Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2013
Алимемазин в психиатрической практике и общей медицине (обзор литературы) №01 2013
Номера страниц в выпуске:56-61
Алимемазин (первоначальное международное наименование – тримепразин) впервые был синтезирован в 1958 г. во Франции в лаборатории фирмы «Theraplix» и достаточно быстро нашел свое применение как «нейролептический, антигистаминный и вегетотропный препарат» (S.Courvoisier и соавт., 1958). Алимемазин получил распространение под торговыми названиями: panectil – в Канаде, repeltin – Германии, temaril – США, theralen – во Франции и Италии, vallergan – в Англии.
Alimemazine (trimeprazine) in psychiatry and general medicine
D.F.Pushkarev
Sechenov First Moscow State Medical University
Введение
В современных условиях, когда «вторая психофармакологическая революция» завершилась, становится все более очевидной недооценка ряда психофармакологических препаратов ранних генераций, связанная, по мнению отдельных авторов, с рекламным ажиотажем, направленным на внедрение новых препаратов (J.Donohue и соавт., 2007; N.Greenslit, 2012). В настоящее время все большим числом исследователей заново оценивается клиническое значение традиционных психотропных средств, возобновляются исследования, посвященные их эффективности и переносимости, возможностям применения в клинической практике (Е.С.Акарачкова, 2010; H.Rahimi, 2012; J.Edwards и соавт., 2012).
Одним из таких получивших «вторую молодость» лекарственных средств является алимемазин – препарат, введенный в клиническую практику более 50 лет назад, но обладающий фармакологическими характеристиками, позволяющими ему конкурировать с современными лекарственными средствами.
Фармакологические свойства
Алимемазин (первоначальное международное наименование – тримепразин) впервые был синтезирован в 1958 г. во Франции в лаборатории фирмы «Theraplix» и достаточно быстро нашел свое применение как «нейролептический, антигистаминный и вегетотропный препарат» (S.Courvoisier и соавт., 1958). Алимемазин получил распространение под торговыми названиями: panectil – в Канаде, repeltin – Германии, temaril – США, theralen – во Франции и Италии, vallergan – в Англии.
В России данный препарат в настоящее время распространяется отечественным производителем ОАО «Валента Фарм» под наименованием Тералиджен®.
Алимемазин относится к числу производных фенотиазина – 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-фенотиазина гидротартрат и по химическому строению близок к дипразину и левомепромазину.
Первые работы, посвященные изучению фармакологических свойств алимемазина, принадлежат французским исследователям S.Courvoisier (1958 г.), A.Fernandez-Zoila (1961 г.), I.Rosenblum (1964 г.). Алимемазин характеризуется широким спектром фармакологического воздействия, обусловленным модулирующим влиянием на центральные и периферические рецепторы.
Антагонизм к D2-рецепторам мезолимбической и мезокортикальной систем обусловливает антипсихотическое действие алимемазина, хотя и значительно менее выраженное, чем у ряда других традиционных антипсихотиков, таких как аминазин (S.Courvoisier, 1958). Блокада дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного и кашлевого центра ствола головного мозга реализуется в противорвотном и противокашлевом эффекте (S.Courvoisier, 1958). Блокада Н1-гистаминовых рецепторов в центральной нервной системе приводит к развитию седативного и гипнотического эффекта, что обеспечивает использование препарата в лечении нарушений сна у взрослых и детей (D.Pringuey, 2007). На периферии блокада Н1-гистаминовых рецепторов проявляется противозудными и противоаллергическими свойствами алимемазина (A.Hudson, 1959; L.Krause, S.Shuster, 1983). Блокада a-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга оказывает седативный эффект, а голубого пятна и его связей с миндалевидным телом – способствует редукции тревоги и страха (S.Stahl, 2008). Блокада периферических
a-адренорецепторов и М-холинорецепторов обусловливает спазмолитическое и гипотензивное действие препарата (S.Courvoisier, 1958; В.А.Райский, 1988). Кроме того, трициклическая структура алимемазина, по мнению J.Vega и соавт. (2003 г.), определяет его антидепрессивное действие за счет воздействия на пресинаптические рецепторы и усиления дофаминергической передачи.
Алимемазин имеет благоприятный профиль переносимости и вызывает лишь редкие нежелательные явления – НЯ (S.Courvoisier, 1958; E.Lear, 1961; В.В.Калинин, 1993; B.Antao и соавт., 2005). Интенсивность НЯ (дневная сонливость, вялость, быстрая физическая утомляемость, слабость), как правило, небольшая или умеренная и имеет тенденцию к обратному развитию в течение нескольких дней от начала приема препарата (S.Courvoisier, 1958; L.Lincoln и соавт., 1959; В.М.Шаманина, Г.И.Завидовская, 1964; В.В.Калинин, 1993). По отдельным сообщениям, препарат может оказывать умеренное гипотензивное действие и провоцировать тахикардию (В.А.Райский, 1988). При этом алимемазин не вызывает характерных для ряда других нейролептиков I генерации побочных эффектов – экстрапирамидные и обменные (гиперпролактинемия) нарушения (P.Jones, P.Buckley, 2008).
Препарат обладает широким терапевтическим диапазоном – суточная доза может достигать 400 мг. В частности, при лечении алкогольных психозов алимемазин в дозе до 300 мг/сут позволил эффективно купировать психомоторное возбуждение, психотические проявления (галлюцинаторный синдром), нормализовать сон. При этом наиболее чувствительными к терапии были психозы с психомоторными расстройствами, а также случаи хронического алкогольного галлюциноза. Однако при выявлении признаков атипии (мутизм, псевдогаллюцинаторная, парафренная симптоматика) регистрировалась резистентность к терапии (R.Suttel, S.Augier, 1961).
Лечение пограничных психических расстройств, включая наблюдающиеся в общесоматической сети, высоких дозировок, как правило, не требует. Положительный клинический эффект реализуется при использовании алимемазина в дозах 5–50 мг/сут (Е.С.Акарачкова, 2010), а соответственно, снижается риск передозировки. Благоприятный профиль безопасности препарата позволяет широко использовать его в детской и геронтологической практике, а также при коморбидной психическим нарушениям органической (сосудистой,
посттравматической, инфекционной) и соматической патологии.
Несмотря на принадлежность к классу нейролептиков, алимемазин не предназначен для купирования продуктивной психотической симптоматики. При психозах, как правило, препарат назначается больным с психопатологическими расстройствами органической природы, а также при выявлении низкой толерантности к более мощным традиционным и атипичным антипсихотикам (S.Courvoisier и соавт., 1958).
Более целесообразно назначение алимемазина при расстройствах непсихотического уровня: невротических и неврозоподобных расстройствах (тревожно-фобические, ипохондрические, соматоформные, конверсионные/диссоциативные расстройства), возникающих как в рамках динамики расстройств личности (психогенные реакции), так и при вялотекущей шизофрении (С.В.Иванов, 2011), что обусловлено аффинитетом препарата к тревожной, депрессивной и соматовегетативной симптоматике. В частности, среди клинических эффектов алимемазина подчеркивается его выраженное противотревожное действие (A.Fernandez-Zoila, 1961), позволившее V.Blenfet и соавт. (1961 г.) утверждать, что алимемазин следует рассматривать как преимущественно анксиолитический, а не антипсихотический препарат. При этом, по мнению автора, использование алимемазина в комбинированных схемах в сочетании с антидепрессантами существенно потенцирует его терапевтический анксиолитический эффект.
В 2 исследованиях показана высокая эффективность алимемазина при терапии тревожных проявлений в рамках патологии невротического спектра (I.Rosenblum, B.Zweifach, 1964; В.М.Воловик и соавт., 1970). Авторы отметили также положительное влияние препарата на обсессивно-компульсивную симптоматику, коморбидную с тревогой или депрессией.
Алимемазин в терапии депрессивных расстройств
Выраженное анксиолитическое действие алимемазина регистрируется у пациентов с аффективной патологией. В исследовании, проведенном на выборке депрессивных больных, В.М.Шаманина и Г.И.Завидовская (1964 г.) установили, что спустя 1,5–2 нед от начала приема препарата (25–75 мг/сут) к транквилизирующему действию алимемазина присоединяется прямой тимоаналептический – стимулирующий эффект. В связи с этим авторы сочли возможным выделить 2 последовательные фазы действия препарата – транквилизирующую и антидепрессивную. При этом анксиолитическая и тимоаналептическая эффективность алимемазина у больных с депрессивным синдромом зависела не столько от нозологической принадлежности расстройства, сколько от синдромальных характеристик: наличия в клинической картине тревоги, ажитации и психомоторного возбуждения.
По данным Т.А.Немчина и Ю.Я.Тупицына (1965 г.), наиболее выраженная тимоаналептическая активность алимемазина обнаруживается при депрессиях умеренной тяжести продолжительностью до 3 мес. Вместе с тем у больных с длительно протекающими, хотя и неглубокими, депрессиями с монотонностью, однообразием клинической картины с преобладанием апатии, астении и ангедонии, фармакологическая активность алимемазина (независимо от дозы препарата) минимальна. Авторы подтверждают сравнительно невысокую антипсихотическую активность препарата и отмечают его значительно более высокую анксиолитическую эффективность в отношении тревожных симптомов, манифестирующих в рамках депрессивного синдрома по сравнению с тревожными проявлениями в структуре паранойяльного или параноидного синдрома.
В.Naviau и соавт. (1960 г.) обнаружили высокую тимоаналептическую эффективность алимемазина при депрессиях позднего возраста, а также ипохондрических депрессиях. В 25 наблюдениях при лечении депрессий с тревожно-фобическими проявлениями препарат, назначавшийся в дозе 100–600 мг/сут в течение 1 мес, привел к почти полной ремиссии у 16 (64%) больных и значительному улучшению у 9 (37%). При атипичных и смешанных состояниях препарат (использованные дозировки 500–800 мг/сут) также позволил достичь ремиссии. G.Iosse и M.Lavuane (1961 г.) также сообщают о высокой терапевтической эффективности алимемазина при лечении сенильной депрессии. В рамках исследования дозозависимых эффектов (максимальная дозировка, применявшаяся в исследовании, составила 600 мг/сут) авторы выделяют 2 фазы фармакологического воздействия алимемазина: в малых и средних дозах (до 75 мг/сут) препарат вызывал отчетливый анксиолитический и антидепрессивный эффект, в то время как в более высоких дозах оказывал седативное и умеренное антипсихотическое действие.
Терапия психовегетативных нарушений
Значительное число доступных исследований эффективности и переносимости алимемазина посвящено лечению соматоформной вегетативной дисфункции.
В частности, уже в исследовании G.Iosse и M.Lavuane (1961 г.) отмечена высокая эффективность препарата при терапии больных с выраженными вегетативными нарушениями. У больных быстро редуцировались «извращенные» вегетативные реакции, восстанавливался нормальный вегетативный тонус. E.Lear и соавт. (1961 г.) охарактеризовали вегетотропное воздействие алимемазина как направленное в сторону возрастания амфотонических (сбалансированных) реакций. По результатам проведенного исследования удельный вес таких реакций вегетативной нервной системы после лечения алимемазином возрос в 6 раз за счет снижения возбудимости симпатического и парасимпатического ее отделов.
В исследовании В.В.Калинина (1993 г.) на выборке больных с хроническим алкоголизмом продемонстрирована эффективность алимемазина в отношении вегетативных нарушений при абстинентном синдроме.
У пациентов, получавших алимемазин, уменьшались явления гипергидроза, тремор, чувство жажды. Препарат уменьшал мышечное напряжение, судорожные явления и болевые ощущения в скелетной мускулатуре. Редуцировались тревога и дисфория, нормализовался сон. Автор отмечает более мягкое и менее токсичное действие алимемазина у больных с абстиненцией по сравнению с нейролептиками – аминазином, нозинаном-тизерцином и галоперидолом.
Автор сообщает (по результатам клинического и психометрического обследования) о значимом снижении выраженности соматовегетативных симптомов. На терапии алимемазина отмечена частичная или полная редукция таких патологических проявлений, как ощущение сердцебиения, перебоев в работе сердца, чувство нехватки воздуха и учащенное дыхание, желудочно-кишечный дискомфорт, метеоризм, абдоминальные алгии, головные боли напряжения. Снижение выраженности симптоматики сопровождалось повышением работоспособности, улучшением качества ночного сна: сон становился глубоким, непрерывным, приносил чувство отдыха (пациенты отмечали чувство бодрости при утреннем пробуждении).
На базе Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (СПб МАПО) Т.В.Решетовой (2008 г.) проведено проспективное открытое сравнительное исследование эффективности и переносимости алимемазина по сравнению с беллатаминалом (комбинированный препарат, содержащий алкалоиды белладонны, фенобарбитал и эрготамин) у больных с хронической вегетативной дисфункцией и тревожными проявлениями, включая пароксизмальную тревогу в форме панических атак1. В исследование, проведенное в амбулаторных условиях, был включен 51 пациент. Наблюдения были разделены на 2 группы: 27 человек получали алимемазин в дозе 20 мг/сут, 24 пациента – беллатаминал по 1 драже 3 раза в сутки. Длительность терапии составила 21 день. Согласно представленным автором данным терапия алимемазином привела к значимому улучшению по шкале тревожности Спилбергера–Ханина: реактивная (ситуативная) тревожность снизилась в среднем с 52,8±3,4 до 41,7±4,3 балла, личностная тревожность – с 51,6±2,5 до 44,2±2,6 балла. Регистрировалось также значимое (95% доверительный интервал; p<0,05) уменьшение симптоматики, по данным показателя вегетативной дисфункции (с 54,5±7,4 до 37,9±3,5 балла). В отличие от алимемазина прием беллатаминала приводил к значимому улучшению лишь по шкале реактивной тревожности (с 53,9±4,0 до 44,0±2,8 балла).
В другом исследовании Т.В.Решетовой (2008 г.) оценивалась эффективность алимемазина у пациентов с конверсионным расстройством, неврастенией и сочетанной хронической (длительностью более 5 лет) соматоформной вегетативной дисфункцией (включая тревожно-вегетативные кризы). Выборка включала 40 пациентов: 22 пациента с неврастенией и 18 – с диссоциативным конверсионным расстройством. У всех больных зарегистрирована выраженная соматоформная вегетативная дисфункция в течение последних 5–7 лет. Пациентам 2 групп проводились психотерапевтическое вмешательство и терапия алимемазином в дозе 15 мг/сут (длительность курса 30 дней). Значимое клиническое улучшение в виде снижения проявлений вегетативной дисфункции наблюдалось у 84% больных в 2 группах. В 4 наблюдениях дозировка была повышена в ходе терапии до 20 мг/сут, что привело к положительной динамике соматовегетативных симптомов.
Седативное и гипногенное воздействие
В ряде исследований алимемазин показал выраженный эффект при лечении инсомнии, что послужило основанием для широкого использования препарата в клинической практике в качестве безопасного, не вызывающего привыкания гипнотика. В исследовании R.Suttel и S.Augier (1961 г.) было показано, что параллельно с существенным снижением уровня тревоги у пациентов, принимавших алимемазин, редуцировались нарушения сна. При этом благодаря короткому периоду полувыведения (5 ч) сон, вызванный алимемазином, обычно был «легким» и не сопровождался постинсомнической оглушенностью, чувством тяжести и вялости в утренние часы.
Результаты исследования O.Lingjaerde и соавт. (1978 г.) показали, что алимемазин оказывал выраженное гипногенное действие у больных с многолетней инсомнией, не поддающейся воздействию других снотворных. Авторами отмечался хороший терапевтический эффект препарата, купирующего аффективную напряженность при синдроме «ожидания сна».
Седативное и гипногенное воздействие алимемазина нашло применение и в детской клинике. Уже в работе S.Courvoisier и соавт. (1958 г.) отмечено выраженное действие алимемазина на часто наблюдающиеся в детской психиатрической практике симптомы нарушения сна, повышенной раздражительности и возбудимости. J.Gurtler и G.Goralsky (1961 г.), исследуя эффекты алимемазина на выборке детей с умственной отсталостью и эмоциональной возбудимостью, наблюдали значительное улучшение, выражавшееся в снижении возбудимости, появлении большей податливости воспитательным мероприятиям и установлению контактов с окружающими.
В двойном слепом исследовании N.Richman (1985 г.) изучалась эффективность снотворного эффекта алимемазина по сравнению с плацебо у детей дошкольного возраста. Алимемазин назначался в дозе 30–60 мг. Результаты показали общее улучшение качества сна во время лечения (совокупный показатель качества сна рассчитывался с учетом нескольких переменных, характеризующих сон). Показатели в группе алимемазина значимо превосходили параметры в группе плацебо.
В то же время автор отмечает, что улучшение показателей качества сна было лишь умеренным, а достигнутый результат не сохранялся при катамнестическом обследовании 6 мес спустя.
59 пациентов, из них 20 дали информированное согласие и 18 завершили исследование2. У детей, получавших алимемазин, согласно записям в дневниках родителей, было зарегистрировано значимо меньше пробуждений, меньшим было время ночного бодрствования, дольше – общее время ночного сна (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо). Число ночных пробуждений у пациентов, принимавших алимемазин, уменьшилось в среднем на 40% (в среднем 2,4 пробуждения в группе плацебо по сравнению с 1,4 пробуждения в группе алимемазина). При этом исследователи отмечают, что прием алимемазина значимо уменьшал число ночных пробуждений, но ни в одном наблюдении не приводил к полной их редукции. Показатели сна на 1-й и последней (4-й) неделе приема алимемазина не различались между собой. Катамнестическое наблюдение по окончании терапии не показало в группе алимемазина значимого отличия показателей качества сна по сравнению с исходными значениями (до начала терапии). Таким образом, полученные результаты позволяют авторам рассматривать алимемазин как эффективное средство для краткосрочной коррекции нарушений сна у детей. В то же время, в связи с возможностью возобновления инсомнических проявлений после отмены препарата, исследователи рекомендуют алимемазин лишь для временного или адъювантного терапевтического воздействия.
Использование в соматической медицине
Благодаря хорошей переносимости, вегетостабилизирующим и антигистаминным свойствам алимемазин нашел применение в общемедицинской сети у пациентов с психическими/психосоматическими расстройствами, сопровождающими соматическую патологию (И.Ю.Дороженок, 2011). Как средство, оказывающее антиаллергическое действие и нормализующее тонус вегетативной нервной системы, препарат широко используется при лечении кожных болезней, например зудящих и аллергических дерматозов (A.Hudson, 1959; L.Lincoln, 1959). По данным, полученным в клинике кожных и венерических болезней (директор – доктор медицинских наук, профессор О.Ю.Олисова) и на кафедре психиатрии и психосоматики ФППОВ (заведующий кафедрой – академик РАМН А.Б.Смулевич) ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, препарат эффективен в терапии кожного зуда как при объективно диагностируемых дерматозах (кожных заболеваниях), так и в случаях обусловленного психической патологией «идиопатического» зуда (неуточненного – L29.9 по МКБ-10), включающего соматоформный зуд и зуд по типу интраэпидермальной дизестезии (А.Б.Смулевич и соавт., 2012).
Тералиджен® (в дозе 5–20 мг/сут) обнаруживает также положительное воздействие на другие сенестопатии, реализующиеся в пространстве кожного покрова (тактильные иллюзии, кожные истероалгии, изолированные телесные фантазии) и ассоциированные с патологическими телесными сенсациями соматовегетативные дерматологические нарушения (гиперемия, цианоз, отечность, уртикароподобная сыпь). Снотворный эффект препарата способствует коррекции связанной с интенсивными кожными сенсациями (зудом) инсомнии. Необходимо учитывать, что сочетание с антигистаминными средствами, используемыми в дерматологической практике, может потенцировать явления поведенческой токсичности. Соответственно, при комбинированной терапии показана коррекция доз используемых антигистаминных препаратов.
Алимемазин эффективен в пульмонологии (при диспноэтических расстройствах), оториноларингологии (болезнь Меньера и меньероподобные приступы), при разных аллергических заболеваниях (Н.Н.Тимофеев и соавт., 1966). В гастроэнтерологии препарат применяется для купирования боли при язвенной болезни и хроническом колите. В гинекологической практике препарат используется при предменструальном синдроме, дисменорее, хронических воспалительных процессах в малом тазу, люмбалгиях и др. (H.Pelissier и соавт., 1962).
Антиэметические свойства и спазмолитическое действие на гладкие мышечные волокна позволяют использовать препарат для премедикации перед гастроэзофагоскопией, бронхоскопией (S.Rafstedt, 1963; Д.Ф.Ибрагимов, 2008), а также в стоматологии (J.Roelofse и соавт., 1998). При использовании в качестве премедикации перед полостным оперативным вмешательством препарат предупреждает послеоперационную рвоту (J.Goh и соавт., 1999), а также эффективен при лечении привычного срыгивания и рвоты у детей раннего возраста (S.Rafstedt, 1963).
B.Antao и соавт. (2005 г.) проведено двойное слепое проспективное плацебо-контролируемое исследование (12 детей в возрасте от 8 до 180 мес; средний возраст 36 мес, перенесших в течение последнего года оперативное вмешательство на желудке). Речь идет о традиционной фундопликации по Ниссену (9 наблюдений) и лапароскопической (3 наблюдения). К началу исследования среднее число рвотных позывов составляло 60±29,4 в неделю, средняя продолжительность симптомов – 4,5 мес (1–52 мес). У всех детей наблюдались послеоперационные неврологические осложнения (рвотные позывы, рвота). Пациенты были случайным образом распределены на 2 группы: часть получала в течение 1 нед алимемазин в дозе 0,25 мг/кг 3 раза в день (не более 2,5 мг на прием), другая часть – плацебо. Было показано значимое (p<0,001) уменьшение числа рвотных позывов, составившего на фоне приема алимемазина 10,42±9,48 в неделю, в отличие от группы плацебо, где данный показатель составил 47,67±27,79 в неделю. При этом среди пациентов, завершивших исследование, не было зарегистрировано неблагоприятных эффектов. Авторы приходят к выводу, что алимемазин может быть использован как безопасный и эффективный препарат для подавления рвотного рефлекса, в том числе в педиатрической практике.
Заключение
Алимемазин, относимый к классу нейролептиков, обладает оригинальным спектром психотропной активности. Будучи сравнительно низкопотентным в отношении продуктивной психотической симптоматики, препарат обладает выраженным анксиолитическим и вегетостабилизирующим действием, а также проявляет тимоаналептическую активность. Благодаря отсутствию аддиктогенного потенциала алимемазин может использоваться в качестве альтернативы бензодиазепиновым анксиолитикам в случаях, когда назначение последних нежелательно. Сочетание седативного и противотревожного действия, а также короткий период полувыведения позволяют использовать алимемазин в качестве эффективного гипнотика, не вызывающего ощущения «тяжести» после пробуждения. Антигистаминный, противоэметический и спазмолитический эффекты определяют возможности широкого применения алимемазина при психических нарушениях у пациентов общей медицинской практики, в частности в дерматологии, не только при лечении зудящих дерматозов, но и при психопатолологических образованиях круга сенсопатий, реализующихся в пространстве кожного покрова. Препарат успешно используется в хирургии, стоматологии, аллергологии. Как указывает Т.В.Решетова (2008 г.), полимодальное воздействие алимемазина, включающее антипсихотический, седативный, снотворный, вегетостабилизирующий и антидепрессивный эффекты, позволяет в ряде случаев, требующих комплексного фармакодинамического воздействия, ограничиться назначением монотерапии, что снижает вероятность возникновения НЯ, а также повышает приверженность лечению. Препарат обладает широким терапевтическим диапазоном и благоприятным профилем безопасности и переносимости, в связи с чем допускается его использование в педиатрической и геронтологической практике, при лечении в амбулаторных условиях, а также в общей медицине у соматически отягощенных пациентов.
Сведения об авторе
Пушкарев Дмитрий Федорович – мл. науч. сотр. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ.
E-mail: d.f.pushkaryov@gmail.com
D.F.Pushkarev
Sechenov First Moscow State Medical University
Введение
В современных условиях, когда «вторая психофармакологическая революция» завершилась, становится все более очевидной недооценка ряда психофармакологических препаратов ранних генераций, связанная, по мнению отдельных авторов, с рекламным ажиотажем, направленным на внедрение новых препаратов (J.Donohue и соавт., 2007; N.Greenslit, 2012). В настоящее время все большим числом исследователей заново оценивается клиническое значение традиционных психотропных средств, возобновляются исследования, посвященные их эффективности и переносимости, возможностям применения в клинической практике (Е.С.Акарачкова, 2010; H.Rahimi, 2012; J.Edwards и соавт., 2012).
Одним из таких получивших «вторую молодость» лекарственных средств является алимемазин – препарат, введенный в клиническую практику более 50 лет назад, но обладающий фармакологическими характеристиками, позволяющими ему конкурировать с современными лекарственными средствами.
Фармакологические свойства
Алимемазин (первоначальное международное наименование – тримепразин) впервые был синтезирован в 1958 г. во Франции в лаборатории фирмы «Theraplix» и достаточно быстро нашел свое применение как «нейролептический, антигистаминный и вегетотропный препарат» (S.Courvoisier и соавт., 1958). Алимемазин получил распространение под торговыми названиями: panectil – в Канаде, repeltin – Германии, temaril – США, theralen – во Франции и Италии, vallergan – в Англии.
В России данный препарат в настоящее время распространяется отечественным производителем ОАО «Валента Фарм» под наименованием Тералиджен®.
Алимемазин относится к числу производных фенотиазина – 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-фенотиазина гидротартрат и по химическому строению близок к дипразину и левомепромазину.
Первые работы, посвященные изучению фармакологических свойств алимемазина, принадлежат французским исследователям S.Courvoisier (1958 г.), A.Fernandez-Zoila (1961 г.), I.Rosenblum (1964 г.). Алимемазин характеризуется широким спектром фармакологического воздействия, обусловленным модулирующим влиянием на центральные и периферические рецепторы.
Антагонизм к D2-рецепторам мезолимбической и мезокортикальной систем обусловливает антипсихотическое действие алимемазина, хотя и значительно менее выраженное, чем у ряда других традиционных антипсихотиков, таких как аминазин (S.Courvoisier, 1958). Блокада дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного и кашлевого центра ствола головного мозга реализуется в противорвотном и противокашлевом эффекте (S.Courvoisier, 1958). Блокада Н1-гистаминовых рецепторов в центральной нервной системе приводит к развитию седативного и гипнотического эффекта, что обеспечивает использование препарата в лечении нарушений сна у взрослых и детей (D.Pringuey, 2007). На периферии блокада Н1-гистаминовых рецепторов проявляется противозудными и противоаллергическими свойствами алимемазина (A.Hudson, 1959; L.Krause, S.Shuster, 1983). Блокада a-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга оказывает седативный эффект, а голубого пятна и его связей с миндалевидным телом – способствует редукции тревоги и страха (S.Stahl, 2008). Блокада периферических
a-адренорецепторов и М-холинорецепторов обусловливает спазмолитическое и гипотензивное действие препарата (S.Courvoisier, 1958; В.А.Райский, 1988). Кроме того, трициклическая структура алимемазина, по мнению J.Vega и соавт. (2003 г.), определяет его антидепрессивное действие за счет воздействия на пресинаптические рецепторы и усиления дофаминергической передачи.
Алимемазин имеет благоприятный профиль переносимости и вызывает лишь редкие нежелательные явления – НЯ (S.Courvoisier, 1958; E.Lear, 1961; В.В.Калинин, 1993; B.Antao и соавт., 2005). Интенсивность НЯ (дневная сонливость, вялость, быстрая физическая утомляемость, слабость), как правило, небольшая или умеренная и имеет тенденцию к обратному развитию в течение нескольких дней от начала приема препарата (S.Courvoisier, 1958; L.Lincoln и соавт., 1959; В.М.Шаманина, Г.И.Завидовская, 1964; В.В.Калинин, 1993). По отдельным сообщениям, препарат может оказывать умеренное гипотензивное действие и провоцировать тахикардию (В.А.Райский, 1988). При этом алимемазин не вызывает характерных для ряда других нейролептиков I генерации побочных эффектов – экстрапирамидные и обменные (гиперпролактинемия) нарушения (P.Jones, P.Buckley, 2008).
Препарат обладает широким терапевтическим диапазоном – суточная доза может достигать 400 мг. В частности, при лечении алкогольных психозов алимемазин в дозе до 300 мг/сут позволил эффективно купировать психомоторное возбуждение, психотические проявления (галлюцинаторный синдром), нормализовать сон. При этом наиболее чувствительными к терапии были психозы с психомоторными расстройствами, а также случаи хронического алкогольного галлюциноза. Однако при выявлении признаков атипии (мутизм, псевдогаллюцинаторная, парафренная симптоматика) регистрировалась резистентность к терапии (R.Suttel, S.Augier, 1961).
Лечение пограничных психических расстройств, включая наблюдающиеся в общесоматической сети, высоких дозировок, как правило, не требует. Положительный клинический эффект реализуется при использовании алимемазина в дозах 5–50 мг/сут (Е.С.Акарачкова, 2010), а соответственно, снижается риск передозировки. Благоприятный профиль безопасности препарата позволяет широко использовать его в детской и геронтологической практике, а также при коморбидной психическим нарушениям органической (сосудистой,
посттравматической, инфекционной) и соматической патологии.
Несмотря на принадлежность к классу нейролептиков, алимемазин не предназначен для купирования продуктивной психотической симптоматики. При психозах, как правило, препарат назначается больным с психопатологическими расстройствами органической природы, а также при выявлении низкой толерантности к более мощным традиционным и атипичным антипсихотикам (S.Courvoisier и соавт., 1958).
Более целесообразно назначение алимемазина при расстройствах непсихотического уровня: невротических и неврозоподобных расстройствах (тревожно-фобические, ипохондрические, соматоформные, конверсионные/диссоциативные расстройства), возникающих как в рамках динамики расстройств личности (психогенные реакции), так и при вялотекущей шизофрении (С.В.Иванов, 2011), что обусловлено аффинитетом препарата к тревожной, депрессивной и соматовегетативной симптоматике. В частности, среди клинических эффектов алимемазина подчеркивается его выраженное противотревожное действие (A.Fernandez-Zoila, 1961), позволившее V.Blenfet и соавт. (1961 г.) утверждать, что алимемазин следует рассматривать как преимущественно анксиолитический, а не антипсихотический препарат. При этом, по мнению автора, использование алимемазина в комбинированных схемах в сочетании с антидепрессантами существенно потенцирует его терапевтический анксиолитический эффект.
В 2 исследованиях показана высокая эффективность алимемазина при терапии тревожных проявлений в рамках патологии невротического спектра (I.Rosenblum, B.Zweifach, 1964; В.М.Воловик и соавт., 1970). Авторы отметили также положительное влияние препарата на обсессивно-компульсивную симптоматику, коморбидную с тревогой или депрессией.
Алимемазин в терапии депрессивных расстройств
Выраженное анксиолитическое действие алимемазина регистрируется у пациентов с аффективной патологией. В исследовании, проведенном на выборке депрессивных больных, В.М.Шаманина и Г.И.Завидовская (1964 г.) установили, что спустя 1,5–2 нед от начала приема препарата (25–75 мг/сут) к транквилизирующему действию алимемазина присоединяется прямой тимоаналептический – стимулирующий эффект. В связи с этим авторы сочли возможным выделить 2 последовательные фазы действия препарата – транквилизирующую и антидепрессивную. При этом анксиолитическая и тимоаналептическая эффективность алимемазина у больных с депрессивным синдромом зависела не столько от нозологической принадлежности расстройства, сколько от синдромальных характеристик: наличия в клинической картине тревоги, ажитации и психомоторного возбуждения.
По данным Т.А.Немчина и Ю.Я.Тупицына (1965 г.), наиболее выраженная тимоаналептическая активность алимемазина обнаруживается при депрессиях умеренной тяжести продолжительностью до 3 мес. Вместе с тем у больных с длительно протекающими, хотя и неглубокими, депрессиями с монотонностью, однообразием клинической картины с преобладанием апатии, астении и ангедонии, фармакологическая активность алимемазина (независимо от дозы препарата) минимальна. Авторы подтверждают сравнительно невысокую антипсихотическую активность препарата и отмечают его значительно более высокую анксиолитическую эффективность в отношении тревожных симптомов, манифестирующих в рамках депрессивного синдрома по сравнению с тревожными проявлениями в структуре паранойяльного или параноидного синдрома.
В.Naviau и соавт. (1960 г.) обнаружили высокую тимоаналептическую эффективность алимемазина при депрессиях позднего возраста, а также ипохондрических депрессиях. В 25 наблюдениях при лечении депрессий с тревожно-фобическими проявлениями препарат, назначавшийся в дозе 100–600 мг/сут в течение 1 мес, привел к почти полной ремиссии у 16 (64%) больных и значительному улучшению у 9 (37%). При атипичных и смешанных состояниях препарат (использованные дозировки 500–800 мг/сут) также позволил достичь ремиссии. G.Iosse и M.Lavuane (1961 г.) также сообщают о высокой терапевтической эффективности алимемазина при лечении сенильной депрессии. В рамках исследования дозозависимых эффектов (максимальная дозировка, применявшаяся в исследовании, составила 600 мг/сут) авторы выделяют 2 фазы фармакологического воздействия алимемазина: в малых и средних дозах (до 75 мг/сут) препарат вызывал отчетливый анксиолитический и антидепрессивный эффект, в то время как в более высоких дозах оказывал седативное и умеренное антипсихотическое действие.
Терапия психовегетативных нарушений
Значительное число доступных исследований эффективности и переносимости алимемазина посвящено лечению соматоформной вегетативной дисфункции.
В частности, уже в исследовании G.Iosse и M.Lavuane (1961 г.) отмечена высокая эффективность препарата при терапии больных с выраженными вегетативными нарушениями. У больных быстро редуцировались «извращенные» вегетативные реакции, восстанавливался нормальный вегетативный тонус. E.Lear и соавт. (1961 г.) охарактеризовали вегетотропное воздействие алимемазина как направленное в сторону возрастания амфотонических (сбалансированных) реакций. По результатам проведенного исследования удельный вес таких реакций вегетативной нервной системы после лечения алимемазином возрос в 6 раз за счет снижения возбудимости симпатического и парасимпатического ее отделов.
В исследовании В.В.Калинина (1993 г.) на выборке больных с хроническим алкоголизмом продемонстрирована эффективность алимемазина в отношении вегетативных нарушений при абстинентном синдроме.
У пациентов, получавших алимемазин, уменьшались явления гипергидроза, тремор, чувство жажды. Препарат уменьшал мышечное напряжение, судорожные явления и болевые ощущения в скелетной мускулатуре. Редуцировались тревога и дисфория, нормализовался сон. Автор отмечает более мягкое и менее токсичное действие алимемазина у больных с абстиненцией по сравнению с нейролептиками – аминазином, нозинаном-тизерцином и галоперидолом.
Автор сообщает (по результатам клинического и психометрического обследования) о значимом снижении выраженности соматовегетативных симптомов. На терапии алимемазина отмечена частичная или полная редукция таких патологических проявлений, как ощущение сердцебиения, перебоев в работе сердца, чувство нехватки воздуха и учащенное дыхание, желудочно-кишечный дискомфорт, метеоризм, абдоминальные алгии, головные боли напряжения. Снижение выраженности симптоматики сопровождалось повышением работоспособности, улучшением качества ночного сна: сон становился глубоким, непрерывным, приносил чувство отдыха (пациенты отмечали чувство бодрости при утреннем пробуждении).
На базе Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (СПб МАПО) Т.В.Решетовой (2008 г.) проведено проспективное открытое сравнительное исследование эффективности и переносимости алимемазина по сравнению с беллатаминалом (комбинированный препарат, содержащий алкалоиды белладонны, фенобарбитал и эрготамин) у больных с хронической вегетативной дисфункцией и тревожными проявлениями, включая пароксизмальную тревогу в форме панических атак1. В исследование, проведенное в амбулаторных условиях, был включен 51 пациент. Наблюдения были разделены на 2 группы: 27 человек получали алимемазин в дозе 20 мг/сут, 24 пациента – беллатаминал по 1 драже 3 раза в сутки. Длительность терапии составила 21 день. Согласно представленным автором данным терапия алимемазином привела к значимому улучшению по шкале тревожности Спилбергера–Ханина: реактивная (ситуативная) тревожность снизилась в среднем с 52,8±3,4 до 41,7±4,3 балла, личностная тревожность – с 51,6±2,5 до 44,2±2,6 балла. Регистрировалось также значимое (95% доверительный интервал; p<0,05) уменьшение симптоматики, по данным показателя вегетативной дисфункции (с 54,5±7,4 до 37,9±3,5 балла). В отличие от алимемазина прием беллатаминала приводил к значимому улучшению лишь по шкале реактивной тревожности (с 53,9±4,0 до 44,0±2,8 балла).
В другом исследовании Т.В.Решетовой (2008 г.) оценивалась эффективность алимемазина у пациентов с конверсионным расстройством, неврастенией и сочетанной хронической (длительностью более 5 лет) соматоформной вегетативной дисфункцией (включая тревожно-вегетативные кризы). Выборка включала 40 пациентов: 22 пациента с неврастенией и 18 – с диссоциативным конверсионным расстройством. У всех больных зарегистрирована выраженная соматоформная вегетативная дисфункция в течение последних 5–7 лет. Пациентам 2 групп проводились психотерапевтическое вмешательство и терапия алимемазином в дозе 15 мг/сут (длительность курса 30 дней). Значимое клиническое улучшение в виде снижения проявлений вегетативной дисфункции наблюдалось у 84% больных в 2 группах. В 4 наблюдениях дозировка была повышена в ходе терапии до 20 мг/сут, что привело к положительной динамике соматовегетативных симптомов.
Седативное и гипногенное воздействие
В ряде исследований алимемазин показал выраженный эффект при лечении инсомнии, что послужило основанием для широкого использования препарата в клинической практике в качестве безопасного, не вызывающего привыкания гипнотика. В исследовании R.Suttel и S.Augier (1961 г.) было показано, что параллельно с существенным снижением уровня тревоги у пациентов, принимавших алимемазин, редуцировались нарушения сна. При этом благодаря короткому периоду полувыведения (5 ч) сон, вызванный алимемазином, обычно был «легким» и не сопровождался постинсомнической оглушенностью, чувством тяжести и вялости в утренние часы.
Результаты исследования O.Lingjaerde и соавт. (1978 г.) показали, что алимемазин оказывал выраженное гипногенное действие у больных с многолетней инсомнией, не поддающейся воздействию других снотворных. Авторами отмечался хороший терапевтический эффект препарата, купирующего аффективную напряженность при синдроме «ожидания сна».
Седативное и гипногенное воздействие алимемазина нашло применение и в детской клинике. Уже в работе S.Courvoisier и соавт. (1958 г.) отмечено выраженное действие алимемазина на часто наблюдающиеся в детской психиатрической практике симптомы нарушения сна, повышенной раздражительности и возбудимости. J.Gurtler и G.Goralsky (1961 г.), исследуя эффекты алимемазина на выборке детей с умственной отсталостью и эмоциональной возбудимостью, наблюдали значительное улучшение, выражавшееся в снижении возбудимости, появлении большей податливости воспитательным мероприятиям и установлению контактов с окружающими.
В двойном слепом исследовании N.Richman (1985 г.) изучалась эффективность снотворного эффекта алимемазина по сравнению с плацебо у детей дошкольного возраста. Алимемазин назначался в дозе 30–60 мг. Результаты показали общее улучшение качества сна во время лечения (совокупный показатель качества сна рассчитывался с учетом нескольких переменных, характеризующих сон). Показатели в группе алимемазина значимо превосходили параметры в группе плацебо.
В то же время автор отмечает, что улучшение показателей качества сна было лишь умеренным, а достигнутый результат не сохранялся при катамнестическом обследовании 6 мес спустя.
59 пациентов, из них 20 дали информированное согласие и 18 завершили исследование2. У детей, получавших алимемазин, согласно записям в дневниках родителей, было зарегистрировано значимо меньше пробуждений, меньшим было время ночного бодрствования, дольше – общее время ночного сна (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо). Число ночных пробуждений у пациентов, принимавших алимемазин, уменьшилось в среднем на 40% (в среднем 2,4 пробуждения в группе плацебо по сравнению с 1,4 пробуждения в группе алимемазина). При этом исследователи отмечают, что прием алимемазина значимо уменьшал число ночных пробуждений, но ни в одном наблюдении не приводил к полной их редукции. Показатели сна на 1-й и последней (4-й) неделе приема алимемазина не различались между собой. Катамнестическое наблюдение по окончании терапии не показало в группе алимемазина значимого отличия показателей качества сна по сравнению с исходными значениями (до начала терапии). Таким образом, полученные результаты позволяют авторам рассматривать алимемазин как эффективное средство для краткосрочной коррекции нарушений сна у детей. В то же время, в связи с возможностью возобновления инсомнических проявлений после отмены препарата, исследователи рекомендуют алимемазин лишь для временного или адъювантного терапевтического воздействия.
Использование в соматической медицине
Благодаря хорошей переносимости, вегетостабилизирующим и антигистаминным свойствам алимемазин нашел применение в общемедицинской сети у пациентов с психическими/психосоматическими расстройствами, сопровождающими соматическую патологию (И.Ю.Дороженок, 2011). Как средство, оказывающее антиаллергическое действие и нормализующее тонус вегетативной нервной системы, препарат широко используется при лечении кожных болезней, например зудящих и аллергических дерматозов (A.Hudson, 1959; L.Lincoln, 1959). По данным, полученным в клинике кожных и венерических болезней (директор – доктор медицинских наук, профессор О.Ю.Олисова) и на кафедре психиатрии и психосоматики ФППОВ (заведующий кафедрой – академик РАМН А.Б.Смулевич) ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, препарат эффективен в терапии кожного зуда как при объективно диагностируемых дерматозах (кожных заболеваниях), так и в случаях обусловленного психической патологией «идиопатического» зуда (неуточненного – L29.9 по МКБ-10), включающего соматоформный зуд и зуд по типу интраэпидермальной дизестезии (А.Б.Смулевич и соавт., 2012).
Тералиджен® (в дозе 5–20 мг/сут) обнаруживает также положительное воздействие на другие сенестопатии, реализующиеся в пространстве кожного покрова (тактильные иллюзии, кожные истероалгии, изолированные телесные фантазии) и ассоциированные с патологическими телесными сенсациями соматовегетативные дерматологические нарушения (гиперемия, цианоз, отечность, уртикароподобная сыпь). Снотворный эффект препарата способствует коррекции связанной с интенсивными кожными сенсациями (зудом) инсомнии. Необходимо учитывать, что сочетание с антигистаминными средствами, используемыми в дерматологической практике, может потенцировать явления поведенческой токсичности. Соответственно, при комбинированной терапии показана коррекция доз используемых антигистаминных препаратов.
Алимемазин эффективен в пульмонологии (при диспноэтических расстройствах), оториноларингологии (болезнь Меньера и меньероподобные приступы), при разных аллергических заболеваниях (Н.Н.Тимофеев и соавт., 1966). В гастроэнтерологии препарат применяется для купирования боли при язвенной болезни и хроническом колите. В гинекологической практике препарат используется при предменструальном синдроме, дисменорее, хронических воспалительных процессах в малом тазу, люмбалгиях и др. (H.Pelissier и соавт., 1962).
Антиэметические свойства и спазмолитическое действие на гладкие мышечные волокна позволяют использовать препарат для премедикации перед гастроэзофагоскопией, бронхоскопией (S.Rafstedt, 1963; Д.Ф.Ибрагимов, 2008), а также в стоматологии (J.Roelofse и соавт., 1998). При использовании в качестве премедикации перед полостным оперативным вмешательством препарат предупреждает послеоперационную рвоту (J.Goh и соавт., 1999), а также эффективен при лечении привычного срыгивания и рвоты у детей раннего возраста (S.Rafstedt, 1963).
B.Antao и соавт. (2005 г.) проведено двойное слепое проспективное плацебо-контролируемое исследование (12 детей в возрасте от 8 до 180 мес; средний возраст 36 мес, перенесших в течение последнего года оперативное вмешательство на желудке). Речь идет о традиционной фундопликации по Ниссену (9 наблюдений) и лапароскопической (3 наблюдения). К началу исследования среднее число рвотных позывов составляло 60±29,4 в неделю, средняя продолжительность симптомов – 4,5 мес (1–52 мес). У всех детей наблюдались послеоперационные неврологические осложнения (рвотные позывы, рвота). Пациенты были случайным образом распределены на 2 группы: часть получала в течение 1 нед алимемазин в дозе 0,25 мг/кг 3 раза в день (не более 2,5 мг на прием), другая часть – плацебо. Было показано значимое (p<0,001) уменьшение числа рвотных позывов, составившего на фоне приема алимемазина 10,42±9,48 в неделю, в отличие от группы плацебо, где данный показатель составил 47,67±27,79 в неделю. При этом среди пациентов, завершивших исследование, не было зарегистрировано неблагоприятных эффектов. Авторы приходят к выводу, что алимемазин может быть использован как безопасный и эффективный препарат для подавления рвотного рефлекса, в том числе в педиатрической практике.
Заключение
Алимемазин, относимый к классу нейролептиков, обладает оригинальным спектром психотропной активности. Будучи сравнительно низкопотентным в отношении продуктивной психотической симптоматики, препарат обладает выраженным анксиолитическим и вегетостабилизирующим действием, а также проявляет тимоаналептическую активность. Благодаря отсутствию аддиктогенного потенциала алимемазин может использоваться в качестве альтернативы бензодиазепиновым анксиолитикам в случаях, когда назначение последних нежелательно. Сочетание седативного и противотревожного действия, а также короткий период полувыведения позволяют использовать алимемазин в качестве эффективного гипнотика, не вызывающего ощущения «тяжести» после пробуждения. Антигистаминный, противоэметический и спазмолитический эффекты определяют возможности широкого применения алимемазина при психических нарушениях у пациентов общей медицинской практики, в частности в дерматологии, не только при лечении зудящих дерматозов, но и при психопатолологических образованиях круга сенсопатий, реализующихся в пространстве кожного покрова. Препарат успешно используется в хирургии, стоматологии, аллергологии. Как указывает Т.В.Решетова (2008 г.), полимодальное воздействие алимемазина, включающее антипсихотический, седативный, снотворный, вегетостабилизирующий и антидепрессивный эффекты, позволяет в ряде случаев, требующих комплексного фармакодинамического воздействия, ограничиться назначением монотерапии, что снижает вероятность возникновения НЯ, а также повышает приверженность лечению. Препарат обладает широким терапевтическим диапазоном и благоприятным профилем безопасности и переносимости, в связи с чем допускается его использование в педиатрической и геронтологической практике, при лечении в амбулаторных условиях, а также в общей медицине у соматически отягощенных пациентов.
Сведения об авторе
Пушкарев Дмитрий Федорович – мл. науч. сотр. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ.
E-mail: d.f.pushkaryov@gmail.com
17 апреля 2013
Количество просмотров: 1899