Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2010
Ревматоидный артрит и депрессия: патогенетическая роль стрессовых факторов (обзор литературы) №01 2010
Номера страниц в выпуске:48-51
Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание, поражающее до 2% взрослого населения развитых стран в наиболее трудоспособном возрасте, характеризуется хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов.
Rheumatoid Arthritis and Depression: the role of Stress Factors in Pathogenesis (the literature review)
A.E.Zeltyn1, D.Yu.Veltishchev1, Yu.S.Fofanova2, T.A.Lisitsyna2, E.N.Drojdina1, O.B.Kovalevskaya1,
O.F.Seravina1, E.L.Nasonov2
1Moscow Research Institute of Psychiatry MoH RF,
2State Research Institute of Rheumatology RAMS, Moscow
Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание, поражающее до 2% взрослого населения развитых стран в наиболее трудоспособном возрасте, характеризуется хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов [29]. Основные проблемы, дезадаптирующие пациентов, страдающих РА, обусловлены хроническим болевым синдромом, ограничением повседневной активности с утратой трудоспособности и социальных связей, нередко приводят к необходимости смены работы, ухудшению материального положения, изменению семейных, социальных взаимоотношений и качества жизни [57]. Высокая степень дезадаптации, зачастую неконтролируемые рецидивы болезни, а также высокая частота коморбидных РА тревожно-депрессивных расстройств объясняют необходимость проведения исследований, посвященных изучению клинико-патогенетических взаимосвязей РА и депрессии, во многом определяющих динамику и прогноз системного заболевания, влияющих на тактику комплексного лечения и его эффективность.
Исследования последнего десятилетия указывают на возросший интерес к проблеме связи РА и психических расстройств. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что психические расстройства встречаются более чем у 60% больных РА [56], при этом чаще, чем при многих других хронических соматических заболеваниях, диагностируют расстройства тревожно-депрессивного спектра. По данным различных авторов, распространенность варьирует от 30 до 64%. В частности, R.Frank и соавт. [27] сообщают, что более чем у трети пациентов, страдающих РА, выявляются признаки большой депрессии или дистимии. В работах других авторов частота депрессивных расстройств колеблется от 11 до 65%, тревожных – от 13 до 44% [23, 47], однако чаще всего хроническая тревога сопутствует депрессии, что позволяет некоторым авторам объединять эти нарушения в единый тревожно-депрессивный спектр. Особую значимость эта проблема приобретает в связи с тем, что 11% стационарных больных РА хотя бы раз в жизни имели суицидальные мысли, а при сопутствующей депрессии суицидальные идеации выявляются почти у трети больных [57].
Вопросы этиологии РА до сих пор представляют большую сложность, в то время как возможности терапии этого заболевания значительно расширились. Несмотря на значительный прогресс, наблюдаемый в лечении РА с появлением современных препаратов, у большинства больных сохраняется необходимость в многолетнем приеме базисных и симптоматических лекарств. Хроническое прогрессирующее течение заболевания и сопутствующая пожизненная терапия часто сопровождаются развитием необратимых осложнений и побочных эффектов, проявляющихся в изменении внешности, нарушениях сна, эмоциональной лабильности, физическом дискомфорте и значительном ограничении функциональных возможностей [4]. Многие авторы рассматривают факт установления диагноза тяжелого соматического заболевания как психотравмирующее событие, нередко ведущее к развитию расстройств, близких по структуре к острому стрессовому расстройству [41].
Несмотря на бесспорную значимость стрессогенного воздействия РА, протекающего хронически и чреватого тяжелыми последствиями, способствующими формированию и персистированию депрессии (современные исследования показывают, что РА и депрессия нередко имеют общий провоцирующий фактор – хронический стресс [3, 40]), оценка всех психических расстройств (и прежде всего депрессивных) лишь в качестве последствий такого воздействия представляется ошибочной. Тот факт, что тревожно-депрессивные нарушения в 2/3 случаев предшествуют развитию РА [11], подтверждают представления о том, что существенная роль в развитии таких расстройств принадлежит не только нозогенным, но и другим факторам. К ним относят влияние факторов окружающей среды, действующих на иммунную и нейроэндокринную системы организма, на возникновение и провокацию обострений РА [37], а также психотравмирующие события, не связанные с соматической болезнью.
В настоящее время приводятся достаточно аргументированные данные, свидетельствующие, что почти 90% всех заболеваний стрессзависимы, т.е. их провокация и течение находятся в тесной взаимосвязи с психотравмирующими факторами и стрессовыми реакциями [8, 48]. Помимо классических психосоматических болезней, показана взаимосвязь хронического стресса со многими другими соматическими заболеваниями [9]. Влияние стрессовых факторов на развитие и течение РА, который ранее рассматривался в качестве классической психосоматической патологии [7], исследовалось многими авторами. По мнению F.Alexander, характерная особенность РА заключается в непостоянстве чередования ремиссий и рецидивов, что косвенно указывает на то, что они во многом обусловлены эмоциональными конфликтами [1]. Показана роль психоэмоциональных стрессовых факторов как в возникновении, так и в течении РА. Еще в 1892 г. Osler писал, что такие факторы, как горе и эмоциональный шок, могут привести к началу РА. Эти данные перекликаются с современными представлениями о том, что макро- и микрострессовые события в 86% случаев предшествовали дебюту и обострению РА [38]. Более 50% больных РА имели актуальные неразрешенные психосоциальные проблемы. При этом в 30–75% случаев большую роль в патогенезе РА играли стрессовые жизненные события (потеря близкого, внутрисемейные проблемы, финансовые трудности) [42]. По данным М.И.Савельевой [8, 9], психогенные реакции отмечены у больных в состоянии предболезни и в динамике заболевания в 30–87% случаев, причем острые или хронические стрессовые факторы оказывали влияние на течение заболевания в 80% случаев. Около 90% пациентов, включенных в диссертационное исследование автора [8], связывали начало или обострение болезни с острой, а 10% – с хронической психотравмирующей ситуацией, а 1/3 полагала, что именно стрессовая ситуация является непосредственной причиной болезни. На примере ювенильного РА показана осложняющая течение заболевания роль семейного неблагополучия, депривации, неблагоприятных стилей воспитания, что, кроме того, является значимым фактором в развитии психогенно провоцированной депрессии во взрослом возрасте [5].
Отмечено, что чем больше «стаж» болезни, тем отчетливее влияние психологического фактора в динамике и провокации обострений. Некоторые авторы уделяют большую роль в развитии тревожно-депрессивных расстройств при РА недостаточности или аномальности способов преодоления хронической психической травмы [55].
На основании результатов большого числа исследований патогенез расстройств тревожно-депрессивного спектра при РА можно представить в виде комплексной картины, в регуляции которой участвует стрессовая система [17, 55]. Приводятся указания о том, что многоуровневая [24] система ответа на стрессогенные факторы играет ключевую роль в патогенезе и прогрессировании РА [11, 18]. При том что психические травмы и связанные с ними психопатологические нарушения влияют на активность РА и его возможные исходы, большинство исследований РА сфокусировано на иммунной и нейроэндокринной составляющих стрессовой системы [13, 18, 20, 41, 55]. Эти работы опираются на представления о способности стрессовых факторов воздействовать на клеточный и гуморальный иммунитет.
Известно, что развитие и обострения РА связаны с дизрегуляцией взаимосвязей нейроэндокринных (гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников – ГГНС) и иммунных механизмов (в частности, гиперпродукция провоспалительных цитокинов – ЦК). ГГНС в норме активируется в ответ на острое стрессовое воздействие, в том числе на воспаление, протекающее с увеличением уровня провоспалительных ЦК: фактора некроза опухоли-a – ФНО-a, интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-6, интерферонов-a и -g (ИФН-a и -g) [28, 35, 46]. В результате острого стресса происходит центральная стимуляция синтеза гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормона (КТГ) – гипофизарного адренокортикотропного гормона (АКТГ) и в итоге – кортизола корой надпочечников. Эндогенный глюкокортикоид (ГК) кортизол по механизму обратной связи блокирует дальнейший синтез АКТГ и КТГ и в физиологической концентрации оказывает иммуномодулирующий эффект – ингибирует синтез провоспалительных ЦК и увеличивает синтез антивоспалительных, предотвращая дальнейшую иммунную стимуляцию ГГНС и снижая воспаление, тем самым выполняет адаптивную функцию [31].
Хронический стресс сопровождается постоянной активацией ГГНС, что приводит к нарушению механизма обратной связи между синтезом гормонов, вырабатываемых надпочечниками и гипоталамо-гипофизарной системой. Нарушение механизмов обратной связи между гормонами ГГНС может приводить к снижению выработки эндогенных ГК или создавать условия к развитию резистентности к их воздействию.
С клинической точки зрения данные нарушения не способствуют адаптации и ассоциируются с развитием хронического болевого синдрома, тревожных и депрессивных состояний [14]. Последние также характеризуются дисфункцией ГГНС. Гиперфункция этой системы с гиперпродукцией КТГ, АКТГ и кортизола свойственна 50–70% больных, страдающих депрессией. Однако существует субпопуляция пациентов, для которой характерна гипофункция ГГНС и гипокортизолемия [14]. Даже в случае избытка кортизола в крови биодоступность данного эндогенного ГК у больных депрессией крайне низка. Этот факт связывают со снижением экспрессии ГК-рецепторов. В последние годы появились работы, демонстрирующие прямой модулирующий эффект антидепрессантов на ГК и их рецепторы и способность антидепрессантов приводить к нормализации функции ГГНС [32].
РА характеризуется постоянно высокой концентрацией провоспалительных ЦК, которые рассматриваются как эндогенные стрессоры. Доказано, что, воздействуя на мозг, ЦК вызывают симптомы так называемого болезненного поведения, включающие беспокойство, снижение активности, сонливость, снижение концентрации внимания, интереса к текущим событиям, потерю способности получать удовольствие от повседневной деятельности. Появление депрессивной симптоматики в ответ на терапию ЦК настолько характерно, что некоторые авторы предлагают выделять «ЦК-ассоциированный депрессивный синдром» [53]. Депрессивные расстройства также сопровождаются увеличением содержания гаптоглобина, простагландина Е2, ИЛ-6, ИЛ-1b, ФНО-a, неоптерина, С-реактивного белка, сывороточного амилоида А, гомоцистеина и фибриногена, снижением отношения СD4/CD8 [26, 53]. Предложены гипотезы, объясняющие механизмы взаимодействия ЦК с различными структурами мозга: 1) активный транспорт ЦК через гематоэнцефалический барьер; 2) проникновение ЦК в мозг в местах, подверженных патологическому процессу, где гематоэнцефалический барьер ослаблен; 3) преобразование сигналов ЦК во вторичные сигналы – передача информации через простагландины или оксид азота; 4) трансмиссия сигналов ЦК через рецепторы.
В этой связи многие авторы приравнивают РА к хроническому стрессу умеренной интенсивности. Для активного РА (в частности, раннего, не подвергавшегося терапии) характерна гипофункция ГГНС, характеризующаяся утратой циркадианного ритма синтеза кортизола и (чаще) снижением его концентрации. Недостаток кортизола лежит в основе нарушения механизма обратной связи и слабой супрессии гипоталамо-гипофизарной системы, что и проявляется повышением КТГ и АКТГ у больных РА [19, 20].
Согласно современным представлениям важным биохимическим механизмом, лежащим в основе депрессии, является нарушение нейротрансмиссии в связи с уменьшением концентрации основных нейромедиаторов (монаминов) – норадреналина, дофамина и серотонина, или в связи со снижением чувствительности рецепторов к их воздействию. В условиях РА при непосредственном воздействии ряда провоспалительных ЦК (ИЛ-2, ФНО-a, ИФ-a, ИФ-g), а также неоптерина происходит снижение выработки триптофана – предшественника серотонина. Влияние ЦК на метаболизм нейротрансмиттера связано с их ингибирующим воздействием на активность фермента индоламин-2,3-диоксигеназы, который способствует распаду триптофана до кинуренина и квинолиновой кислоты и, соответственно, концентрация триптофана (а вместе с ним – серотонина) снижается [26, 35, 39, 45, 54]. Снижение концентрации триптофана характерно лишь для хронического стресса или состояний, характеризующихся стабильно высокой концентрацией ЦК. В условиях же острого стресса и/или кратковременного повышения уровня ЦК содержание триптофана/серотонина в тканях мозга увеличивается, с чем связывают мобилизующий эффект стрессогенного воздействия [26].
Таким образом, для депрессии и РА характерны общие, обусловленные хроническим стрессом патогенетические черты, проявляющиеся в дисфункции ГГНС, гиперпродукции КТГ и АКТГ, а также иммунными отклонениями, в частности высоким уровнем провоспалительных ЦК. По-видимому, именно хронический стресс умеренной интенсивности является общим патогенетическим фактором, способствующим развитию как системного ревматического заболевания, так и депрессивного расстройства [20].
Кроме общих патогенетических механизмов РА, расстройства тревожно-депрессивного спектра могут сопровождаться и сходными клиническими проявлениями (например, признаки хронической усталости1, двигательная заторможенность, потеря массы тела, бессонница, снижение аппетита, трудоспособности), затрудняющими диагностику. Трудности, связанные с выявлением депрессии при РА, объясняются следующими обстоятельствами. У ревматолога зачастую не хватает информированности и времени, чтобы обсудить с пациентом проблемы, не связанные с соматическим заболеванием [10], более того, депрессия и тревога рассматриваются в качестве ожидаемой реакции на это хроническое заболевание.
Своевременное и правильное распознавание депрессий при РА усложняет и позиция больного: только 19% пациентов с РА и депрессией настроены активно обсуждать проблемы своего настроения с лечащим врачом [50]. Большинство же либо не осознают, что находятся в депрессивном состоянии и связывают все симптомы с РА, либо считают, что смогут с ними справиться при улучшении соматического состояния, либо не придают им значения. В результате только 25% пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями и тревожно-депрессивными расстройствами получают адекватную психотерапевтическую и медикаментозную помощь [25, 36].
Важной характеристикой депрессий при РА являются когнитивные расстройства (они выявляются более чем у трети больных против 7,5% в сопоставимых по полу и возрасту контрольных выборках [22]). Эти не достигающие уровня деменции расстройства (нарушения памяти, внимания, логического мышления) затрудняют осознание пациентом связи развития РА и его обострений с психотравмирующими факторами. Патогенетические механизмы когнитивных расстройств при РА до настоящего времени не установлены, однако их не связывают с длительностью РА, использованием ГК, степенью нетрудоспособности, полагая, что эти расстройства обусловлены наличием депрессии [12, 15, 33] и подвержены редукции при условии адекватной терапии гипотимических проявлений.
Стрессовые факторы, возникающие как в дебюте, так и на протяжении всей болезни, а также общие патогенетические звенья стрессовых тревожно-депрессивных расстройств и РА способствуют хронификации как депрессивного, так и соматического заболевания; важная роль принадлежит и личностным девиациям [2, 51].
Хронически протекающее заболевание ведет к возникновению дополнительных острых и хронических стрессовых факторов. При РА к их числу можно отнести изменение внешности (деформации суставов), необходимость постоянной терапии, нередко дающей побочные эффекты. Кроме того, в ряде случаев психотравмирующими являются такие факторы, как необходимость постоянного самоконтроля и регулярных консультаций у специалистов, ограничение социальной активности, высокий риск распада семейных отношений в связи с болезнью. Одним из наиболее значимых хронических стрессовых факторов, специфичным для РА, является хроническая боль, нередко требующая назначения большого количества противовоспалительных и обезболивающих препаратов. Однако выраженность болевого синдрома у таких пациентов не всегда обусловлена высокой активностью РА, а может быть связана с депрессией. Терапия последней не только помогает быстрее справиться с болевым синдромом, но и позволяет, снизив дозу, избежать побочных эффектов противовоспалительных препаратов.
Наличие депрессии усиливает болевой синдром, а болевой синдром усугубляет депрессию, формируя порочный круг, в условиях которого развивается резистентность к проводимой противовоспалительной и анальгетической терапии, что ухудшает течение и прогноз РА [34]. Формирование психосоматического порочного круга значительно ухудшает прогноз и исход заболевания, а также качество жизни больных. Поэтому полное понимание взаимоотношений между разнообразными стрессовыми факторами и РА требует целостного подхода [52].
Социальные последствия сосуществования РА с депрессией, комплексность проблемы позволяют рассматривать патогенез РА в свете биопсихосоциального подхода (J.Parker, G.Wright [4]), постулирующего, что ни один из возможных факторов риска РА не может рассматриваться изолированно. С этих позиций анализ психотравмирующих факторов и их нейробиологических и психических эффектов должен учитывать структуру преморбидной аффективности – значимого фактора, определяющего особенности восприятия стрессовых факторов и в этой связи структурно-динамические признаки депрессии [3]. В основе современного рассмотрения патогенеза депрессии лежит диатез-стрессовая модель, акцентирующая роль провоцирующих стрессовых факторов в развитии различных вариантов депрессии в зависимости от характера предрасположения [40]. Эта модель позволяет выделить ряд общих патогенетических механизмов РА и депрессии, затрагивающих воздействие стрессовых факторов на нейроиммунную и нейроэндокринную регуляцию на фоне специфичного предрасположения и расширяет возможности комплексной оценки психотропной терапии, ее влияния не только на психопатологическую симптоматику, но и, возможно, на воспалительные процессы и болевой синдром [3]. На этой базе в ревматологической практике разрабатывается аффективно-стрессовая модель расстройств тревожно-депрессивного спектра [4, 6].
Стрессовые факторы прогностически значимы в развитии как РА, так и депрессии, поэтому методы лечения и профилактики, которые позволяют «управлять» патологическим стрессом, и адекватной терапии депрессивных расстройств с применением современных антидепрессантов и нейролептиков являются необходимым дополнением к традиционным медикаментозным вмешательствам в комплексном лечении РА [16, 22] (см. рисунок). Помимо антидепрессивного действия, сопровождающегося улучшением когнитивных функций, эти препараты (в частности, некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) положительно влияют на стрессовый синдром при депрессии [4, 21]. Кроме того, помимо отчетливого антидепрессивного эффекта, отмечено существенное уменьшение длительности утренней скованности, характерной для РА [49]. Однако несмотря на обоснованные теоретические предпосылки, до настоящего времени не найдено убедительных доказательств положительного влияния современных антидепрессантов на течение и прогноз системных аутоиммунных заболеваний, что, несомненно, является одним из наиболее трудных, но и крайне перспективных направлений исследований.
Вельтищев Д.Ю. – рук. отделения стрессовых расстройств Московского НИИ психиатрии Росздрава. Адрес: 107076, Москва, ул. Потешная, д. 3. E-mail: dveltishchev@gmail.com
A.E.Zeltyn1, D.Yu.Veltishchev1, Yu.S.Fofanova2, T.A.Lisitsyna2, E.N.Drojdina1, O.B.Kovalevskaya1,
O.F.Seravina1, E.L.Nasonov2
1Moscow Research Institute of Psychiatry MoH RF,
2State Research Institute of Rheumatology RAMS, Moscow
Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание, поражающее до 2% взрослого населения развитых стран в наиболее трудоспособном возрасте, характеризуется хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов [29]. Основные проблемы, дезадаптирующие пациентов, страдающих РА, обусловлены хроническим болевым синдромом, ограничением повседневной активности с утратой трудоспособности и социальных связей, нередко приводят к необходимости смены работы, ухудшению материального положения, изменению семейных, социальных взаимоотношений и качества жизни [57]. Высокая степень дезадаптации, зачастую неконтролируемые рецидивы болезни, а также высокая частота коморбидных РА тревожно-депрессивных расстройств объясняют необходимость проведения исследований, посвященных изучению клинико-патогенетических взаимосвязей РА и депрессии, во многом определяющих динамику и прогноз системного заболевания, влияющих на тактику комплексного лечения и его эффективность.
Исследования последнего десятилетия указывают на возросший интерес к проблеме связи РА и психических расстройств. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что психические расстройства встречаются более чем у 60% больных РА [56], при этом чаще, чем при многих других хронических соматических заболеваниях, диагностируют расстройства тревожно-депрессивного спектра. По данным различных авторов, распространенность варьирует от 30 до 64%. В частности, R.Frank и соавт. [27] сообщают, что более чем у трети пациентов, страдающих РА, выявляются признаки большой депрессии или дистимии. В работах других авторов частота депрессивных расстройств колеблется от 11 до 65%, тревожных – от 13 до 44% [23, 47], однако чаще всего хроническая тревога сопутствует депрессии, что позволяет некоторым авторам объединять эти нарушения в единый тревожно-депрессивный спектр. Особую значимость эта проблема приобретает в связи с тем, что 11% стационарных больных РА хотя бы раз в жизни имели суицидальные мысли, а при сопутствующей депрессии суицидальные идеации выявляются почти у трети больных [57].
Вопросы этиологии РА до сих пор представляют большую сложность, в то время как возможности терапии этого заболевания значительно расширились. Несмотря на значительный прогресс, наблюдаемый в лечении РА с появлением современных препаратов, у большинства больных сохраняется необходимость в многолетнем приеме базисных и симптоматических лекарств. Хроническое прогрессирующее течение заболевания и сопутствующая пожизненная терапия часто сопровождаются развитием необратимых осложнений и побочных эффектов, проявляющихся в изменении внешности, нарушениях сна, эмоциональной лабильности, физическом дискомфорте и значительном ограничении функциональных возможностей [4]. Многие авторы рассматривают факт установления диагноза тяжелого соматического заболевания как психотравмирующее событие, нередко ведущее к развитию расстройств, близких по структуре к острому стрессовому расстройству [41].
Несмотря на бесспорную значимость стрессогенного воздействия РА, протекающего хронически и чреватого тяжелыми последствиями, способствующими формированию и персистированию депрессии (современные исследования показывают, что РА и депрессия нередко имеют общий провоцирующий фактор – хронический стресс [3, 40]), оценка всех психических расстройств (и прежде всего депрессивных) лишь в качестве последствий такого воздействия представляется ошибочной. Тот факт, что тревожно-депрессивные нарушения в 2/3 случаев предшествуют развитию РА [11], подтверждают представления о том, что существенная роль в развитии таких расстройств принадлежит не только нозогенным, но и другим факторам. К ним относят влияние факторов окружающей среды, действующих на иммунную и нейроэндокринную системы организма, на возникновение и провокацию обострений РА [37], а также психотравмирующие события, не связанные с соматической болезнью.
В настоящее время приводятся достаточно аргументированные данные, свидетельствующие, что почти 90% всех заболеваний стрессзависимы, т.е. их провокация и течение находятся в тесной взаимосвязи с психотравмирующими факторами и стрессовыми реакциями [8, 48]. Помимо классических психосоматических болезней, показана взаимосвязь хронического стресса со многими другими соматическими заболеваниями [9]. Влияние стрессовых факторов на развитие и течение РА, который ранее рассматривался в качестве классической психосоматической патологии [7], исследовалось многими авторами. По мнению F.Alexander, характерная особенность РА заключается в непостоянстве чередования ремиссий и рецидивов, что косвенно указывает на то, что они во многом обусловлены эмоциональными конфликтами [1]. Показана роль психоэмоциональных стрессовых факторов как в возникновении, так и в течении РА. Еще в 1892 г. Osler писал, что такие факторы, как горе и эмоциональный шок, могут привести к началу РА. Эти данные перекликаются с современными представлениями о том, что макро- и микрострессовые события в 86% случаев предшествовали дебюту и обострению РА [38]. Более 50% больных РА имели актуальные неразрешенные психосоциальные проблемы. При этом в 30–75% случаев большую роль в патогенезе РА играли стрессовые жизненные события (потеря близкого, внутрисемейные проблемы, финансовые трудности) [42]. По данным М.И.Савельевой [8, 9], психогенные реакции отмечены у больных в состоянии предболезни и в динамике заболевания в 30–87% случаев, причем острые или хронические стрессовые факторы оказывали влияние на течение заболевания в 80% случаев. Около 90% пациентов, включенных в диссертационное исследование автора [8], связывали начало или обострение болезни с острой, а 10% – с хронической психотравмирующей ситуацией, а 1/3 полагала, что именно стрессовая ситуация является непосредственной причиной болезни. На примере ювенильного РА показана осложняющая течение заболевания роль семейного неблагополучия, депривации, неблагоприятных стилей воспитания, что, кроме того, является значимым фактором в развитии психогенно провоцированной депрессии во взрослом возрасте [5].
Отмечено, что чем больше «стаж» болезни, тем отчетливее влияние психологического фактора в динамике и провокации обострений. Некоторые авторы уделяют большую роль в развитии тревожно-депрессивных расстройств при РА недостаточности или аномальности способов преодоления хронической психической травмы [55].
На основании результатов большого числа исследований патогенез расстройств тревожно-депрессивного спектра при РА можно представить в виде комплексной картины, в регуляции которой участвует стрессовая система [17, 55]. Приводятся указания о том, что многоуровневая [24] система ответа на стрессогенные факторы играет ключевую роль в патогенезе и прогрессировании РА [11, 18]. При том что психические травмы и связанные с ними психопатологические нарушения влияют на активность РА и его возможные исходы, большинство исследований РА сфокусировано на иммунной и нейроэндокринной составляющих стрессовой системы [13, 18, 20, 41, 55]. Эти работы опираются на представления о способности стрессовых факторов воздействовать на клеточный и гуморальный иммунитет.
Известно, что развитие и обострения РА связаны с дизрегуляцией взаимосвязей нейроэндокринных (гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников – ГГНС) и иммунных механизмов (в частности, гиперпродукция провоспалительных цитокинов – ЦК). ГГНС в норме активируется в ответ на острое стрессовое воздействие, в том числе на воспаление, протекающее с увеличением уровня провоспалительных ЦК: фактора некроза опухоли-a – ФНО-a, интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-6, интерферонов-a и -g (ИФН-a и -g) [28, 35, 46]. В результате острого стресса происходит центральная стимуляция синтеза гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормона (КТГ) – гипофизарного адренокортикотропного гормона (АКТГ) и в итоге – кортизола корой надпочечников. Эндогенный глюкокортикоид (ГК) кортизол по механизму обратной связи блокирует дальнейший синтез АКТГ и КТГ и в физиологической концентрации оказывает иммуномодулирующий эффект – ингибирует синтез провоспалительных ЦК и увеличивает синтез антивоспалительных, предотвращая дальнейшую иммунную стимуляцию ГГНС и снижая воспаление, тем самым выполняет адаптивную функцию [31].
Хронический стресс сопровождается постоянной активацией ГГНС, что приводит к нарушению механизма обратной связи между синтезом гормонов, вырабатываемых надпочечниками и гипоталамо-гипофизарной системой. Нарушение механизмов обратной связи между гормонами ГГНС может приводить к снижению выработки эндогенных ГК или создавать условия к развитию резистентности к их воздействию.
С клинической точки зрения данные нарушения не способствуют адаптации и ассоциируются с развитием хронического болевого синдрома, тревожных и депрессивных состояний [14]. Последние также характеризуются дисфункцией ГГНС. Гиперфункция этой системы с гиперпродукцией КТГ, АКТГ и кортизола свойственна 50–70% больных, страдающих депрессией. Однако существует субпопуляция пациентов, для которой характерна гипофункция ГГНС и гипокортизолемия [14]. Даже в случае избытка кортизола в крови биодоступность данного эндогенного ГК у больных депрессией крайне низка. Этот факт связывают со снижением экспрессии ГК-рецепторов. В последние годы появились работы, демонстрирующие прямой модулирующий эффект антидепрессантов на ГК и их рецепторы и способность антидепрессантов приводить к нормализации функции ГГНС [32].
РА характеризуется постоянно высокой концентрацией провоспалительных ЦК, которые рассматриваются как эндогенные стрессоры. Доказано, что, воздействуя на мозг, ЦК вызывают симптомы так называемого болезненного поведения, включающие беспокойство, снижение активности, сонливость, снижение концентрации внимания, интереса к текущим событиям, потерю способности получать удовольствие от повседневной деятельности. Появление депрессивной симптоматики в ответ на терапию ЦК настолько характерно, что некоторые авторы предлагают выделять «ЦК-ассоциированный депрессивный синдром» [53]. Депрессивные расстройства также сопровождаются увеличением содержания гаптоглобина, простагландина Е2, ИЛ-6, ИЛ-1b, ФНО-a, неоптерина, С-реактивного белка, сывороточного амилоида А, гомоцистеина и фибриногена, снижением отношения СD4/CD8 [26, 53]. Предложены гипотезы, объясняющие механизмы взаимодействия ЦК с различными структурами мозга: 1) активный транспорт ЦК через гематоэнцефалический барьер; 2) проникновение ЦК в мозг в местах, подверженных патологическому процессу, где гематоэнцефалический барьер ослаблен; 3) преобразование сигналов ЦК во вторичные сигналы – передача информации через простагландины или оксид азота; 4) трансмиссия сигналов ЦК через рецепторы.
В этой связи многие авторы приравнивают РА к хроническому стрессу умеренной интенсивности. Для активного РА (в частности, раннего, не подвергавшегося терапии) характерна гипофункция ГГНС, характеризующаяся утратой циркадианного ритма синтеза кортизола и (чаще) снижением его концентрации. Недостаток кортизола лежит в основе нарушения механизма обратной связи и слабой супрессии гипоталамо-гипофизарной системы, что и проявляется повышением КТГ и АКТГ у больных РА [19, 20].
Согласно современным представлениям важным биохимическим механизмом, лежащим в основе депрессии, является нарушение нейротрансмиссии в связи с уменьшением концентрации основных нейромедиаторов (монаминов) – норадреналина, дофамина и серотонина, или в связи со снижением чувствительности рецепторов к их воздействию. В условиях РА при непосредственном воздействии ряда провоспалительных ЦК (ИЛ-2, ФНО-a, ИФ-a, ИФ-g), а также неоптерина происходит снижение выработки триптофана – предшественника серотонина. Влияние ЦК на метаболизм нейротрансмиттера связано с их ингибирующим воздействием на активность фермента индоламин-2,3-диоксигеназы, который способствует распаду триптофана до кинуренина и квинолиновой кислоты и, соответственно, концентрация триптофана (а вместе с ним – серотонина) снижается [26, 35, 39, 45, 54]. Снижение концентрации триптофана характерно лишь для хронического стресса или состояний, характеризующихся стабильно высокой концентрацией ЦК. В условиях же острого стресса и/или кратковременного повышения уровня ЦК содержание триптофана/серотонина в тканях мозга увеличивается, с чем связывают мобилизующий эффект стрессогенного воздействия [26].
Таким образом, для депрессии и РА характерны общие, обусловленные хроническим стрессом патогенетические черты, проявляющиеся в дисфункции ГГНС, гиперпродукции КТГ и АКТГ, а также иммунными отклонениями, в частности высоким уровнем провоспалительных ЦК. По-видимому, именно хронический стресс умеренной интенсивности является общим патогенетическим фактором, способствующим развитию как системного ревматического заболевания, так и депрессивного расстройства [20].
Кроме общих патогенетических механизмов РА, расстройства тревожно-депрессивного спектра могут сопровождаться и сходными клиническими проявлениями (например, признаки хронической усталости1, двигательная заторможенность, потеря массы тела, бессонница, снижение аппетита, трудоспособности), затрудняющими диагностику. Трудности, связанные с выявлением депрессии при РА, объясняются следующими обстоятельствами. У ревматолога зачастую не хватает информированности и времени, чтобы обсудить с пациентом проблемы, не связанные с соматическим заболеванием [10], более того, депрессия и тревога рассматриваются в качестве ожидаемой реакции на это хроническое заболевание.
Своевременное и правильное распознавание депрессий при РА усложняет и позиция больного: только 19% пациентов с РА и депрессией настроены активно обсуждать проблемы своего настроения с лечащим врачом [50]. Большинство же либо не осознают, что находятся в депрессивном состоянии и связывают все симптомы с РА, либо считают, что смогут с ними справиться при улучшении соматического состояния, либо не придают им значения. В результате только 25% пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями и тревожно-депрессивными расстройствами получают адекватную психотерапевтическую и медикаментозную помощь [25, 36].
Важной характеристикой депрессий при РА являются когнитивные расстройства (они выявляются более чем у трети больных против 7,5% в сопоставимых по полу и возрасту контрольных выборках [22]). Эти не достигающие уровня деменции расстройства (нарушения памяти, внимания, логического мышления) затрудняют осознание пациентом связи развития РА и его обострений с психотравмирующими факторами. Патогенетические механизмы когнитивных расстройств при РА до настоящего времени не установлены, однако их не связывают с длительностью РА, использованием ГК, степенью нетрудоспособности, полагая, что эти расстройства обусловлены наличием депрессии [12, 15, 33] и подвержены редукции при условии адекватной терапии гипотимических проявлений.
Стрессовые факторы, возникающие как в дебюте, так и на протяжении всей болезни, а также общие патогенетические звенья стрессовых тревожно-депрессивных расстройств и РА способствуют хронификации как депрессивного, так и соматического заболевания; важная роль принадлежит и личностным девиациям [2, 51].
Хронически протекающее заболевание ведет к возникновению дополнительных острых и хронических стрессовых факторов. При РА к их числу можно отнести изменение внешности (деформации суставов), необходимость постоянной терапии, нередко дающей побочные эффекты. Кроме того, в ряде случаев психотравмирующими являются такие факторы, как необходимость постоянного самоконтроля и регулярных консультаций у специалистов, ограничение социальной активности, высокий риск распада семейных отношений в связи с болезнью. Одним из наиболее значимых хронических стрессовых факторов, специфичным для РА, является хроническая боль, нередко требующая назначения большого количества противовоспалительных и обезболивающих препаратов. Однако выраженность болевого синдрома у таких пациентов не всегда обусловлена высокой активностью РА, а может быть связана с депрессией. Терапия последней не только помогает быстрее справиться с болевым синдромом, но и позволяет, снизив дозу, избежать побочных эффектов противовоспалительных препаратов.
Наличие депрессии усиливает болевой синдром, а болевой синдром усугубляет депрессию, формируя порочный круг, в условиях которого развивается резистентность к проводимой противовоспалительной и анальгетической терапии, что ухудшает течение и прогноз РА [34]. Формирование психосоматического порочного круга значительно ухудшает прогноз и исход заболевания, а также качество жизни больных. Поэтому полное понимание взаимоотношений между разнообразными стрессовыми факторами и РА требует целостного подхода [52].
Социальные последствия сосуществования РА с депрессией, комплексность проблемы позволяют рассматривать патогенез РА в свете биопсихосоциального подхода (J.Parker, G.Wright [4]), постулирующего, что ни один из возможных факторов риска РА не может рассматриваться изолированно. С этих позиций анализ психотравмирующих факторов и их нейробиологических и психических эффектов должен учитывать структуру преморбидной аффективности – значимого фактора, определяющего особенности восприятия стрессовых факторов и в этой связи структурно-динамические признаки депрессии [3]. В основе современного рассмотрения патогенеза депрессии лежит диатез-стрессовая модель, акцентирующая роль провоцирующих стрессовых факторов в развитии различных вариантов депрессии в зависимости от характера предрасположения [40]. Эта модель позволяет выделить ряд общих патогенетических механизмов РА и депрессии, затрагивающих воздействие стрессовых факторов на нейроиммунную и нейроэндокринную регуляцию на фоне специфичного предрасположения и расширяет возможности комплексной оценки психотропной терапии, ее влияния не только на психопатологическую симптоматику, но и, возможно, на воспалительные процессы и болевой синдром [3]. На этой базе в ревматологической практике разрабатывается аффективно-стрессовая модель расстройств тревожно-депрессивного спектра [4, 6].
Стрессовые факторы прогностически значимы в развитии как РА, так и депрессии, поэтому методы лечения и профилактики, которые позволяют «управлять» патологическим стрессом, и адекватной терапии депрессивных расстройств с применением современных антидепрессантов и нейролептиков являются необходимым дополнением к традиционным медикаментозным вмешательствам в комплексном лечении РА [16, 22] (см. рисунок). Помимо антидепрессивного действия, сопровождающегося улучшением когнитивных функций, эти препараты (в частности, некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) положительно влияют на стрессовый синдром при депрессии [4, 21]. Кроме того, помимо отчетливого антидепрессивного эффекта, отмечено существенное уменьшение длительности утренней скованности, характерной для РА [49]. Однако несмотря на обоснованные теоретические предпосылки, до настоящего времени не найдено убедительных доказательств положительного влияния современных антидепрессантов на течение и прогноз системных аутоиммунных заболеваний, что, несомненно, является одним из наиболее трудных, но и крайне перспективных направлений исследований.
Вельтищев Д.Ю. – рук. отделения стрессовых расстройств Московского НИИ психиатрии Росздрава. Адрес: 107076, Москва, ул. Потешная, д. 3. E-mail: dveltishchev@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список1. Александер Ф. Психосоматическая медицина. с. 23–31.
2. Вельтищев Д.Ю., Банников Г.С., Серавина О.Ф. и др. Диагностика стрессовых расстройств в общей и специализированной медицинской практике. Современные принципы терапии и реабилитации психически больных. Материалы Российской конференции. М., 2006; с. 148.
3. Вельтищев Д.Ю., Ковалевская О.Б., Серавина О.Ф. Стресс и модус предрасположения в патогенезе расстройств депрессивного спектра. Псих. расстройства в общей мед. 2008; 2: 34–7.
4. Вельтищев Д.Ю., Марченко А.С., Серавина О.Ф. и др. Аффективно-стрессовая модель депрессии: практическое внедрение в ревматологической практике. Психиат. психофармакотер. 2009; 11 (5); 17–22.
5. Дрождина Е.Н. Психотравмирующие факторы и личностная аффективность при стрессовых расстройствах у подростков с ювенильным хроническим артритом. Современные принципы терапии и реабилитации психически больных. Материалы российской конференции. М., 2006; с. 154–5.
6. Зелтынь А.Е., Фофанова Ю.С., Лисицына Т.А. и др. Хронический стресс и депрессия у больных ревматоидным артритом. Соц. клин. психиат. 2009; 2: 69–76.
7. Сидоров П.И., Соловьев А.Г., Новикова И.А. Психосоматическая медицина: Руководство для врачей. Под ред. акад. РАМН П.И.Сидорова. М., 2006; с. 568.
8. Савельева М.И. Ревматоидный артрит: психосоматические соотношения и внутренняя картина болезни. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ярославль, 1995.
9. Савельева М.И. Личность больных РА и эффект лечения. Новости мед. и фармац. 1994; 2: 58.
10. Совершенствование методов ранней диагностики психических расстройств (на основе взаимодействия со специалистами первичного звена здравоохранения). Методические материалы. Под ред. В.Н.Краснова. М.: Медпрактика, 2008.
11. Anderson KO, Bradley LA, Young LD et al. Rheumatoid arthritis: review of psychological factors related to etiology, effects, and treatment. Psychol Bull 1985; 98: 358–87.
12. Appenzeller S, Bertolo MB., Costallat LT. Cognitive impairment in rheumatoid arthritis. Methods Find ExpClin Pharmacol 2004; 26 (5): 339–43.
13. Bartrop RW, Luckhurst E, Lazarus L et al. Depressed lymphocyte function after bereavement. Lancet 30. 1977; 1 (8016): 834–6.
14. Blackburn-Munro G. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysfunction as a contributory factor to chronic pain and depression. Curr Pain Headache Rep 2004; 8: 116–24.
15. Chin Russel L, Latov Norman. Rheumatoid vasculitis affecting the CNS is rare and may present with seizures, dementia, hemiparesis, cranial nerve palsy, blindness, hemispheric dysfunction, cerebellar ataxia, or dysphasia. Curr Opin Rheumatol 2004; 17 (1): 91–9.
16. Creed F, Murphy S, Jayson MV. Measurement of psychiatric disorder in rheumatoid arthritis. J Psychosom Res 1990; 34:79–87.
17. Cutolo M. The role of the hypothalamus-pituitary-adrenocortical and -gonadal axis in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1998; 16: 3–6.
18. Cutolo M, Prete C, Walker J. Is stress a factor in the pathogenesis of autoimmune rheumatic disorders? Clin Exper Rhematol 1999; 17: 515–8.
19. Cutolo M, Seriolo B, Craviotto C et al. Circadian rhythms in RA. Ann Rheum Dis 2003; 62: 593–6.
20. Cutolo M, Straub R. Stress as a risk factor in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Neuroimmunomodulation 2006; 13: 277–82.
21. Davidson J, Rothbaum B, van der Kolk B et al. Multicenter double-blind comparison of sertraline and placebo in the treatment of posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatr 2001; 58 (5): 485–92.
22. DeRijk R, Michelson D, Karp B et al. Exercise and circadian rhythm-induced variations in plasma cortisol differentially regulate interleukin-1 beta (IL-1 beta), IL-6, and tumor necrosis factor-alpha (TNF alpha) production in humans: high sensitivity of TNF alpha and resistance of IL-6. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (7): 2182–91.
23. Dickens C, Psycii MRC, Jackson J. Association of depression and rheumatoid arthritis. Psychosomatics 2003; 44 (3): 209–15.
24. Dickens CM, Creed F. The burden of depression in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001; 40: 1327–30.
25. DiMatteo MR, Lepper HS, Croghan TW. Depression is a risk factor for noncompliance with medical treatment. Arch Intern Med 2000; 160: 2101–07.
26. Dunn AJ, Swiergiel AH, de Beaurepaire R. Cytokines as mediators of depression: What can we learn from the animals studies? Neurosci Biobehav Rew 2004.
27. Frank RG, Beck NC, Parker JC et al. Depression in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1988; 15: 920–44.
28. Glaser R, Kiecolt-Glaser JK, Malarkey WB, Sheridan JF. The influence of psychological stress оn the immune response to vaccines. Ann N Y Acad Sci 1998; 840: 649–55.
29. Harris ED Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implication for therapy. N Engl J Med 1990; 322: 1277–89.
30. Herbert TB, Cohen S. Stress and immunity in humans: a meta-analytic review. Psychosom Med 1993; 55 (4): 364–79.
31. Hermann M, Scholmarich J, Straub R. Stress and rheumatic diseases. Rheum Dis Cli North Am 2000; 26: 737–63.
32. Juruena MF, Cleare AJ, Pariante CM. The Hypothalamic Pituitary Adrenal axis, glucocorticoid receptor function and relevance to depression. Rev Bras Pisquiat 2004; 26 (3): 189–201.
33. Kessing LV, Nilsson FM. Increased risk of developing dementia in patients with major affective disorders compared to patients with other medical illnesses. J Affect Disord 2003; 73 (3): 261–9.
34. Kielholz P. Depression in everyday practice. Bern: Hans Hub Publ, 1974.
35. Leonard BE, Myint A. The psychoneuroimmunology of depression. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2009; 24: 165–75.
36. LЪwe B, Psych D, Willand L et al. Psychiatric comorbidity and work disability in patients with inflammatory rheumatic diseases. Psychosomat Med 2004; 66: 395–402.
37. Maes S, van Elderen T. Coping with chronic physical illness. In: Kaptein A, Appels A, Orth-Gomer K, eds. Psychology in medicine, Houten: Bohn Stafleu Van Loghem, 2000; 136–49.
38. Marcenaro M, Prete C, Badini A et al. Rheumatoid arthritis, personality, stress response style, and coping with illness. A preliminary survey. Ann N Y Acad Sci 1999; 876: 419–25.
39. Miura H, Ozaki N, Sawada M et al. A link between stress and depression: shifts in the balance between the kynurenine and serotonin pathways of tryptophan metabolism and the etiology and pathophysiology of depression. Stress 2008; 11 (3): 198–209.
40. Monroe SM. Diathesis-stress theories in the context of life stress research: implications for the depressive disorders. Psych Bull 1991; 110 (3): 406–425.
41. Mundy E, Baum A. Medical Disorders as a Cause of Psychological Trauma and Posttraumatic Stress Disorder Curr Opin in Psychiat 17 (2): 123–8.
42. Pancheri P, Teodori S, Aparo UL. Psychological aspects of rheumatoid arthritis vis-a-vis osteoarthrosis. Scand J Rheumatol 1978; 7 (1): 42–8.
43. Parker JC, Wright GE. The implications of depression for pain and disability in rheumatoid arthritis. Arthrit Care Res1995; 8: 279–83.
44. Pollard LC, Choy EH, Gonzalez J et al. Fatigue in rheumatoid arthritis reflects pain, not disease activity. Rheumatology 2006; 45 (7): 885–9.
45. Schiepers OJ, Wichers MC, Maes M. Cytokines and major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2005; 29 (2): 201–217.
46. Schleifer SJ, Keller SE, Bond RN et al. Major depressive disorder and immunity. Role of age, sex, severity, and hospitalization Arch Gen Psychiat 1989; 46 (1): 81–7.
47. Sheehy C, Murphy E, Barry M. Depression in rheumatoid arthritis – underscoring the problem. Rheumatology 2006; 45: 1325–7.
48. Simon JG, van de Mheen H, van der Meer JB, Mackenbach JP. Socioeconomic differences in self-assessed health in a chronically ill population: the role of different health aspects.J Behav Med 2000; 23 (5): 399–420.
49. Slaughter JR, Parker JC, Martens MP. Sertraline in Rheumatoid Arthritis. Psychosomatics 2002; 43: 36–41.
50. Sleath B, Chewning B, de Vellis BM et al. Communication about depression during rheumatoid arthritis patient visits. Arthrit Rheum 2008; 59 (2): 186–91.
51. Treharne G, Lyons AC, Kitas GD. Suicidal ideation in patients with rheumatoid arthritis. Research may help identify patients at high risk. Br Med J 2000; 32 (1): 1290.
52. Turk DC. Biopsychosocial perspective on chronic pain. In: Gatchel RJ, Turk DC, eds. Biopsychosocial perspective on chronic pain. New York: Guilford Press, 1996; 3–32.
53. Van Puymbroeck CM, Zautra AJ, Harakas PP. Chronic pain and depression: twin burden of adaptation. Depression and Chronic Illness. Cambridge: Cambridge University Press.
54. Van West D, Maes M. Activation of the inflammatory response system: a new look at the etiopathogenesis of major depression. Neuroendocrinol Lett 1999; 20: 11–7.
55. Walker JG, Littlejohn GO, McMurray NE, Cutolo M. Stress system response and rheumatoid arthritis: a multilevel approach. Rheumatology 1999; 38: 1050–7.
56. Wells KB, Golding JM, Burnam MA. Psychiatric disorders in a sample of the general population with and without chronic medical conditions. Am J Psychiat 1988; 145: 976–81.
57. Zink A, Fischer-Betz R, Thiele K et al. Health care and burden of illness in systemic lupus erythematosus compared to rheumatoid arthritis: result from the national database of the German Collaborative Arthritis Centres. Lupus 2004; 13: 529–36.