Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2010

Резюме. При обследовании выборки кардиологических пациентов (n=244) нарушения циркадианного ритма с коморбидной депрессией выявлены в 88% случаев. Установлено, что они определяют ухудшение самочувствия пациента, нарушение сна. Депрессия ассоциирована с большей частотой и тяжестью нарушений циркадианного ритма, что требует поиска новых возможностей лечения. Агомелатин (вальдоксан) – перспективный антидепрессант, показанный к использованию в кардиологической практике. Преимущества препарата – высокий профиль безопасности; хорошая переносимость; отсутствие влияния на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, продолжительность интервала QT; нормализация циркадианного ритма, ночного сна.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, циркадианный ритм, депрессия, агомелатин.

Circadian rhythm and depression of cardiology patients

L.I.Syromiatnikova, T.A.Spigina, V.V.Shestakov
Perm State Academy of Medicine named after Academician E.A.Wagner, Russia

Summary. More thorough study of cardiology patients’ depression directly related to circadian rhythm disturbance inspired a renewed interest to chronobiology. The presented paper was aimed at studying the circadian rhythm of arterial hypertension and/or coronary artery disease patients and evaluating correlation of circadian rhythm disturbance with mental depression and anxiety. The study was done with financial support from Russian State Science Foundation and within the framework of research № 08-06-82177 a/U «Cardiology patients’ mental depressions medicated and non-medicated therapy opportunities».
Cardiology patients\' (n=244) circadian rhythm disturbance is encountered in 88% of cases. This causes worsening of patients sense of well-being, leads to sleep disorders. The distribution is as follows: normal circadian rhythm 12%, accelerated rhythm (chrono-type «lark») 17%, slowed down rhythm (chrono-type «owl») 20%, bi-modal disturbance 11.5%, circadian amplitude disturbance 39,5%. The presence of depression is associated with greater frequency and extent of circadian rhythm disturbance which demands looking for new opportunities for curing such conditions.
Agomelatine (valdoxan) is a promising antidepressant for using in cardiology practice as it has the following advantages: high safety profile, good tolerance, no effect on arteriotony, heart rate, QT duration, normalization of circadian rhythm and night sleep.
Key words: coronary artery disease, arterial hypertension, depression, circadian rhythm, agomelatine.

Циркадианный ритм – термин, которым определяются «внутренние часы», регулирующие суточный цикл биологических процессов в живых организмах [1]. Циркадианный ритм зависит от внешних причин, таких как солнечный свет и температура, а на молекулярном уровне у человека и животных циркадианный ритм контролируется ферментом арилалкиламин-N-ацетилтрансферазой, который синтезирует мелатонин в эпифизе [2]. Известно, что к этому циклу привязаны изменение энцефалограммы, производство гормонов, регенерация клеток и другие биологические процессы, в том числе деятельность сердечно-сосудистой системы [1, 2].
В клинической практике врачу приходится сталкиваться с нарушением циркадианного ритма в виде таких проблем пациента, как инсомния, суточный ритм колебания артериального давления (АД) и ритма сердца, а также увеличение протромбогенного потенциала крови в ранние предутренние часы. О тесной взаимосвязи циркадианного ритма и функционирования сердечно-сосудистой системы свидетельствует повышение АД у лиц, работающих в ночные часы, жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы (сердцебиение, лабильность АД) у пациентов с десинхронозами [2, 3].
Интерес к циркадианной системе обусловлен также существованием доказанной в исследованиях взаимосвязи ответа на стресс [4]. Реакция организма на стресс изменяется в зависимости от времени суток, а стресс в свою очередь влияет на функцию циркадианной системы. Расширение знаний об этих взаимодействиях будет иметь большое значение для повышения эффективности профилактических методов при ряде заболеваний, связанных со стрессом, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярных болезней (ЦВБ).
Расстройства депрессивного спектра имеют прямую взаимосвязь с циркадианными нарушениями [4–7]. Вопрос о том, являются ли нарушения ритмичности причиной или, наоборот, следствием аффективной патологии, остается открытым [8, 9]. Однако, по общему признанию, является установленным фактом высокая распространенность циркадианных дисфункций при депрессивных нарушениях, что подтверждает важную роль циркадианной системы в этиологии и терапии данных расстройств [5–8, 10].
Цель работы2 – исследовать циркадианный ритм у пациентов кардиологического профиля, оценить взаимосвязь типа нарушения циркадианного ритма с уровнями депрессии и тревоги.

Материалы и методы
В исследование были включены 244 пациента (110 мужчин и 134 женщины; средний возраст 59,2±10,2 года). Критерии включения: возраст до 75 лет, наличие кардиологической патологии в виде артериальной гипертонии (АГ), ИБС или их сочетания; информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: отказ пациента от участия в исследовании, выраженные когнитивные нарушения.
Среди обследованных пациентов частота АГ составила 81% (n=199). У большинства (78%) пациентов АГ имела осложненный характер течения со средним значением стадии в группе 2,77±0,45. По степени повышения АД распределение было следующим: I степень – 6,2%, II степень – 33%, III степень – 60%. ИБС встречалась в 87% случаев и была представлена такими формами, как стенокардия напряжения (34%), инфаркт миокарда (21%), перенесенный инфаркт миокарда (22%), состояние после операций по реваскуляризации миокарда (11%). Распределение хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных изученной выборки по функциональным классам и стадиям представлено в табл. 1.
После получения согласия на участие в исследовании пациентам предлагалось заполнить тест нарушений циркадианного ритма, шкалу госпитальной тревоги и депрессии (HADS). Тест по оценке нарушений циркадианного ритма является доступной методикой, воспроизводимой, отвечающей всем необходимым требованиям [11], имеет автоматизированную версию обработки, представленную на сайте http://www.golite. philips.com. Из заключительного анализа были исключены 34 анкеты из-за неточности их заполнения. Таким образом, выборка представлена 210 пациентами (из них с депрессивным расстройством – число баллов по шкале HADS более 7 – 106 человек, т.е. 50%).
Статистический анализ материала проведен с помощью программ «Statistica 5». Сравнение долей оценивалось с помощью точного критерия Фишера и c2. Сравнение двух групп проводилось с помощью критерия Манна–Уитни, а множественные сравнения – критерия Крускала–Уоллиса. Связь признаков исследовали с применением непараметрического метода регрессионного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Нулевая гипотеза отклонялась и различия считались статистически достоверными при значении a-ошибки менее 0,05. В тексте использовались значения среднего (М) и стандартного отклонения (s).

Результаты исследования и обсуждение
Наиболее частым нарушением циркадианного ритма был синдром циркадианного амплитудного расстройства (39,5%; рис. 1). Для циркадианного амплитудного расстройства характерно уменьшение выработки гормонов, определяющих чередование сна и бодрствования, что обусловливает повышенную утомляемость в дневные часы, снижение качества сна.
Замедленный циркадианный ритм (аналог хронотипа «совы») встречался в 20% случаев (рис. 2). Медлительность индивидуальных биологических часов приводит к трудности пробуждения, сложности начала активной деятельности утром, повышенной утомляемости в утренние часы при достаточной работоспособности в вечернее время суток.
Ускоренный циркадианный ритм – хронотип «жаворонок» (рис. 3) – имел место у 17% пациентов и проявлялся инсомнией в виде раннего пробуждения, последующим ощущением нехватки энергии во второй половине дня. Особенности гормонального фона при ускоренном циркадианном ритме приводят к преждевременной утрате энергичности до завершения дневного или 24-часового периода, укорачивают период сна.
Наиболее сложное нарушение – бимодальный циркадианный ритм – отмечено в 11,5% случаев. Данное нарушение циркадианного ритма характеризуется «разорванным» графиком сон–бодрствование (рис. 4). Если нормальный циркадианный ритм совершает один цикл сон–бодрствование в течение 24 ч, то бимодальный ритм «разрывает» этот цикл, создавая более одного периода сна. Данные периоды могут быть не настолько отчетливо выражены, чтобы позволить заснуть. Такой ритм определяет нехватку энергии, усталость и упадок сил в течение суток, нарушение ночного сна.
В 12% случаев регистрировался вариант нормы. Лица с нормальным циркадианным ритмом хорошо спят ночью и обычно просыпаются утром без будильника. Они также достаточно энергичны в течение дня, хотя могут испытывать физиологичное небольшое снижение энергии в раннее послеполуденное время.
На основании данных шкалы HADS были выделены 2 группы – основная и контрольная – в зависимости от наличия или отсутствия депрессивного нарушения. В группу депрессивных нарушений (число баллов более 7) вошли 106 пациентов, в группу сравнения – 104 пациента. Кроме того, в зависимости от типа циркадианного ритма выделено 5 подгрупп (1-я группа – нормальный циркадианный ритм; 2-я группа – ускоренный циркадианный ритм; 3-я группа – бимодальное нарушение циркадианного ритма; 4-я группа – циркадианное амплитудное расстройство; 5-я группа – замедленный циркадианный ритм; р – различия между группами при попарном сравнении абсолютных величин в зависимости от наличия или отсутствия депрессии). Сравнительная характеристика расстройств циркадианного ритма по выборке в целом, а также в сравниваемых группах представлена в табл. 2.
При сравнении пациентов в зависимости от типа циркадианного ритма выявлены достоверные различия по уровню тревоги и депрессии. Уровень депрессии и тревоги был ниже среди пациентов без нарушений циркадианного ритма (1-я группа) в отличие от групп с его нарушением (табл. 3). Наиболее выраженные проявления депрессии отмечены у пациентов с бимодальным циркадианным расстройством (3-я группа) по сравнению с пациентами с замедленным циркадианным ритмом (5-й группа; р=0,037). «Разорванный» циркадианный ритм ассоциируется также с более высоким уровнем тревоги по сравнению с пациентами 4-й группы с циркадианным амплитудным нарушением (р=0,02). Циркадианное амплитудное расстройство характеризуется меньшим уровнем тревоги по сравнению с группой замедленного варианта ритма (р=0,0086).
Группы достоверно отличались по структуре нарушений циркадианного ритма (р=0,009). Так, в группе пациентов с депрессивными расстройствами значимо ниже была доля пациентов с вариантом нормы (р=0,002). Корреляционный анализ выявил следующие зависимости между тяжестью депрессии, тревоги и тяжестью циркадного амплитудного расстройства – r=0,36 (p=0,0008), r=0,34 (p=0,002) соответственно.
Сравнение основной и контрольной групп по тяжести депрессии и тревоги в зависимости от типа циркадианного ритма выявило тенденцию, аналогичную полученной при анализе общей выборки (n=210; табл. 4). Наиболее высокие значения тревоги и депрессии определялись в подгруппах бимодального циркадианного нарушения, а наименьшие – в группах с нормальным циркадианным ритмом. Учитывая, что подобное соотношение тяжести депрессии и тревоги в зависимости от типа циркадианного ритма выявлено также в группе без депрессивных расстройств, представляется вероятным, что нарушения ритма «биологических часов» вносят самостоятельный вклад в изменение самочувствия человека и являются первичными по отношению к расстройствам эмоционального фона. Циркадианные нарушения могут, таким образом, быть изолированными или дополнять клиническую картину депрессивного расстройства феноменами повышенной утомляемости, снижения энергии, нарушений сна, снижения активности в утренние и дневные часы.
Можно утверждать, что у кардиологических пациентов нарушения циркадианного ритма имеют высокую частоту (88% случаев), определяют ухудшение самочувствия пациента и нарушения сна. Депрессии у этой категории пациентов ассоциированы с большей частотой и тяжестью нарушений циркадианного ритма, что требует поиска новых методов коррекции состояния.
Средством лечения нарушений циркадианного ритма у пациентов без депрессии являются светотерапия, препараты мелатонина [2, 12]. При сочетании нарушений циркадианного ритма с депрессией основным методом воздействия остаются антидепрессанты [13]. Однако несмотря на большой арсенал тимоаналептиков, поиск новых, более совершенных препаратов продолжается.
Актуальность проблемы создания новых антидепрессантов, особенно для использования в кардиологической практике, определяется требованиями, предъявляемыми к препарату кардиологом. Во-первых, приоритетное значение имеет минимум побочных эффектов и лекарственных взаимодействий в сочетании с высокой клинической эффективностью, во-вторых, эффективность стартовой дозы с минимальным шагом титрации, в-третьих, отсутствие синдрома отмены, в-четвертых, широта терапевтического действия – влияние на повышенный уровень тревоги, инсомнию.
Другим аспектом необходимости поиска новых антидепрессантов является проблема инсомнии, которая ассоциирована с нарушениями циркадианного ритма и рассматривается как типичное проявление депрессивного эпизода. Стойкие расстройства сна обусловливают больший риск рецидива депрессии, риск суицида [14]. Применение большинства антидепрессантов приводит к улучшению качества ночного сна, которое может сопровождаться повышенной дневной сонливостью, более того, в ряде случаев инсомния может быть побочным эффектом терапии антидепрессантом [13, 15]. Таким образом, дополнительным требованием к современному антидепрессанту служит его благоприятное влияние на цикл сон–бодрствование.
В настоящее время активно изучается инновационный антидепрессант Вальдоксан (агомелатин), разработанный компанией «Лаборатории Сервье», который обладает потенциалом для активного применения не только в психиатрической, но и соматической (в том числе кардиологической) практике.
Вальдоксан является агонистом МТ1- и МТ2-рецепторов мелатонина с дополнительными свойствами антагониста серотониновых рецепторов 5-НТ2С [16]. Благодаря стимулирующему эффекту на рецепторы мелатонина агомелатин улучшает психомоторный статус у пациентов с депрессией [17]. Однако одного этого механизма для объяснения эффективности действия препарата недостаточно, так как собственно назначение препаратов мелатонина не сопровождается выраженным антидепрессивным эффектом [12]. Важное значение имеет воздействие на постсинаптические рецепторы 5-НТ2C, которые расположены почти исключительно в головном мозге [18]. Стимуляция этих рецепторов приводит к повышению высвобождения норадреналина и дофамина – нейтротрансмиттеров, которые наряду с серотонином определяют развитие депрессии [19]. Синергизм мелатонинергического действия и антагонизма к 5-HT2C-рецепторам является главным условием развития выраженного антидепрессивного эффекта Вальдоксана [17, 19–22] и возможности ресинхронизировать нарушенный циркадианный ритм, оптимизировать сон [21, 23, 24].
Вальдоксан не имеет тропности к a-, b-адренергическим, холинергическим, дофаминергическим, гистаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам [16, 25]. Данное свойство объясняет отсутствие характерных для других антидепрессантов побочных действий на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, сексуальные функции [20, 21], что особенно важно в соматической практике.
В общей сложности в клинические испытания Вальдоксана включено более 4600 пациентов. Более 2400 больных депрессией получали его в дозах 25–50 мг/сут. При этих дозировках в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях число побочных явлений не отличалось от таковых в группе, получавших плацебо. При длительном применении препарата не выявлено новых побочных эффектов. Вальдоксан не влияет на массу тела, что особенно важно в кардиологической практике при назначении пациентам с метаболическим синдромом, избыточной массой тела.
Учитывая риск лекарственных взаимодействий у пациентов, принимающих кардиотропные препараты, важно отметить, что Вальдоксан не индуцирует и не ингибирует изоферменты CYP-450 и поэтому не влияет на действие лекарственных средств, метаболизм которых связан с этими изоферментами.
Представляется интересным сбалансированное воздействие Вальдоксана на сон. В сравнительном исследовании агомелатина и венлафаксина агомелатин продемонстрировал превосходство в воздействии на качество сна: достоверно улучшались легкость засыпания, качество сна при сохранении уровня бодрствования в дневное время [26]. Вальдоксан улучшает не только субъективные характеристики сна, но и объективные, оптимизирует архитектуру сна у пациентов с большим депрессивным расстройством, нормализует распределение медленноволнового сна в течение ночи [27].
Учитывая приведенные данные литературы, Вальдоксан (агомелатин) может рассматриваться как перспективный антидепрессант для использования в кардиологической практике, которую характеризует высокая частота расстройств депрессивного спектра и нарушений циркадианного ритма.

Сыромятникова Л.И. – доц. каф. пропедевтики внутренних болезней, канд. мед. наук.
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А.Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», каф. пропедевтики внутренних болезней.
614990, Пермь, ул. Куйбышева, д. 39. 298-86-95 (+7-902-47-28-695); е-mail: ilarievna@gmal.com
Спигина Т.А. – ординатор каф. неврологии ФПК и ППС.
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А.Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», каф. неврологии ФПК и ППС.
614990, Пермь, ул. Куйбышева, д. 39. (+7-912-588-29-7)
Шестаков В.В. – зав. каф. неврологии ФПК и ППС, проф., д-р мед. наук.
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А.Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедра неврологии ФПК и ППС.
614990, Пермь, ул. Куйбышева, д. 39.