Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2010
Опыт применения Кетилепта (кветиапина) при терапии зуда в дерматологической практике №01 2010
Номера страниц в выпуске:39-44
Представлены результаты открытого исследования атипичного антипсихотика Кетилепта (кветиапина) у пациентов с зудом при основных формах дерматозов (атопический дерматит, псориаз). Эффективность Кетилепта сопоставлена с результатами базисной дерматотропной терапии. Установлено, что Кетилепт не только более активно, чем базисная терапия, воздействует на зуд, но и обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности. Препарат может быть рекомендован для применения в дерматологической практике при терапии сопровождающихся зудом дерматозов.
Резюме. Представлены результаты открытого исследования атипичного антипсихотика Кетилепта (кветиапина) у пациентов с зудом при основных формах дерматозов (атопический дерматит, псориаз). Эффективность Кетилепта сопоставлена с результатами базисной дерматотропной терапии. Установлено, что Кетилепт не только более активно, чем базисная терапия, воздействует на зуд, но и обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности. Препарат может быть рекомендован для применения в дерматологической практике при терапии сопровождающихся зудом дерматозов.
Ключевые слова: зуд, Кетилепт, эффективность, переносимость.
Ketilept (Quetiapine) for pruritus treatment in dermatology
I.Yu.Dorozhenok, D.V.Romanov, E.N.Matyushenko
I.M.Sechenov Moscow Medical Academy
Summary. The results of open-label study of atypical antipsychotic Ketilept (Quetiapine) in patients with pruritus in the most prevalent dermatoses (atopic dermatitis and psoriasis) comparative to basic dermatological treatment are presented. The effectiveness of Ketilept is proved as for pruritus, as for comorbid psychiatric symptoms (adjustment disorders). The drug also demonstrated good tolerability. The usage of Ketilept could be recommended in dermatology for the combined treatment of itch in dermatoses.
Key words: pruritus, Ketilept, effectiveness, tolerability.
Введение
Проблема зуда, определяемого как неприятное ощущение, приводящее к расчесыванию (J.Savin, 1998), остается крайне актуальной. По данным современных исследований, распространенность зуда в населении на момент обследования варьирует от 8,8 до 13,9% (P.Wolkenstein и соавт., 2003; J.Halvorsen и соавт., 2009; U.Matterne и соавт., 2009). В крупном национальном эпидемиологическом исследовании хронического зуда (выборка 11 700 служащих 144 немецких компаний) распространенность этого феномена в течение 6 нед, предшествующих обследованию, достигает еще более высоких значений и составляет 16,8% (16,1 и 17,5% среди мужчин и женщин соответственно) (С.Blome и соавт., 2009). При этом отмечен рост частоты зуда с возрастом от 12,3% (в группе 16–30 лет) до 20,3% (среди обследованных 61–80 лет).
В одной из последних посвященных зуду монографий под редакцией S.StКnder (2008 г.) число приводимых дерматологических заболеваний, ассоциированных с этим феноменом, превышает три десятка. Частота зуда при некоторых из них особенно высока: атопический дерматит – до 100% (кардинальный или инвариантный симптом) (M.Rustin, 1990), псориаз – 77–84% (G.Yosipovich и соавт., 2000; G.Krueger и соавт., 2001), герпетическая инфекция – 58% (A.Oaklander и соавт., 2003) и т.д. Согласно клинико-эпидемиологическим данным, в общей сложности 35% амбулаторных больных кожной клиники страдают от зуда (H.Alexander и соавт., 2005). Установлено, что зуд при дерматозах является фактором, с которым в наибольшей степени связано негативное влияние кожного заболевания на качество жизни и развитие нозогенных психических расстройств.
В значительной части случаев зуд (особенно хронический) резистентен к терапии топическими противовоспалительными средствами и антигистаминными препаратами, что требует разработки новых методов его лечения. Соответственно, предлагается ряд экспериментальных средств, обладающих местным противозудным действием (агонисты ванилоидных и/или каннабиодных рецепторов, ингибиторы протеазы и антагонисты протеиназактивирующих рецепторов). Учитывая роль «пруригогенной системы» головного мозга, опосредующей центральные механизмы зуда, а также данные об ассоциации обсуждаемого феномена с рядом психопатологических расстройств, прежде всего аффективных (M.Gupta, A.Gupta, 1998), в некоторых исследованиях проанализирована (и была показана) эффективность антидепрессантов: амитриптилина (S.Borelli, H.Etter, 1971), доксепина (A.Figueiredo и соавт., 1990), препаратов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС (M.Mayo и соавт., 2007; S.StКnder и соавт., 2009), миртазапина (M.Davis и соавт., 2003; J.Hundley, G.Yosipovitch, 2005) и бупропиона (J.Modell и соавт., 2002). Кроме того, существуют отдельные сообщения об эффективности антиконвульсантов: габапентина (E.Razeghi и соавт., 2009), карбамазепина (C.Korfitis, D.Trafalis, 2008), прегабалина (J.Ehrchen, S.StКnder, 2008).
В то же время сведения о применении при зуде препаратов такого класса психотропных средств, как антипсихотики, ограничиваются лишь отдельными сообщениями о возможном противозудном эффекте пимозида, обусловленного, по мнению некоторых авторов, способностью препарата блокировать опиоидные рецепторы1 (M.Lee, J.Koo, 2004), а также отдельными сообщениями об успешном лечении оланзапином резистентного к базисной терапии зуда при артефактном дерматите, связываемом с антигистаминной активностью антипсихотика (S.Garnis-Jones и соавт., 2004; R.Shaw и соавт., 2007). Учитывая тот факт, что современные атипичные антипсихотики обладают эффективным воздействием на патологические телесные сенсации, выступающие в рамках затяжных ипохондрических расстройств – небредовой ипохондрии (А.Б.Смулевич, Э.Б.Дубницкая, 2006; Е.В.Серебрякова, 2007; Д.В.Романов, 2008), распространенность которых при зудящих дерматозах довольно высока – 38,1% (А.В.Миченко, 2009), целесообразным представляется поиск среди препаратов данной группы средств, способных влиять на такой соматический сенсорный феномен, как зуд.
Основываясь на сведениях об успешном применении при терапии коэнестезиопатических расстройств кветиапина (А.В.Бурлаков, 2002; Н.Н.Шинаев и соавт., 2004; Н.А.Ильина, 2005; В.И.Максимов, 2009), предпочтение для лечения кожного зуда у больных дерматологической практики было отдано именно этому представителю атипичных антипсихотиков.
Наряду с клинико-терапевтическими данными дополнительным основанием для выбора кветиапина послужил особый рецепторный профиль препарата. Кветиапин имеет сродство к 5HT1A- и 5HT2-серотониновым рецепторам (в чем заключается его сходство с упомянутыми выше СИОЗС), H1-гистаминовым (этот аспект клинической активности аналогичен традиционно применяемым при зуде антигистаминным средствам), а также D1- и D2-дофаминовым и a1- и a2-адренергическим рецепторам. При этом препарат проявляет более высокое сродство к серотониновым 5-НТ2-, чем к дофаминовым D1- и D2-рецепторам головного мозга и обладает повышенным аффинитетом к гистаминовым и a1-адренорецепторам по сравнению с a2-рецепторами. Заметного сродства кветиапина к М-холино- и бензодиазепиновым рецепторам не обнаружено.
Цель исследования – оценка эффективности и переносимости атипичного антипсихотика кветиапина (Кетилепт) при лечении кожного зуда у пациентов в дерматологической практике.
Материалы и методы
Отбор пациентов проводился на базе клиники кожных и венерических болезней ММА им. И.М.Сеченова (руководитель клиники – докт. мед. наук, проф. О.Л.Иванов). C целью верификации дерматологического диагноза все пациенты консультированы сотрудниками кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова докт. мед. наук А.Н.Львовым, канд. мед. наук А.В.Миченко, аспирантом С.И.Бобко. Психопатологическое и психометрическое обследование больных осуществлялось на базе межклинического психосоматического отделения Клинического центра ММА им. И.М.Сеченова сотрудниками кафедры психиатрии и психосоматики (зав. – акад. РАМН, проф. А.Б.Смулевич) ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова.
В исследование включались пациенты в возрасте 18–75 лет с зудом при наиболее распространенных зудящих дерматозах (атопическом дерматите и псориазе), обратившиеся в клинику кожных болезней ММА им. И.М.Сеченова и давшие информированное согласие на участие в исследовании. В качестве дополнительных критериев включения использовались такие характеристики зуда, как длительность [хронический – более 6 нед (L.Misery и соавт., 2007)] и интенсивность (выраженность более 5 баллов по шкале VAS-I).
Исключались больные с органическими поражениями центральной нервной системы, манифестными эндогенными психозами, зависимостью от психоактивных веществ, с тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии обострения, а также экзацербациями дерматозов, требующими назначения массивной системной терапии (генерализованные высыпания, осложнения в виде эритро- или пиодермии).
Процедура обследования предполагала анализ психического состояния, анамнестических сведений и медицинской документации. Для формализованной оценки динамики расстройства и эффективности терапии использовали следующие шкалы: VAS-I (визуально-аналоговую шкалу для оценки интенсивности зуда)2; госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS), использующуюся в условиях общемедицинской практики для определения выраженности и динамики анксиозных и аффективных проявлений (A.Zigmond, R.Snaith, 1983); шкалу общего клинического впечатления (CGI), включающую оценку выраженности как зуда, так и ассоциированных психических расстройств и их редукцию в процессе исследования (CGI-S, CGI-I).
За основной параметр оценки эффективности терапии наряду с клинической регистрацией улучшения состояния была принята динамика баллов по VAS-I. Кроме того, фиксировали динамику среднего суммарного балла тревоги и депрессии по шкале HADS, отражающую редукцию сопутствующих психопатологических проявлений. Критерием положительного ответа на терапию являлось число наблюдений, в которых зарегистрирована 50% редукция симптоматики по шкале CGI-S (доля респондеров). Учитывалось также число пациентов с показателями «существенное улучшение» или «выраженное улучшение» по шкале CGI-I.
Схема терапии
Открытое контролируемое исследование проводилось в течение 6 нед3. Все больные после подтверждения соответствия критериям включения при скрининговом обследовании были распределены в две группы (основную и контрольную). Больным основной группы назначался атипичный антипсихотик Кетилепт (производитель – компания «Эгис») в таблетках (дозировки 100, 200 и 300 мг) в сочетании с традиционной местной дерматотропной терапией (кортикостероидные кремы, смягчающие и увлажняющие препараты лечебной косметики). Режим дозирования Кетилепта: постепенное повышение дозы в течение 1-й недели терапии – 25–50 мг/сут (один прием на ночь); на 2-й неделе (с 3-го визита) при хорошей переносимости – повышение дозы до 100–150 мг/сут; к концу 2-й недели терапии (с 4-го визита) в зависимости от соотношения эффективность/переносимость – прием препарата в фиксированной дозе (предполагалось снижение дозы до 25–50 мг в случае нежелательных явлений или повышение дозы до 200–300 мг/сут при недостаточной эффективности).
Пациенты контрольной группы получали по поводу дерматозов только топическое лечение. Системная терапия антигистаминными и кортикостероидными средствами в течение всего периода исследования в обеих группах исключалась, что оказалось возможным благодаря отсутствию в выборке исследования больных с тяжелыми обострениями дерматозов.
В целях анализа безопасности регистрировали жалобы пациентов на неблагоприятные изменения самочувствия, а также показатели физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования [частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) в положении сидя, клинический и биохимический анализ крови (дни 0 и 42), параметры электрокардиограммы (ЭКГ)] и других обследований, которые назначали в соответствии со стандартами ведения пациентов, принятых в клинике кожных болезней ММА им. И.М.Сеченова.
Характеристика выборки
В исследование были включены 45 пациентов (32 женщины и 13 мужчин) в возрасте от 19 до 65 лет (средний возраст 29,9±12,5 года), социодемографические характеристики которых в зависимости от принадлежности к основной (23 наблюдений) или контрольной (22 наблюдений) группе представлены в таблице.
Долевое распределение дерматологических диагнозов (атопический дерматит – L20, псориаз – L40 по МКБ-10) в группах исследования было равномерным. Как в основной, так и в контрольной оказалось несколько больше больных с атопическим дерматитом (52,2 и 59,1% соответственно). Псориаз диагностирован у 47,8 и 40,9% пациентов основной и контрольной групп соответственно.
Атопический дерматит и псориаз соответствовали легкой и средней степени тяжести: индекс SCORAD составлял 35,7±9,3 балла, PASI – 15,7±5,1. В изученную выборку вошли пациенты с эритематозно-сквамозной (17 наблюдений) и экзематозной (8 наблюдений) формами атопического дерматита, а также с бляшечной формой псориаза (все 20 наблюдений). Телесные сенсации при обострениях дерматозов были однородны и определялись субъективно либо как «просто зуд, ощущение, вызывающее желание почесаться», либо жжение кожи, также сопровождающееся расчесами.
В оценке по HADS сопутствующие анксиозные и аффективные нарушения у пациентов с зудящими дерматозами соответствовали субклинической степени выраженности – 9,9±1,8 балла для тревоги и 9,5±2,1 балла для депрессии. При психопатологическом обследовании диагностированные симптомокомплексы были отнесены к нозогенным реакциям, соответствующим критериям МКБ-10 для расстройств адаптации (F43.2). Регистрировались тревожно-ипохондрические (28 наблюдений) и тревожно-аффективные нозогенные реакции (17 наблюдений). Соответственно, состояние определялось либо тревогой о здоровье (health anxiety) – страхом неблагоприятного исхода очередного обострения кожного заболевания с преувеличением серьезности его последствий для здоровья, регистрацией малейших изменений самочувствия, либо незначительно выраженной гипотимией (сниженное настроение, плаксивость, раздражительность) с опасениями негативного влияния болезни на социальное функционирование. Для пациентов обеих групп были характерны явления ранней бессонницы (по типу трудностей засыпания), связанные как с тревожными руминациями, так и с интенсивностью кожного зуда, в ряде наблюдений усиливавшегося к вечеру и в ночные часы. Долевая структура нозогенных реакции в основной и контрольной группах была сходной (тревожно-ипохондрические – 15 против 13 наблюдений; тревожно-аффективные – 8 против 9 наблюдений соответственно). Таким образом, основная и контрольная группы по ключевым социодемографическим и клиническим характеристикам были сопоставимы.
Результаты исследования
Полностью завершили исследование (42 дня терапии) 41 из 45 пациентов (20 – в основной и 21 – в контрольной группах). В течение исследования зафиксировано 3 случая (2 наблюдения – зуд при атопическом дерматите, 1 наблюдение – зуд при псориазе) преждевременной отмены исследуемого препарата в основной группе на 1-й неделе терапии в связи с нежелательными явлениями (выраженная сонливость и ортостатическая гипотензия), а также 1 случай отказа от участия в исследовании пациента контрольной группы.
Минимальная клинически эффективная суточная доза Кетилепта составила 25 мг (25,0%, 5 из 20 пациентов), максимальная – 150 мг/сут (15,0%, 3 из 20 пациентов), средняя терапевтическая доза – 78,7 мг/сут (медиана дозы 75 мг/сут).
Исходный средний суммарный балл зуда по шкале VAS-I составил в основной группе 6,7±1,5 балла, в контрольной – 6,5±1,3 балла, что соответствовало зуду средней степени тяжести: не менее 3 и менее 7 баллов согласно данным исследования по валидизации VAS-I для оценки степени тяжести зуда (A.Reich и соавт., 2009). Средний суммарный балл зуда по шкале VAS-I в конце 6-недельного курса терапии в основной группе составил 2,1±1,9 балла, в контрольной – 3,9±2,1 балла. Таким образом, редукция зуда в той или иной степени (снижение на 2 балла по VAS-I) отмечена у всех пациентов выборки. Согласно мнению большинства (42,8%) специалистов, участвовавших в исследовании IFSI-SIG2 (International Forum for the Study of Itch – Scoring Itch in Clinical Trials, 2009 г.) по использованию VAS-I в клинических испытаниях, указанного снижения вполне достаточно для положительной оценки эффекта лечения при таком достаточно резистентном к терапии проявлении, как зуд. К концу 6-й недели терапии статистически достоверное снижение выраженности зуда по сравнению с исходным (p<0,05) отмечено в обеих группах.
Однако при сравнении среднего суммарного балла в основной и контрольной группах уже с 4-й недели терапии была отмечена более выраженная редукция зуда в основной группе (p<0,05), сохранявшаяся и на 6-й неделе терапии.
Динамика среднего суммарного балла зуда по шкале VAS-I в течение 6-недельной терапии представлена на рис. 1.
Исходный средний суммарный балл по шкале HADS для тревоги и депрессии составил в основной группе 18,1±4,5, в контрольной – 18,5±5,3, а к окончанию курса терапии – 4,9±4,5 и 14,1±5,3 балла соответственно. Статистически достоверная (p<0,05) редукция выраженности тревожных симптомов (подшкала А) по сравнению с исходными значениями отмечалась только в основной группе. При этом различия становились статистически достоверными уже на 3-й неделе терапии, что отражает быстрое разрешение сопутствующих зуду при дерматозах анксиозных и депрессивных проявлений (рис. 2).
Общую эффективность лечения (включая ассоциированные с зудом психопатологические проявления) отражают и результаты оценки по шкалам CGI-S и CGI-I. Доли респондеров по шкале CGI-S к концу 6-й недели терапии в основной группе составила 65,0% в контрольной – 38,1% (рис. 3); доля пациентов с показателями «существенное улучшение» или «выраженное улучшение» по шкале CGI-I 50,0 и 42,8% соответственно.
Кетилепт продемонстрировал хорошую переносимость. Побочные эффекты зарегистрированы у 5 из 20 завершивших курс терапии больных, т.е. 25% случаев (в 4 наблюдениях – дневная сонливость, в 2 наблюдениях – головокружение; в 2 наблюдениях – сухость во рту)4. Связанные с терапией нежелательные явления были преимущественно легкой или средней степени тяжести и носили транзиторный характер, что соответствует данным ранее проведенных исследований кветиапина (А.В.Бурлаков, 2003; Н.А.Ильина, 2004; В.И.Максимов, 2009). Применение Кетилепта не сопровождалось нейролепсией, симптомами гиперпролактинемии (галакторея, аменорея) и другими серьезными проблемами в аспекте безопасности лечения.
Таким образом, клиническое эффект Кетилепта наряду с отчетливым противозудным действием, зафиксированным в основной группе к концу 4-й недели лечения, характеризовался сопряженными анксиолитическим, седативным и снотворным эффектами, которые проявлялись уже в первые 2 нед терапии редукцией тревожно-ипохондрических и инсомнических нарушений («быстрые непосредственные» эффекты по Г.Э.Мазо, 2003 г.). Соответственно, у пациентов основной группы, получавших лечение Кетилептом, в отличие от группы контроля (только базисная дерматотропная терапия) отмечено наряду с более выраженной редукцией зуда быстрое разрешение сопутствующей психопатологической симптоматики, тогда как у пациентов контрольной группы незначительное (статистически недостоверное) улучшение тревожных и тревожно-ипохондрических проявлений происходило лишь по мере редукции основных симптомов экзацербации дерматоза (зуд, высыпания) только к концу 6-й недели терапии.
В результате проведенного исследования установлено, что Кетилепт (кветиапин) является эффективным и безопасным средством терапии зуда при обострениях дерматозов, сопровождающихся психическими расстройствами невротического уровня (нозогенными реакциями). Кетилепт обнаруживает благоприятный профиль фармакологических эффектов, включающих наряду с противозудным действием анксиолитическое и седативное. Благодаря отмеченным характеристикам, сочетающимся с хорошей переносимостью, препарат может эффективно применяться в дерматологической практике у пациентов с зудом при основных формах дерматозов, что позволит существенно оптимизировать лечение, в частности снизить потребность в терапии антигистаминными средствами, а также купировать обусловленные дерматозом психогенные нарушения и явления инсомнии.
Дороженок И.Ю. – доц. каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова: Москва, Каширское ш., 34; 8-499-616-51-01; igordoro@mail.ru
Романов Д.В. – канд. мед. наук, ст. научн. сотр. Лаборатории клинико-эпидемиологических проблем психосоматических расстройств ММА им. И.М.Сеченова; e-mail: newt777@mail.ru
Матюшенко Е. Н. – аспирант каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова; Москва, Каширское ш., 34; 8-499-616-51-01
Ключевые слова: зуд, Кетилепт, эффективность, переносимость.
Ketilept (Quetiapine) for pruritus treatment in dermatology
I.Yu.Dorozhenok, D.V.Romanov, E.N.Matyushenko
I.M.Sechenov Moscow Medical Academy
Summary. The results of open-label study of atypical antipsychotic Ketilept (Quetiapine) in patients with pruritus in the most prevalent dermatoses (atopic dermatitis and psoriasis) comparative to basic dermatological treatment are presented. The effectiveness of Ketilept is proved as for pruritus, as for comorbid psychiatric symptoms (adjustment disorders). The drug also demonstrated good tolerability. The usage of Ketilept could be recommended in dermatology for the combined treatment of itch in dermatoses.
Key words: pruritus, Ketilept, effectiveness, tolerability.
Введение
Проблема зуда, определяемого как неприятное ощущение, приводящее к расчесыванию (J.Savin, 1998), остается крайне актуальной. По данным современных исследований, распространенность зуда в населении на момент обследования варьирует от 8,8 до 13,9% (P.Wolkenstein и соавт., 2003; J.Halvorsen и соавт., 2009; U.Matterne и соавт., 2009). В крупном национальном эпидемиологическом исследовании хронического зуда (выборка 11 700 служащих 144 немецких компаний) распространенность этого феномена в течение 6 нед, предшествующих обследованию, достигает еще более высоких значений и составляет 16,8% (16,1 и 17,5% среди мужчин и женщин соответственно) (С.Blome и соавт., 2009). При этом отмечен рост частоты зуда с возрастом от 12,3% (в группе 16–30 лет) до 20,3% (среди обследованных 61–80 лет).
В одной из последних посвященных зуду монографий под редакцией S.StКnder (2008 г.) число приводимых дерматологических заболеваний, ассоциированных с этим феноменом, превышает три десятка. Частота зуда при некоторых из них особенно высока: атопический дерматит – до 100% (кардинальный или инвариантный симптом) (M.Rustin, 1990), псориаз – 77–84% (G.Yosipovich и соавт., 2000; G.Krueger и соавт., 2001), герпетическая инфекция – 58% (A.Oaklander и соавт., 2003) и т.д. Согласно клинико-эпидемиологическим данным, в общей сложности 35% амбулаторных больных кожной клиники страдают от зуда (H.Alexander и соавт., 2005). Установлено, что зуд при дерматозах является фактором, с которым в наибольшей степени связано негативное влияние кожного заболевания на качество жизни и развитие нозогенных психических расстройств.
В значительной части случаев зуд (особенно хронический) резистентен к терапии топическими противовоспалительными средствами и антигистаминными препаратами, что требует разработки новых методов его лечения. Соответственно, предлагается ряд экспериментальных средств, обладающих местным противозудным действием (агонисты ванилоидных и/или каннабиодных рецепторов, ингибиторы протеазы и антагонисты протеиназактивирующих рецепторов). Учитывая роль «пруригогенной системы» головного мозга, опосредующей центральные механизмы зуда, а также данные об ассоциации обсуждаемого феномена с рядом психопатологических расстройств, прежде всего аффективных (M.Gupta, A.Gupta, 1998), в некоторых исследованиях проанализирована (и была показана) эффективность антидепрессантов: амитриптилина (S.Borelli, H.Etter, 1971), доксепина (A.Figueiredo и соавт., 1990), препаратов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС (M.Mayo и соавт., 2007; S.StКnder и соавт., 2009), миртазапина (M.Davis и соавт., 2003; J.Hundley, G.Yosipovitch, 2005) и бупропиона (J.Modell и соавт., 2002). Кроме того, существуют отдельные сообщения об эффективности антиконвульсантов: габапентина (E.Razeghi и соавт., 2009), карбамазепина (C.Korfitis, D.Trafalis, 2008), прегабалина (J.Ehrchen, S.StКnder, 2008).
В то же время сведения о применении при зуде препаратов такого класса психотропных средств, как антипсихотики, ограничиваются лишь отдельными сообщениями о возможном противозудном эффекте пимозида, обусловленного, по мнению некоторых авторов, способностью препарата блокировать опиоидные рецепторы1 (M.Lee, J.Koo, 2004), а также отдельными сообщениями об успешном лечении оланзапином резистентного к базисной терапии зуда при артефактном дерматите, связываемом с антигистаминной активностью антипсихотика (S.Garnis-Jones и соавт., 2004; R.Shaw и соавт., 2007). Учитывая тот факт, что современные атипичные антипсихотики обладают эффективным воздействием на патологические телесные сенсации, выступающие в рамках затяжных ипохондрических расстройств – небредовой ипохондрии (А.Б.Смулевич, Э.Б.Дубницкая, 2006; Е.В.Серебрякова, 2007; Д.В.Романов, 2008), распространенность которых при зудящих дерматозах довольно высока – 38,1% (А.В.Миченко, 2009), целесообразным представляется поиск среди препаратов данной группы средств, способных влиять на такой соматический сенсорный феномен, как зуд.
Основываясь на сведениях об успешном применении при терапии коэнестезиопатических расстройств кветиапина (А.В.Бурлаков, 2002; Н.Н.Шинаев и соавт., 2004; Н.А.Ильина, 2005; В.И.Максимов, 2009), предпочтение для лечения кожного зуда у больных дерматологической практики было отдано именно этому представителю атипичных антипсихотиков.
Наряду с клинико-терапевтическими данными дополнительным основанием для выбора кветиапина послужил особый рецепторный профиль препарата. Кветиапин имеет сродство к 5HT1A- и 5HT2-серотониновым рецепторам (в чем заключается его сходство с упомянутыми выше СИОЗС), H1-гистаминовым (этот аспект клинической активности аналогичен традиционно применяемым при зуде антигистаминным средствам), а также D1- и D2-дофаминовым и a1- и a2-адренергическим рецепторам. При этом препарат проявляет более высокое сродство к серотониновым 5-НТ2-, чем к дофаминовым D1- и D2-рецепторам головного мозга и обладает повышенным аффинитетом к гистаминовым и a1-адренорецепторам по сравнению с a2-рецепторами. Заметного сродства кветиапина к М-холино- и бензодиазепиновым рецепторам не обнаружено.
Цель исследования – оценка эффективности и переносимости атипичного антипсихотика кветиапина (Кетилепт) при лечении кожного зуда у пациентов в дерматологической практике.
Материалы и методы
Отбор пациентов проводился на базе клиники кожных и венерических болезней ММА им. И.М.Сеченова (руководитель клиники – докт. мед. наук, проф. О.Л.Иванов). C целью верификации дерматологического диагноза все пациенты консультированы сотрудниками кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова докт. мед. наук А.Н.Львовым, канд. мед. наук А.В.Миченко, аспирантом С.И.Бобко. Психопатологическое и психометрическое обследование больных осуществлялось на базе межклинического психосоматического отделения Клинического центра ММА им. И.М.Сеченова сотрудниками кафедры психиатрии и психосоматики (зав. – акад. РАМН, проф. А.Б.Смулевич) ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова.
В исследование включались пациенты в возрасте 18–75 лет с зудом при наиболее распространенных зудящих дерматозах (атопическом дерматите и псориазе), обратившиеся в клинику кожных болезней ММА им. И.М.Сеченова и давшие информированное согласие на участие в исследовании. В качестве дополнительных критериев включения использовались такие характеристики зуда, как длительность [хронический – более 6 нед (L.Misery и соавт., 2007)] и интенсивность (выраженность более 5 баллов по шкале VAS-I).
Исключались больные с органическими поражениями центральной нервной системы, манифестными эндогенными психозами, зависимостью от психоактивных веществ, с тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии обострения, а также экзацербациями дерматозов, требующими назначения массивной системной терапии (генерализованные высыпания, осложнения в виде эритро- или пиодермии).
Процедура обследования предполагала анализ психического состояния, анамнестических сведений и медицинской документации. Для формализованной оценки динамики расстройства и эффективности терапии использовали следующие шкалы: VAS-I (визуально-аналоговую шкалу для оценки интенсивности зуда)2; госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS), использующуюся в условиях общемедицинской практики для определения выраженности и динамики анксиозных и аффективных проявлений (A.Zigmond, R.Snaith, 1983); шкалу общего клинического впечатления (CGI), включающую оценку выраженности как зуда, так и ассоциированных психических расстройств и их редукцию в процессе исследования (CGI-S, CGI-I).
За основной параметр оценки эффективности терапии наряду с клинической регистрацией улучшения состояния была принята динамика баллов по VAS-I. Кроме того, фиксировали динамику среднего суммарного балла тревоги и депрессии по шкале HADS, отражающую редукцию сопутствующих психопатологических проявлений. Критерием положительного ответа на терапию являлось число наблюдений, в которых зарегистрирована 50% редукция симптоматики по шкале CGI-S (доля респондеров). Учитывалось также число пациентов с показателями «существенное улучшение» или «выраженное улучшение» по шкале CGI-I.
Схема терапии
Открытое контролируемое исследование проводилось в течение 6 нед3. Все больные после подтверждения соответствия критериям включения при скрининговом обследовании были распределены в две группы (основную и контрольную). Больным основной группы назначался атипичный антипсихотик Кетилепт (производитель – компания «Эгис») в таблетках (дозировки 100, 200 и 300 мг) в сочетании с традиционной местной дерматотропной терапией (кортикостероидные кремы, смягчающие и увлажняющие препараты лечебной косметики). Режим дозирования Кетилепта: постепенное повышение дозы в течение 1-й недели терапии – 25–50 мг/сут (один прием на ночь); на 2-й неделе (с 3-го визита) при хорошей переносимости – повышение дозы до 100–150 мг/сут; к концу 2-й недели терапии (с 4-го визита) в зависимости от соотношения эффективность/переносимость – прием препарата в фиксированной дозе (предполагалось снижение дозы до 25–50 мг в случае нежелательных явлений или повышение дозы до 200–300 мг/сут при недостаточной эффективности).
Пациенты контрольной группы получали по поводу дерматозов только топическое лечение. Системная терапия антигистаминными и кортикостероидными средствами в течение всего периода исследования в обеих группах исключалась, что оказалось возможным благодаря отсутствию в выборке исследования больных с тяжелыми обострениями дерматозов.
В целях анализа безопасности регистрировали жалобы пациентов на неблагоприятные изменения самочувствия, а также показатели физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования [частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) в положении сидя, клинический и биохимический анализ крови (дни 0 и 42), параметры электрокардиограммы (ЭКГ)] и других обследований, которые назначали в соответствии со стандартами ведения пациентов, принятых в клинике кожных болезней ММА им. И.М.Сеченова.
Характеристика выборки
В исследование были включены 45 пациентов (32 женщины и 13 мужчин) в возрасте от 19 до 65 лет (средний возраст 29,9±12,5 года), социодемографические характеристики которых в зависимости от принадлежности к основной (23 наблюдений) или контрольной (22 наблюдений) группе представлены в таблице.
Долевое распределение дерматологических диагнозов (атопический дерматит – L20, псориаз – L40 по МКБ-10) в группах исследования было равномерным. Как в основной, так и в контрольной оказалось несколько больше больных с атопическим дерматитом (52,2 и 59,1% соответственно). Псориаз диагностирован у 47,8 и 40,9% пациентов основной и контрольной групп соответственно.
Атопический дерматит и псориаз соответствовали легкой и средней степени тяжести: индекс SCORAD составлял 35,7±9,3 балла, PASI – 15,7±5,1. В изученную выборку вошли пациенты с эритематозно-сквамозной (17 наблюдений) и экзематозной (8 наблюдений) формами атопического дерматита, а также с бляшечной формой псориаза (все 20 наблюдений). Телесные сенсации при обострениях дерматозов были однородны и определялись субъективно либо как «просто зуд, ощущение, вызывающее желание почесаться», либо жжение кожи, также сопровождающееся расчесами.
В оценке по HADS сопутствующие анксиозные и аффективные нарушения у пациентов с зудящими дерматозами соответствовали субклинической степени выраженности – 9,9±1,8 балла для тревоги и 9,5±2,1 балла для депрессии. При психопатологическом обследовании диагностированные симптомокомплексы были отнесены к нозогенным реакциям, соответствующим критериям МКБ-10 для расстройств адаптации (F43.2). Регистрировались тревожно-ипохондрические (28 наблюдений) и тревожно-аффективные нозогенные реакции (17 наблюдений). Соответственно, состояние определялось либо тревогой о здоровье (health anxiety) – страхом неблагоприятного исхода очередного обострения кожного заболевания с преувеличением серьезности его последствий для здоровья, регистрацией малейших изменений самочувствия, либо незначительно выраженной гипотимией (сниженное настроение, плаксивость, раздражительность) с опасениями негативного влияния болезни на социальное функционирование. Для пациентов обеих групп были характерны явления ранней бессонницы (по типу трудностей засыпания), связанные как с тревожными руминациями, так и с интенсивностью кожного зуда, в ряде наблюдений усиливавшегося к вечеру и в ночные часы. Долевая структура нозогенных реакции в основной и контрольной группах была сходной (тревожно-ипохондрические – 15 против 13 наблюдений; тревожно-аффективные – 8 против 9 наблюдений соответственно). Таким образом, основная и контрольная группы по ключевым социодемографическим и клиническим характеристикам были сопоставимы.
Результаты исследования
Полностью завершили исследование (42 дня терапии) 41 из 45 пациентов (20 – в основной и 21 – в контрольной группах). В течение исследования зафиксировано 3 случая (2 наблюдения – зуд при атопическом дерматите, 1 наблюдение – зуд при псориазе) преждевременной отмены исследуемого препарата в основной группе на 1-й неделе терапии в связи с нежелательными явлениями (выраженная сонливость и ортостатическая гипотензия), а также 1 случай отказа от участия в исследовании пациента контрольной группы.
Минимальная клинически эффективная суточная доза Кетилепта составила 25 мг (25,0%, 5 из 20 пациентов), максимальная – 150 мг/сут (15,0%, 3 из 20 пациентов), средняя терапевтическая доза – 78,7 мг/сут (медиана дозы 75 мг/сут).
Исходный средний суммарный балл зуда по шкале VAS-I составил в основной группе 6,7±1,5 балла, в контрольной – 6,5±1,3 балла, что соответствовало зуду средней степени тяжести: не менее 3 и менее 7 баллов согласно данным исследования по валидизации VAS-I для оценки степени тяжести зуда (A.Reich и соавт., 2009). Средний суммарный балл зуда по шкале VAS-I в конце 6-недельного курса терапии в основной группе составил 2,1±1,9 балла, в контрольной – 3,9±2,1 балла. Таким образом, редукция зуда в той или иной степени (снижение на 2 балла по VAS-I) отмечена у всех пациентов выборки. Согласно мнению большинства (42,8%) специалистов, участвовавших в исследовании IFSI-SIG2 (International Forum for the Study of Itch – Scoring Itch in Clinical Trials, 2009 г.) по использованию VAS-I в клинических испытаниях, указанного снижения вполне достаточно для положительной оценки эффекта лечения при таком достаточно резистентном к терапии проявлении, как зуд. К концу 6-й недели терапии статистически достоверное снижение выраженности зуда по сравнению с исходным (p<0,05) отмечено в обеих группах.
Однако при сравнении среднего суммарного балла в основной и контрольной группах уже с 4-й недели терапии была отмечена более выраженная редукция зуда в основной группе (p<0,05), сохранявшаяся и на 6-й неделе терапии.
Динамика среднего суммарного балла зуда по шкале VAS-I в течение 6-недельной терапии представлена на рис. 1.
Исходный средний суммарный балл по шкале HADS для тревоги и депрессии составил в основной группе 18,1±4,5, в контрольной – 18,5±5,3, а к окончанию курса терапии – 4,9±4,5 и 14,1±5,3 балла соответственно. Статистически достоверная (p<0,05) редукция выраженности тревожных симптомов (подшкала А) по сравнению с исходными значениями отмечалась только в основной группе. При этом различия становились статистически достоверными уже на 3-й неделе терапии, что отражает быстрое разрешение сопутствующих зуду при дерматозах анксиозных и депрессивных проявлений (рис. 2).
Общую эффективность лечения (включая ассоциированные с зудом психопатологические проявления) отражают и результаты оценки по шкалам CGI-S и CGI-I. Доли респондеров по шкале CGI-S к концу 6-й недели терапии в основной группе составила 65,0% в контрольной – 38,1% (рис. 3); доля пациентов с показателями «существенное улучшение» или «выраженное улучшение» по шкале CGI-I 50,0 и 42,8% соответственно.
Кетилепт продемонстрировал хорошую переносимость. Побочные эффекты зарегистрированы у 5 из 20 завершивших курс терапии больных, т.е. 25% случаев (в 4 наблюдениях – дневная сонливость, в 2 наблюдениях – головокружение; в 2 наблюдениях – сухость во рту)4. Связанные с терапией нежелательные явления были преимущественно легкой или средней степени тяжести и носили транзиторный характер, что соответствует данным ранее проведенных исследований кветиапина (А.В.Бурлаков, 2003; Н.А.Ильина, 2004; В.И.Максимов, 2009). Применение Кетилепта не сопровождалось нейролепсией, симптомами гиперпролактинемии (галакторея, аменорея) и другими серьезными проблемами в аспекте безопасности лечения.
Таким образом, клиническое эффект Кетилепта наряду с отчетливым противозудным действием, зафиксированным в основной группе к концу 4-й недели лечения, характеризовался сопряженными анксиолитическим, седативным и снотворным эффектами, которые проявлялись уже в первые 2 нед терапии редукцией тревожно-ипохондрических и инсомнических нарушений («быстрые непосредственные» эффекты по Г.Э.Мазо, 2003 г.). Соответственно, у пациентов основной группы, получавших лечение Кетилептом, в отличие от группы контроля (только базисная дерматотропная терапия) отмечено наряду с более выраженной редукцией зуда быстрое разрешение сопутствующей психопатологической симптоматики, тогда как у пациентов контрольной группы незначительное (статистически недостоверное) улучшение тревожных и тревожно-ипохондрических проявлений происходило лишь по мере редукции основных симптомов экзацербации дерматоза (зуд, высыпания) только к концу 6-й недели терапии.
В результате проведенного исследования установлено, что Кетилепт (кветиапин) является эффективным и безопасным средством терапии зуда при обострениях дерматозов, сопровождающихся психическими расстройствами невротического уровня (нозогенными реакциями). Кетилепт обнаруживает благоприятный профиль фармакологических эффектов, включающих наряду с противозудным действием анксиолитическое и седативное. Благодаря отмеченным характеристикам, сочетающимся с хорошей переносимостью, препарат может эффективно применяться в дерматологической практике у пациентов с зудом при основных формах дерматозов, что позволит существенно оптимизировать лечение, в частности снизить потребность в терапии антигистаминными средствами, а также купировать обусловленные дерматозом психогенные нарушения и явления инсомнии.
Дороженок И.Ю. – доц. каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова: Москва, Каширское ш., 34; 8-499-616-51-01; igordoro@mail.ru
Романов Д.В. – канд. мед. наук, ст. научн. сотр. Лаборатории клинико-эпидемиологических проблем психосоматических расстройств ММА им. И.М.Сеченова; e-mail: newt777@mail.ru
Матюшенко Е. Н. – аспирант каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова; Москва, Каширское ш., 34; 8-499-616-51-01
Список исп. литературыСкрыть список1. Бурлаков А.В. К проблеме лечения шизофрении, протекающей с сенестоипохондрическими расстройствами (опыт применения сероквеля). Психиатр. и психофармакотер. 2002; 3: 106–08.
2. Ильина Н.А. Терапия шизофрении и шизоаффективных расстройств: опыт применения кветиапина (Сероквеля). Психиатр. и психофармакотер. 2004; 6 (6): 276–82.
3. Мазо Г.Э. Влияние терапии Сероквелем на депрессивную симптоматику в структуре шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. 2003; 5 (6).
4. Максимов В.И. Кветиапин и его место в лечении различных заболеваний среди атипичных антипсихотиков. Совр. тер. псих. расстр. 2009; 2: 24–30.
5. Романов Д.В. Экзистенциальные кризы в дебюте небредовой ипохондрии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2008.
6. Романов Д.В., Львов А.Н., Функциональный зуд и психические расстройства в дерматологической практике. Тезисы Научно-практической конференции «Психиатрия консультирования и взаимодействия-2009». СПб.
7. Серебрякова Е.В. Небредовая ипохондрия (коэнестезиопатия) при шизотипическом расстройств личности и шизофрении. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2007.
8. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б. Современный взгляд на проблему ипохондрии в аспекте клиники и терапии. Фарматека. 2006; 7: 71–6.
9. Шинаев Н.Н., Акжигитов Р.Г., Волкова Н.П. Атипичный нейролептик сероквель: возможности применения в клинике пограничных психических расстройств. Психиатр. и психофармакотер. 2004; 6 (3): 122–5.
10. Alexander H, Shah N, Palubin K, Chen S. Prevalence of pruritus in general dermatology clinics. J Am Acad Dermatol 2005; Suppl. 52: P106.
11. Blome С, Schaefer I, Augustin M, StКnder S. National epidemiological study in Germany: Pruritus in a cohort of 11,700 employees. Abstract for 5th International Workshop for the Study of Itch. Acta Derm Venereol 2008; 89: 684–720.
12. Borelli S, Etter H. Antidepressive therapy of neurodermatitis in atopic subjects Dermatologica 1971; 142 (3): 154–60.
13. Brune A, Metze D, Luger TA, Stander S. Antipruritic therapy with the oral opioid receptor antagonist naltrexone. Open, non-placebo controlled administration in 133 patients. Hautarzt 2004; 55 (12): 1130–6.
14. Darsow U, Mautner VF, Bromm B et al. The Eppendorf Pruritus Questionnaire. Hautarzt 1997; 48 (10): 730–3.
15. Davis MP, Frandsen JL, Walsh D et al. Mirtazapine for pruritus. J Pain Symptom Manage 2003; 25 (3): 288–91.
16. Ehrchen J, Stander S. Pregabalin in the treatment of chronic pruritus. J Am Acad Dermatol 2008; 58 (2 Suppl): S36–7.
17. Figueiredo A, Ribeiro CA, Goncalo M et al. Mechanism of action of doxepin in the treatment of chronic urticaria. Fundam Clin Pharmacol 1990; 4 (2): 147–58.
18. Gupta MA, Gupta AK. Depression and suicidal ideation in dermatology patients with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis. Brit J Dermatol 1998; 139: 846–50.
19. Halvorsen JA, Dalgard F, Thoresen M, Thoresen M et al. Itch and mental distress: a cross-sectional study among late adolescents. Acta Derm Venereol. 2009;89(1):39–44.
20. Harth W, Hermes B, Niemeier V, Gieler U. Clinical pictures and classification of somatoform disorders in dermatology. Eur J Dermatol 2006; 16 (6): 607–14.
21. Huber M, Kirchler E, Karner M, Pycha R. Delusional parasitosis and the dopamine transporter: a new insight of etiology? Med Hypotheses 2007; 68: 1351–8.
22. Hundley JL, Yosipovitch G. Mirtazapine for reducing nocturnal itch in patients with chronic pruritus: a pilot study. J Am Acad Dermatol 2005; 53 (5): 916–7.
23. International Forum for the Study of Itch (IFSI) Special Interest Group (IFSI-SIG2): Scoring Itch in Clinical Trials. Protocol of the launch meeting October 26th 2009, Tokyo.
24. Korfitis C, Trafalis DT. Carbamazepine can be effective in alleviating tormenting pruritus in patients with hematologic malignancy. J Pain Symptom Manage 2008; 35 (6): 571–2.
25. Krueger G, Koo J, Lebwohl M et al. The impact of psoriasis on quality of life. Results of a 1980 National Psoriasis Foundation patient membership survey. Arch Dermatol 2001; 137: 280–4.
26. Lee M, Koo J. Pimozide. The Opiate Antagonist Hypothesis and Use in Delusions of Parasitosis. Dermatol Psychosom 2004; 5: 184–6.
27. Malekzad F, Arbabi M, Mohtasham N et al. Efficacy of oral naltrexone on pruritus in atopic eczema: a double-blind, placebo-controlled study. Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23 (8): 948–50.
28. Matterne U, Strassner T, Apfelbacher CJ et al. Measuring the prevalence of chronic itch in the general population: development and validation of a questionnaire for use in large-scale studies. Acta Derm Venereol 2009; 89 (3): 250–6.
29. Mayo MJ, Handem I, Saldana S et al. Hepatology Sertraline as a first-line treatment for cholestatic pruritus. 2007; 45 (3): 666–74.
30. Mazeh D, Melamed Y, Cholostoy A et al. Itching in the psychiatric ward. Acta Derm Venereol 2008; 88 (2): 128–31.
31. Melzack R. The McGill Pain Questionnaire: major properties and scoring methods. Pain 1975; 1: 277–99.
32. Misery L, Alexandre S, Dutray S et al. Functional itch disorder or psychogenic pruritus: suggested diagnosis criteria from the French psychodermatology group. Acta Derm Venereol 2007; 87 (4): 341–4.
33. Modell JG, Boyce S, Taylor E, Katholi C. Treatment of atopic dermatitis and psoriasis vulgaris with bupropion-SR: a pilot study. Psychosom Med 2002; 64 (5): 835–40.
34. Oaklander AL, Bowsher D, Galer B et al. Herpes zoster itch: preliminary epidemiologic data. J Pain 2003; 4: 338–43.
35. Pacan P, Grzesiak M, Reich A, Szepietowski JC. Is pruritus in depression a rare phenomenon? Acta dermato-venereologica 2009; 89 (1): 109–10.
36. Razeghi E, Eskandari D, Ganji MR et al. Gabapentin and uremic pruritus in hemodialysis patients. Ren Fail 2009; 31 (2): 85–90.
37. Reich A, Heisig M, Szepietowski JC. Visual analogue scale as a validated assessment of pruritus intensity. Abstract for 5th International Workshop for the Study of Itch. Acta Derm Venereol 2008; 89: 684–720.
38. Rosenbaum M. Psychosomatic Factors in Pruritus. Psychosom Med 1945; 7: 52–7.
39. Rustin MH. Dermatology. Postgrad Med J 1990;66 (781): 894–905.
40. Savin JA. How should we define itching? JAAD 1998; 39: 268–9.
41. StКnder S et al. Pruritus. 2008. Bremen – London – Boston. P. 93.
42. StКnder S, BЪckenholt B, SchЯrmeyer-Horst F et al. Treatment of chronic pruritus with the selective serotonin re-uptake inhibitors paroxetine and fluvoxamine: results of an open-labelled, two-arm proof-of-concept study. Acta Derm Venereol 2009; 89 (1): 45–51.
43. Wolkenstein P, Grob JJ, Bastuji-Garin S et al. SociОtО FranНaise de Dermotologie. French people and skin diseases: results of a survey using a representative sample. Arch Dermatol 2003; 139 (12): 1614–9.
44. Yosipovich G, Goon A, Wee J et al. The prevalence and clinical characteristics of pruritus among patients with extensive psoriasis. Br J Dermatol 2000; 143: 969–73.