Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2010

The antidepressant properties of Ladasten (a pilot study)

E.B.Dubnitskaya, D.F.Pushkarev
Mental Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow;
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University

Введение
Астенические депрессии [9, 12] – гипотимические состояния, относящиеся к «малым» («minor depression») [21] «субсиндромальным» [17] формам расстройств настроения, – одна из значимых проблем современной клинической психиатрии. Связанная с ней сложная ситуация обусловлена прежде всего перекрыванием границ гипотимии и астении в пределах одного понятия. В частности, разграничение легкого депрессивного эпизода и неврастении на основе приводимых в официальных классификациях (МКБ-10, DSM-IV) критериев, включающих такие общие признаки, как ангедония, повышенная утомляемость, снижение повседневной активности и концентрации внимания, а также нарушения сна, нередко становится задачей, требующей альтернативного решения. Соответствие наблюдаемого расстройства картине депрессивного эпизода или неврастении определяется на основе субъективной оценки специалиста. В результате одни исследователи рассматривают такие состояния в рамках аффективной патологии [4, 7], другие – сближают их с такими категориями, как неврастения и даже синдром хронической усталости [16, 20, 22]1.
Следствием теоретических расхождений является несопоставимость результатов эпидемиологических исследований, не позволяющая судить о фактической распространенности астенических депрессий. Если предположить, что такие депрессии объединяются с «малыми» и даже идентичны этой категории, то их распространенность, по данным M.H.Rapaport и соавт. (2002 г.), составит 2–5%, а распространенность в течение жизни – 10% [18]. Если же согласиться, что астенические депрессии изучаются как расстройства, коморбидные другим астеническим состояниям2, то окажется, что их частота варьирует в еще более широком диапазоне – от 7 до 27% [11, 14]. Показатели распространенности синдрома хронической усталости также обнаруживают широкий разброс: от 0,23% (0,37% – для женщин и 0,08% – для мужчин) до 3,6% [16, 20, 21].
Терапия астенических депрессий нуждается в оптимизации, так как применение тимоаналептиков со стимулирующими свойствами (ОИМАО-А – пирлиндол, ССОЗС – тианептин, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – флувоксамин, эсциталопрам, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – милнаципран), позволяющих, по данным ряда исследователей [2, 8, 9], купировать не только явления астенической гиперестезии, но и собственно гипотимические феномены – основные составляющие астенической депрессии, и нередко лимитируется риском развития нежелательных явлений (беспокойство, тремор, головокружение, тошнота, дневная сонливость), снижающих комплаентность.
Традиционно применявшиеся в качестве препаратов выбора в комплексной терапии астенических депрессий ноотропные препараты, адаптогены, транквилизаторы и психостимуляторы в настоящее время используются с существенными ограничениями. Последние вытекают из объективно значимых нежелательных явлений (гипноседативного или гиперстимулирующего действия, миорелаксирующих свойств, аддиктивного потенциала с возможностью формирования зависимости, синдрома отмены и других рисков).
Результаты многоцентрового клинического исследования, проведенного на базе ведущих научных учреждений Москвы и Санкт-Петербурга3, не только подтвердили, что Ладастен обеспечивает положительный эффект при терапии неврастении и соматогенной астении, но и позволили выдвинуть предположение, согласно которому препарат существенно расширяет возможности терапии астенических депрессий. Эта гипотеза опирается на установленные при обобщении материалов обсуждаемого исследования [9] данные, свидетельствующие о том, что применение Ладастена значительно улучшает самочувствие и настроение, способствует редукции интеллектуальной и двигательной заторможенности, повышению умственной работоспособности.
С целью проверки этой гипотезы предпринято пилотное открытое сравнительное исследование эффективности и переносимости Ладастена и Ципралекса (эсциталопрама).

Материалы и методы
В изученную выборку были включены 30 пациентов, обратившихся в клинику отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – акад. РАМН, проф. А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН (директор – акад. РАМН, проф. А.С.Тиганов), состояние которых на момент первичного обследования соответствовало картине астенической депрессии, в большинстве случаев (25 наблюдений) не требующей госпитализации.
Формирование выборки проведено на основе следующих критериев включения.

• Соответствие клинической картины в формализованной оценке по МКБ-10 критериям легкого или умеренного депрессивного эпизода (F32.0, F32.1) или рекуррентного депрессивного расстройства (текущий эпизод легкой или умеренной степени – F33.0, F33.1), что обеспечивает клиническую однородность материала исследования.
• Выраженность депрессии в психометрической оценке 16–30 баллов по шкале Монтгомери–Асберг (MADRS).
• Выраженность астении по шкале самооценки астении (MFI-20) более 50 баллов; по визуальной аналоговой шкале астении (VAS-A) – более 5 баллов.
• Сочетание в структуре наблюдаемого синдрома двух составляющих:
• гипотимии, характеризующейся перечисленными ниже симптомами:

– чувство грусти с пессимизмом, осознанием бесперспективности собственного будущего или чувством безразличия к нему;
– неспособность испытывать удовольствие и радость;
– снижение активности, «изношенность», необходимость преодолевать немощь;
– особое чувство мышечной вялости с признаками нарушения общего чувства тела;

• астении, характеризующейся перечисленными ниже симптомами:

– стойкие жалобы на усталость, персистирующие вне связи с нагрузкой либо возникающие даже при незначительном усилии;
– эмоциональная лабильность с раздражительностью, сменяющейся слезливостью;
– признаки гиперестезии: непереносимость внешних раздражителей (громких звуков, яркого света и т.д.), несоразмерность ощущений, сопровождающих физиологические процессы;
– прерывистый, поверхностный, не приносящий отдыха ночной сон, дневная сонливость.

• Возраст больных 18–65 лет.
• Информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: острый психоз; органическое поражение центральной нервной системы с явлениями деменции; биполярное аффективное расстройство (F31), циклотимия (F34.0), дистимия (F34.1); соматическое заболевание в стадии декомпенсации4; признаки зависимости и/или злоупотребления психоактивными веществами; беременность и/или лактация; аллергические реакции на психотропные средства в анамнезе.
Участники исследования были случайным образом разделены на две группы по 15 пациентов в каждой (рандомизация проведена по таблицам случайных чисел). Пациентам 1-й (основной) группы назначали Ладастен в начальной дозе 100 мг/сут (утром и днем); по условиям исследования допускалась титрация дозы до максимальной – 200 мг/сут. Пациенты 2-й группы (группа сравнения) получали эсциталопрам (Ципралекс) в начальной дозе 10 мг/сут; допускалась титрация дозы до максимальной – 20 мг/сут. Оба препарата назначали в режиме монотерапии курсом 8 нед; при необходимости (присоединение тревоги или выраженной инсомнии) протоколом исследования предусматривалось назначение небензодиазепиновых транквилизаторов (золпидем, зопиклон).
В процессе исследования регулярно регистрировали состояние больных: исходно (скрининг) с обязательным 7-дневным периодом отмены предшествующей психофармакотерапии («wash-out»), если пациент получал ее до начала исследования, затем на 1, 7, 14, 28, 42 и 56-й (заключительный) день терапии.
Эффективность сравниваемых препаратов оценивали во время каждого визита клинически и психометрически: проводили количественную оценку тяжести состояния и его динамики (шкала общего клинического впечатления CGI, подшкалы CGI-S, CGI-I; шкала общего функционирования GAF), динамики аффективных (сумма баллов по шкале MADRS, значения визуальной аналоговой шкалы депрессии – VAS-D) и астенических нарушений (сумма баллов по шкалам MFI-20, значения визуальной аналоговой шкалы астении VAS-A).
Безопасность и переносимость препаратов оценивали путем регистрации побочных эффектов по шкале UKU и на основании данных соматического обследования (общий анализ крови и мочи, электрокардиограмма, показатели артериального давления, частота сердечных сокращений, масса тела) до начала исследования и по его завершении.
Статистический анализ результатов выполнен с помощью лицензионного статистического пакета «SPSS 13.0 for Windows». Значимость межгрупповых различий оценивали с использованием непараметрических критериев. В связи с малыми объемами выборок, не обеспечивающими достоверно не смещенные параметры распределения (в частности, среднее и дисперсию распределения), для проверки гипотез об отнесенности данных выборок к одной генеральной совокупности применяли непараметрические критерии: j-критерий Фишера, U-тест Манна–Уитни для сравнения двух независимых выборок (основная группа и группа сравнения), а также тест Вилкоксона для изучения динамики состояния внутри групп. Для всех критериев уровень значимости устанавливался при p≤0,05.

Результаты и обсуждение
В целом (за исключением 5 пациентов предпенсионного и пенсионного возраста – 16,7%) выборка включала больных активного трудоспособного возраста (в среднем 40,2±14,0 года), причем обе группы по этому признаку были сопоставимы (см. табл. 1). Та же однородность распространялась на показатели социальной адаптации, свидетельствующие о полноценном профессиональном и семейном статусе участников исследования (см. табл. 2). Гендерная характеристика (см. табл. 3) с более чем двукратным преобладанием женщин (1:2,3) в обеих группах не только отражает сопоставимость изученных групп, но и соотносится с эпидемиологическими показателями, рассчитанными для депрессий (С.Н.Мосолов, 2008; R.M.Hirschfeld и соавт., 2002).
Переходя к обсуждению результатов терапии, сразу же подчеркнем, что все 30 больных полностью завершили курс лечения.
На момент завершения терапии в обеих группах зарегистрировано улучшение, выражавшееся снижением тяжести состояния (в среднем с 4 до 1,5 балла) по шкале CGI-S. Суммарная доля респондеров («очень выраженное улучшение» и «выраженное улучшение») по шкале CGI-I, как это показано на рис. 1, составила 66,7% для пациентов, получавших терапию Ладастеном (основная группа), и 80% для пациентов, получавших Ципралекс (группа сравнения). Выявленные при этом межгрупповые различия не достигали статистической значимости (p>0,05).
Рассмотрим теперь эффективность Ладастена в сравнении с Ципралексом в соответствии с гипотимической и астенической составляющими астенодепрессивного синдрома. Динамика гипотимии в формализованной оценке по шкале MADRS в графической форме представлена на рис. 2.
В процессе терапии обоими препаратами происходила статистически достоверная редукция депрессивных проявлений (p<0,01), выраженность которых почти достигала нижних границ, означающих по шкале MADRS «отсутствие депрессии». При этом обратное развитие гипотимии при применении Ладастена обнаружило следующую особенность: если сначала (первые 2 нед терапии) кривая средней суммы баллов по шкале MADRS «опережала» в снижении тот же показатель для Ципралекса, то с 3-й недели лидирующая позиция принадлежала уже препарату сравнения. Этот факт, по-видимому, может быть связан с плацебо-эффектом нового для пациентов препарата, с которым они связывают надежды на выздоровление.
Высказанное ранее предположение подтверждает динамика депрессивных проявлений в субъективной оценке пациентов (по VAS-D; рис. 3).
Обращаясь к сравнительному анализу динамики астении в структуре изученных депрессий, в первую очередь отметим, что установленные зависимости (рис. 4) соотносятся с данными, обобщенными А.Б.Смулевичем и соавт. (2009 г.) и касающимися эффективности и безопасности Ладастена при терапии неврастении.
Как и в цитированном исследовании, с каждой неделей терапии Ладастеном доли пациентов, у которых показатель астении по шкале VAS-A составил менее 5 баллов, повышались, и если исходно все пациенты жаловались на астению (в субъективной оценке соответствующий показатель приближался к максимуму – 8–9 из 10 баллов), то на момент завершения исследования наблюдалась иная картина. Астенические жалобы в оценке по VAS-A редуцировали у 70% пациентов, а исходный балл снизился до 2–3 (различия статистически значимы). Аналогичная динамика по той же шкале отмечена и при терапии Ципралексом (см. рис. 4).
Поскольку сходные соотношения зарегистрированы и по самоопроснику астении MFI-20, иллюстрация этого положения представляется излишней.
Антидепрессивный и антиастенический потенциал Ладастена (в оценке по шкале GAF) обеспечивает повышение адаптационных ресурсов, восстановление прежнего уровня функционирования во всех сферах жизни (семейной, профессиональной, досуговой) и улучшение качества жизни больных астенической депрессией (рис. 5).
Из представленных в табл. 4 сравнительных данных о нежелательных явлениях, зарегистрированных в каждой из изученных групп, следует, что Ладастен обладает благоприятным профилем переносимости.
Частота нежелательных явлений при лечении этим препаратом была почти в 3 раза ниже, чем у получавших Ципралекс. Большинство нежелательных эффектов, не выявленных при применении Ладастена, относится к предпочтительным для препаратов, обладающих серотонинергической активностью. Речь, в частности, идет о тошноте, снижении аппетита, сексуальных дисфункциях.
В обеих группах нежелательные явления в большинстве случаев отличались легкостью, транзиторностью и не требовали дополнительной медикаментозной коррекции или снижения дозы. Исключение составили три наблюдения, в которых жалобы на снижение либидо, эректильную дисфункцию, аноргазмию прекратились лишь после снижения дозы Ципралекса.
Таким образом, судя по результатам сравнительной оценки (полученной при изучении небольших по объему выборок и носившей сугубо предварительный характер), клиническая эффективность Ладастена сопоставима с действием Ципралекса – одного из препаратов выбора, рекомендуемых при лечении астенических депрессий.
Ладастен обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости, нежелательные явления при его применении минимальны, кратковременны, не требуют отмены и дополнительной терапии, и по этому параметру его действие превосходит Ципралекс. Полученные результаты позволяют рекомендовать Ладастен как эффективное средство курсовой терапии астенических депрессий.