiat 1982; 39: 1074–7.
14. Rifai MA, Moles JK, Harrington DP. Lithium-induced hypercalcemia and parathyroid dysfunction. Psychosomat 2001; 42 (4): 359–61.
15. Suliburk JW, Perrier ND. Primary hyperparathyroidism. Oncologist 2007; 12: 644–53.
16. Potts JT. Diseases of the parathyroid gland and other hyper- and hypocalcemic disorders. Harrison\'s principles of internal medicine. 15th ed. NY, McGraw-Hill Med 2001; p. 2205–20.
17. Ростомян Л.Г., Рожинская Л.Я., Мокрышева Н.Г. и др. Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза. Лечащий врач. 2010; 11 (10): 25–8.
18. Mazzaglia PJ, Berber E, Kovach A et al. The changing presentation of hyperparathyroidism over 3 decades. Arch Surg 2008; 143: 260–6.
19. Heath H, Hodgson SF, Kennedy MA. Primary hyperparathyroidism. Incidence, morbidity, and potential economic impact in a community. N Engl J Med 1980; 302 (4): 189–93.
20. Романчишен А.Ф., Матвеева З.С. Клинические проявления гиперпаратиреоза и размеры опухолей околощитовидных желез. Вестн. хирургии им. И.И.Грекова. 2006; 2: 37–40.
21. Jorde R, Bonaa KH, Sundsfjord J. Primary hyperparathyroidism detected in a health screening. The Tromso study. J Clin Epidem 2000; 53: 1164–9.
22. Coker LH, Rorie K, Cantley L et al. Primary hyperparathyroidism, cognition, and health-related quality of life. Ann Surg 2005; 242 (5): 642–50.
23. Лесняк О.М. Постменопаузальный остеопороз. Гинекология. 2004; 6 (3): 124–9.
24. Watson LC, Marx CE. New onset of neuropsychiatric symptoms in the elderly: possible primary hyperparathyroidism. Psychosomat 2002; 43 (5): 413–7.
25. Bilezikian JP, Brandi ML, Rubin M et al. Primary hyperparathyroidism: new concepts in cinical, densitometric and biochemical features. J Intern Med 2005; 257: 6–17.
26. Романчишен А.Ф., Матвеева З.С. Сочетание заболеваний щитовидной железы и бессимптомных аденом околощитовидных желез. Вестн. хирургии им. И.И.Грекова. 2006; 1: 40–2.
27. Беляева А.В., Рожинская Л.Я. Гиперкальциемия и гиперкальциемический криз. Справочник поликлин. врача. 2008; 7: 4–7.
28. Cope O. The story of hyperparathyroidism at the Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 1966; 21: 1174–82.
29. Carnevale V, Romagnoli E, Pipino M еt al. Primary hyperparathyroidism. Clin Ter 2005; 156 (5): 211–26.
30. Okamoto T, Gerstein HC, Obara T. Psychiatric symptoms, bone density and non-specific symptoms in patients with mild hypercalcemia due to primary hyperparathyroidism: a systematic overview of the literature. Endocrine J 1997; 44 (3): 367–74.
31. Mandel MM. Recurrent psychotic depression associated with hypercalcemia and parathyroid adenoma. Am J Psychiat 1960; 117: 234.
32. Hockaday TD, Keynes WM, McKenzie JK. Catatonic stupor in elderly woman with hyperparathyroidism. Br Med J 1966; 1 (5479): 85–7.
33. Cooper AF, Schapira K. Case report: depression, catatonic stupor, and EEG changes in hyperparathyroidism. Psychol Med 1973; 3 (4): 509–15.
34. Wilhelm SM, Lee J, Prinz RA. Major depression due to primary hyperparathyroidism: a frequent and correctable disorder. Am Surg 2004; 70: 175–9.
35. Devaris DP, Mehlman I. Psychiatric presentations of endocrine and metabolic disorders. Primary Care 1979; 6: 245–65.
36. Bresler SA. Hyperparathyroidism and psychosis: possible prelude to murder. J Forensic Sci 2000; 45 (3): 728–30.
37. Brown RS, Fischman A, Showalter CR. Primary hyperparathyroidism, hypercalcemia, paranoid delusions, homicide, and attempted murder. J Forensic Sci 1987; 32 (5): 1460–3.
38. Goyal A, Chumber S, Tandon N et al. Neuropsychiatric manifestations in patients of primary hyperparathyroidism and outcome following surgery. Indian J Med Sci 2001; 55 (12): 677–86.
39. Geffken GR, Ward HE, Staab JP et al. Psychiatric morbidity in endocrine disorders. Psychiat Clin North Am 1998; 21: 473–89.
40. Silverberg SJ. Non-classical target organs in primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 2002; 17 (2): 117–25.
41. Lobo-Escolar A, Campayo A, Gуmez-Biel CH et al. Thyroid and parathyroid diseases and psychiatric disturbance, thyroid and parathyroid diseases – new insights into some old and some new issues.
Dr. Laura Ward (ed.) 2012; p. 239–58.
42. Joborn C, Hetta J, Palmér M et al. Psychiatric symptomatology in patients with primary hyperparathyroidism. Ups J Med Sci 1986; 91 (1): 77–87.
43. McAllion SJ, Paterson CR. Psychiatric morbidity in primary hyperparathyroidism. Postgrad Med J 1989; 65 (767): 628–31.
44. Mundy GR, Martin TJ. The hypercalcemia of malignancy: pathogenesis and management. Metabolism 1982; 31 (12): 1247–77.
45. Alarcon RD, Franceschini JA. Hyperparathyroidism and paranoid psychosis: case report and review of the literature. Br J Psychiat 1984; 145: 477–86.
46. Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism: surgical vs medical management. Drug Ther Hosp 1982; 7: 41–8.
47. Joborn C, Hetta J, Niklasson F et al. Cerebrospinal fluid calcium, parathyroid hormone, and monoamine and purine metabolites and the blood-brain barrier function in primary hyperparathyroidism. Psychoneuroendocrin 1991; 16: 311–22.
48. Беневоленская Л.И. Остеопороз – актуальная проблема медицины. Остеопороз и остеопатии. 1998; 1: 4–7.
49. Perkins DO. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia: pathophysiology and clinical consequences. Advanced Stud Med 2004; 4 (10): 982–6.
50. Halbreich U, Kinon BJ, Gilmore JA et al. Elevated prolactin levels in patients with schizophrenia: mechanisms and related adverse effects. Psychoneuroendocrin 2003; 28 (1): 53–67.
51. Naidoo U, Goff DC, Klibanski A. Hyperprolactinemia and bone mineral density: the potencial impact of antipsychotic agents. Psychoneuroendocrin 2003; 2: 97–108.
52. Lean M, Smedt G. Schizophrenia and osteoporosis. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19 (1): 31–5.
53. Magliola L, Forte LR. Prolactin stimulation of parathyroid hormone secretion in bovine parathyroid cells. Am J Physiol 1984; 247 (5 Pt 1): 675–80.
54. Isaac R, Merceron RE, Caillens G еt al. Effect of parathyroid hormone on plasma prolactin in man. J Clin Endocrin Metab 1978; 47 (1): 18–23.
55. Adams ND, Garthwaite TL, Gray RW et al. The interrelationshi pamongprolactin, 1,25-dihydroxyvitamin D3 and parathyroid hormone in humans. J Clin Endocrin Metab 1979; 49: 628–30.
56. Carling T, Kindmark A, Hellman P et al. Vitamin D receptor genotypes in primary hyperparathyroidism. Nature Med 1995; 1: 1309–11.
57. Дубровина Я.А., Рожинская Л.Я., Ростомян Л.Г. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике первичного гиперпаратиреоза. Лечащий врач. 2009; 3: 22.
58. Carling T, Ridefelt P, Hellman P еt al. Vitamin D receptor polymorphisms correlate to parathyroid cell function in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrin Metab 1997; 82: 1772–5.