Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2010
Флувоксамин при лечении климактерических расстройств у японских женщин (реферат) №03 2010
Номера страниц в выпуске:50-54
Флувоксамин (в России зарегистрирован под торговым наименованием Феварин®) – один из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), впервые представленный в Японии в 1999 г. Флувоксамин успешно применяется при лечении депрессий различного генеза, аффективных расстройств различных степеней тяжести, сопровождающихся психомоторными нарушениями и психосоматическими симптомами.
Fluvoxamine in the treatment of menopausal disorders in Japanese women (an abstract)
Флувоксамин (в России зарегистрирован под торговым наименованием Феварин®) – один из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), впервые представленный в Японии в 1999 г. Флувоксамин успешно применяется при лечении депрессий различного генеза, аффективных расстройств различных степеней тяжести, сопровождающихся психомоторными нарушениями и психосоматическими симптомами.
Препарат избирательно ингибирует обратный захват серотонина нейронами головного мозга и характеризуется минимальным влиянием на норадренергическую передачу. В последние годы все больше появляется публикаций о способности флувоксамина взаимодействовать с расположенными в нервной системе s (сигма)-рецепторами.
В Японии проводятся интенсивные исследования молекулярных и физиологических функций сигма (s)-рецепторов, рассматривается их участие в патогенезе аффективной патологии, выявляются некоторые корреляции клинического эффекта с синергическим взаимодействием с s1-рецепторами, изучаются проблемы взаимодействия нейростероидов (прогестерон, сульфат прегненолона и др.) и s-рецепторов, что представляется достаточно перспективным как с теоретической, так и с практической точки зрения.
s1-Рецепторы представляют собой специфические центры связывания, локализованные в центральной нервной системе. Через их посредство оказывается мощное модулирующее воздействие на ряд нейромедиаторных систем, главным образом на глутаматергическую, норадренергическую и холинергическую. Существуют данные, свидетельствующие о значении s1-рецепторов в патофизиологии психических заболеваний, а также об их роли в механизме действия некоторых СИОЗС. Некоторые препараты из группы СИОЗС обладают умеренным или высоким сродством к s1-рецепторам головного мозга. Если выстроить эти препараты по выраженности способности связываться с s1-рецепторами, то получим следующий ряд: флувоксамин–сертралин–флуоксетин–циталопрам–пароксетин. Согласно последним данным, флувоксамин в отличие от сертралина и пароксетина потенцирует индуцированный фактором роста нервов (NGF) рост аксонов клеток, и данный эффект флувоксамина угнетается при введении селективного антагониста s1-рецепторов NE-100.
Кроме того, вызванный фенилциклидином когнитивный дефицит в значительной мере уменьшался при последующем субхроническом приеме флувоксамина, но не сертралина или пароксетина, и в этом случае также отмечалось антагонистическое действие фенилциклидина NE-100. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что флувоксамин является агонистом s1-рецепторов, в то время как сертралин проявляет антагонистическое действие в отношении данного типа рецепторов. В последних исследованиях специфического лиганда s1-рецепторов [11C] SA4503 с применением позитронной эмиссионной томографии показано, что после перорального введения флувоксамин дозозависимо связывался с s1-рецепторами головного мозга здоровых добровольцев. Таким образом, на основе этих фактов можно сделать вывод о вероятной вовлеченности s1-рецепторов в механизм действия флувоксамина.
Монотерапия флувоксамином, как было продемонстрировано в ряде исследований, оказалась эффективной как при больших депрессиях с психотическими проявлениями, так и при депрессиях невротического уровня. В настоящее время продолжается обсуждение значимости влияния на s1-рецепторы при лечении психических заболеваний.
В свою очередь некоторые нейростероиды, такие как прогестерон, прегненолона сульфат, дегидроэпиандростерона сульфат (DHEA-S), способны связываться с s1-рецепторами.
В исследованиях in vitro было показано, что нейроактивные стероиды усиливают диссоциацию между s1-рецепторами и белком BiP, а также активацию нейрональной дифференциации через s1-рецепторы. Результаты исследований на животных показали, что нейроактивные стероиды улучшают результаты тестов обучаемости и запоминания и оказывают антидепрессантоподобное действие, которое опосредовано (по меньшей мере частично) s1-рецепторами. Таким образом, считается, что нейростероиды могут быть одним из типов эндогенных лигандов s1-рецепторов.
В ряде исследований также получены данные, что в головном мозге пациентов, страдающих аффективными раcстройствами, уменьшается уровень нейростероидов.
Например, содержание аллопрогестерона в спинномозговой жидкости снижено у пациентов с большим депрессивным эпизодом, но восстанавливается до нормального уровня после 8–10-недельного применения флувоксамина; при этом уровни аллопрогестерона значимо коррелировали с улучшением клинических симптомов.
Представляет интерес тот факт, что действие СИОЗС на уровни нейростероидов, по-видимому, не зависит от их действия на обратный захват серотонина. Предполагается, что некоторые другие мишени, такие как GABAA-рецепторы и s1-рецепторы, играют роль в развитии антидепрессантоподобного действия нейростероидов и нового механизма действия СИОЗС.
Одно из клинических поисковых направлений исследований японских психиатров – использование флувоксамина при климактерических расстройствах.
СИОЗС обычно назначаются при лечении депрессии, но могут применяться для негормональной терапии приливов у женщин, имеющих рак молочной железы в анамнезе, и при невозможности назначения гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Однако соответствующая информация, отражающая эффективность СИОЗС при лечении естественных климактерических симптомов в постменопаузе ограничена. В реферируемом исследовании приводится оценка одного из СИОЗС – флувоксамина в качестве средства, способного контролировать климактерические (в частности, вазомоторные) симптомы.
Перименопауза – эстрогензависимое состояние, часто ассоциируемое с вазомоторными симптомами, которые включают приливы жара, ночную потливость, лабильность и повышение АД, головные боли. Отмечена эффективность ГЗТ, на 80% снижающей частоту и тяжесть вазомоторных симптомов, что позволяло рассматривать этот вид терапии как «золотой стандарт». Однако несмотря на четкие доказательства, подтверждающие обоснованность применения такой терапии при приливах, последние наблюдения (исследование, проведенное в рамках инициативы по охране здоровья женщин – WHI) предполагают, что большинству женщин не рекомендуется применять комбинированную терапию конъюгированным лошадиным эстрогеном и прогестином в связи с повышенным риском развития ишемической болезни сердца и тромбоэмболической болезни. Соответственно, требуются альтернативные – негормональные виды лечения. Уровни серотонина в головном мозге женщин в постменопаузе ниже, чем у женщин в пременопаузе, что позволят считать, что серотонинергическая система играет значимую роль в процессе менопаузы.
Цель данного исследования – изучить эффективность лечения флувоксамином спонтанных вазомоторных климактерических симптомов.
Материалы и методы
В данное исследование включены 22 пациентки, поступившие в амбулаторную клинику по лечению климакса Медицинского университета Доккио по поводу перименопаузальных (n=8) и постменопаузальных (n=14) расстройств.
Перименопаузальный статус определялся по признакам, подтверждающим ухудшение функции яичников: нерегулярность менструальных циклов (менее шести в год) и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) более 20 МЕ/л. Постменопаузальный статус определялся как состояние не менее чем 12 мес аменореи или состояние после двусторонней овариэктомии. Клинические климактерические и депрессивные симптомы оценивали при включении пациенток в исследование с использованием обычного менопаузального индекса (SMI) и шкалы для самооценки депрессии (SRQ-D).
Для идентификации симптомов и определения их тяжести до начала лечения использовали SMI, опросник, охватывающий 10 наиболее общих климактерических симптомов у японских женщин, находящихся в перименопаузе. Сумма баллов SMI составляет 100.
Симптоматика и степень выраженности состояний, определяющих обычный менопаузальный индекс (SMI), приводятся в табл. 1.
Опросник SRQ-D использовали для оценки депрессивных состояний. Сумма баллов SRQ-D составляет 36. Состояние женщин, набравших по SRQ-D>12 баллов, расценивали как депрессивное. Опросник SRQ-D подходит для оценки скрытой депрессии; он содержит многочисленные вопросы относительно физического состояния, связанного с депрессией; нижнее граничное значение не менее 11 баллов указывает на возможную депрессию.
Процедура исследования была одобрена местными этическими комитетами, а от всех его участниц было получено информированное согласие.
Критерии исключения: наличие соматического заболевания; прием психотропных препаратов в течение 3 мес, предшествующих проведению исследования, отклонения в результатах ультразвукового обследования на этапе скрининга; клинические противопоказания к применению антидепрессантов.
Статистический анализ проводили c использованием программного обеспечения SPSS 8.0 (SPSS Inc., Chicago, IL); все данные выражены в виде M±SE. Аналитические тесты представляли собой дисперсионный анализ повторных событий и двусторонний тест Стьюдента. Статистически достоверными считались значения p<0,05.
Все пациентки в режиме монотерапии получали флувоксамин перорально в дозе 50 мг/сут.
Оценку климактерических и депрессивных симптомов проводили повторно через 2 и 6 нед лечения с использованием SMI и SR-Q.
Результаты
Клинические характеристики. В пилотном исследовании приняли участие 22 женщины (средний возраст 52,9±7,6 года), у которых оценивали безопасность и переносимость терапии флувоксамином. Предлечебные показатели SRQ-D составляли 17,3±1,3, SMI – 68,5±4,2 балла.
Дополнительная медицинская информация по участницам исследования представлена в табл. 2.
Четыре женщины, получавшие флувоксамин, прекратили прием препарата в связи с развитием побочных эффектов (тошнота – 2 наблюдения, сухость во рту – 1, головокружение – 1 наблюдение).
Снижение выраженности депрессивных симптомов. Депрессивные симптомы исходно были умеренными по степени тяжести (в среднем 17,3±1,3 балла по SRQ-D). Через 2 нед лечения значения по SRQ-D снижались и эти различия через 6 нед достигали степени достоверности: p<0,05 (рис. 1). В начале лечения у всех пациенток значения показателей по опроснику SRQ-D превышали 13 баллов; у 5 пациенток отмечено снижение суммы баллов по SRQ-D до < 11 и нормализация состояния через 6 нед лечения.
Динамика показателей по SMI. В ходе терапии по этому опроснику продемонстрирована динамика выраженности климактерических симптомов, в их числе психопатологических. После применения флувоксамина на 6-й неделе показатели SMI достоверно снизились до 50,1±7,1 балла против исходного значения (p<0,05; рис. 2).
При анализе показателей SMI по подгруппам климактерических симптомов (вазомоторные, психические, костно-мышечные) установлено следующее. На терапии флувоксамином средние уровни вазомоторных и психических симптомов достоверно снизились (p<0,05), но при этом достоверных различий выраженности костно-мышечных симптомов (люмбаго и общая утомляемость) не зарегистрировано.
Обсуждение
В данном исследовании продемонстрирована эффективность флувоксамина при лечении климактерических симптомов, обусловленных менопаузой. Было логично предположить, что климактерические симптомы ассоциированы со снижением уровня половых гормонов. В большинстве сообщений указывается, что ГЗТ благоприятно воздействует на выраженность климактерических симптомов, в частности вазомоторных. Физиологический механизм вазомоторных симптомов полностью не изучен, хотя предполагают, что в их основе могут лежать нарушения нормальной терморегулирующей функции. С учетом прямой зависимости между снижением уровня эстрогенов и выявлением вазомоторных симптомов можно предположить, что состояние некоторых женщин в менопаузе способно улучшиться при назначении эстрогенов.
Однако приводятся весомые аргументы в пользу альтернативного – негормонального – лечения, потенциально способного существенно улучшать не только состояние, но и качество жизни больных. Предполагается, что с этой целью могут применяться обладающие серотонин-ергическими свойствами СИОЗС, снижающие выраженность и число вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой женщин, перенесших рак молочной железы.
Данные, полученные в работе, подтверждают, что флувоксамин является эффективным средством, статистически значимо снижающим выраженность вазомоторных и ментальных климактерических симптомов. При этом действие препарата не распространяется на контроль симптомов общей утомляемости и люмбаго.
Хотя представленные данные являются предварительными и имеют исследовательские ограничения, связанные с недостаточным объемом изученной выборки, в работе продемонстрирована эффективность одного из СИОЗС – флувоксамина при лечении депрессивных расстройств, ассоциированных с менопаузой. Полученные данные подтверждают воздействие флувоксамина на вазомоторные и психопатологические проявления климакса. Для окончательной оценки потенциала данного вида терапии необходимо провести дальнейшие исследования.
Флувоксамин (в России зарегистрирован под торговым наименованием Феварин®) – один из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), впервые представленный в Японии в 1999 г. Флувоксамин успешно применяется при лечении депрессий различного генеза, аффективных расстройств различных степеней тяжести, сопровождающихся психомоторными нарушениями и психосоматическими симптомами.
Препарат избирательно ингибирует обратный захват серотонина нейронами головного мозга и характеризуется минимальным влиянием на норадренергическую передачу. В последние годы все больше появляется публикаций о способности флувоксамина взаимодействовать с расположенными в нервной системе s (сигма)-рецепторами.
В Японии проводятся интенсивные исследования молекулярных и физиологических функций сигма (s)-рецепторов, рассматривается их участие в патогенезе аффективной патологии, выявляются некоторые корреляции клинического эффекта с синергическим взаимодействием с s1-рецепторами, изучаются проблемы взаимодействия нейростероидов (прогестерон, сульфат прегненолона и др.) и s-рецепторов, что представляется достаточно перспективным как с теоретической, так и с практической точки зрения.
s1-Рецепторы представляют собой специфические центры связывания, локализованные в центральной нервной системе. Через их посредство оказывается мощное модулирующее воздействие на ряд нейромедиаторных систем, главным образом на глутаматергическую, норадренергическую и холинергическую. Существуют данные, свидетельствующие о значении s1-рецепторов в патофизиологии психических заболеваний, а также об их роли в механизме действия некоторых СИОЗС. Некоторые препараты из группы СИОЗС обладают умеренным или высоким сродством к s1-рецепторам головного мозга. Если выстроить эти препараты по выраженности способности связываться с s1-рецепторами, то получим следующий ряд: флувоксамин–сертралин–флуоксетин–циталопрам–пароксетин. Согласно последним данным, флувоксамин в отличие от сертралина и пароксетина потенцирует индуцированный фактором роста нервов (NGF) рост аксонов клеток, и данный эффект флувоксамина угнетается при введении селективного антагониста s1-рецепторов NE-100.
Кроме того, вызванный фенилциклидином когнитивный дефицит в значительной мере уменьшался при последующем субхроническом приеме флувоксамина, но не сертралина или пароксетина, и в этом случае также отмечалось антагонистическое действие фенилциклидина NE-100. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что флувоксамин является агонистом s1-рецепторов, в то время как сертралин проявляет антагонистическое действие в отношении данного типа рецепторов. В последних исследованиях специфического лиганда s1-рецепторов [11C] SA4503 с применением позитронной эмиссионной томографии показано, что после перорального введения флувоксамин дозозависимо связывался с s1-рецепторами головного мозга здоровых добровольцев. Таким образом, на основе этих фактов можно сделать вывод о вероятной вовлеченности s1-рецепторов в механизм действия флувоксамина.
Монотерапия флувоксамином, как было продемонстрировано в ряде исследований, оказалась эффективной как при больших депрессиях с психотическими проявлениями, так и при депрессиях невротического уровня. В настоящее время продолжается обсуждение значимости влияния на s1-рецепторы при лечении психических заболеваний.
В свою очередь некоторые нейростероиды, такие как прогестерон, прегненолона сульфат, дегидроэпиандростерона сульфат (DHEA-S), способны связываться с s1-рецепторами.
В исследованиях in vitro было показано, что нейроактивные стероиды усиливают диссоциацию между s1-рецепторами и белком BiP, а также активацию нейрональной дифференциации через s1-рецепторы. Результаты исследований на животных показали, что нейроактивные стероиды улучшают результаты тестов обучаемости и запоминания и оказывают антидепрессантоподобное действие, которое опосредовано (по меньшей мере частично) s1-рецепторами. Таким образом, считается, что нейростероиды могут быть одним из типов эндогенных лигандов s1-рецепторов.
В ряде исследований также получены данные, что в головном мозге пациентов, страдающих аффективными раcстройствами, уменьшается уровень нейростероидов.
Например, содержание аллопрогестерона в спинномозговой жидкости снижено у пациентов с большим депрессивным эпизодом, но восстанавливается до нормального уровня после 8–10-недельного применения флувоксамина; при этом уровни аллопрогестерона значимо коррелировали с улучшением клинических симптомов.
Представляет интерес тот факт, что действие СИОЗС на уровни нейростероидов, по-видимому, не зависит от их действия на обратный захват серотонина. Предполагается, что некоторые другие мишени, такие как GABAA-рецепторы и s1-рецепторы, играют роль в развитии антидепрессантоподобного действия нейростероидов и нового механизма действия СИОЗС.
Одно из клинических поисковых направлений исследований японских психиатров – использование флувоксамина при климактерических расстройствах.
СИОЗС обычно назначаются при лечении депрессии, но могут применяться для негормональной терапии приливов у женщин, имеющих рак молочной железы в анамнезе, и при невозможности назначения гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Однако соответствующая информация, отражающая эффективность СИОЗС при лечении естественных климактерических симптомов в постменопаузе ограничена. В реферируемом исследовании приводится оценка одного из СИОЗС – флувоксамина в качестве средства, способного контролировать климактерические (в частности, вазомоторные) симптомы.
Перименопауза – эстрогензависимое состояние, часто ассоциируемое с вазомоторными симптомами, которые включают приливы жара, ночную потливость, лабильность и повышение АД, головные боли. Отмечена эффективность ГЗТ, на 80% снижающей частоту и тяжесть вазомоторных симптомов, что позволяло рассматривать этот вид терапии как «золотой стандарт». Однако несмотря на четкие доказательства, подтверждающие обоснованность применения такой терапии при приливах, последние наблюдения (исследование, проведенное в рамках инициативы по охране здоровья женщин – WHI) предполагают, что большинству женщин не рекомендуется применять комбинированную терапию конъюгированным лошадиным эстрогеном и прогестином в связи с повышенным риском развития ишемической болезни сердца и тромбоэмболической болезни. Соответственно, требуются альтернативные – негормональные виды лечения. Уровни серотонина в головном мозге женщин в постменопаузе ниже, чем у женщин в пременопаузе, что позволят считать, что серотонинергическая система играет значимую роль в процессе менопаузы.
Цель данного исследования – изучить эффективность лечения флувоксамином спонтанных вазомоторных климактерических симптомов.
Материалы и методы
В данное исследование включены 22 пациентки, поступившие в амбулаторную клинику по лечению климакса Медицинского университета Доккио по поводу перименопаузальных (n=8) и постменопаузальных (n=14) расстройств.
Перименопаузальный статус определялся по признакам, подтверждающим ухудшение функции яичников: нерегулярность менструальных циклов (менее шести в год) и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) более 20 МЕ/л. Постменопаузальный статус определялся как состояние не менее чем 12 мес аменореи или состояние после двусторонней овариэктомии. Клинические климактерические и депрессивные симптомы оценивали при включении пациенток в исследование с использованием обычного менопаузального индекса (SMI) и шкалы для самооценки депрессии (SRQ-D).
Для идентификации симптомов и определения их тяжести до начала лечения использовали SMI, опросник, охватывающий 10 наиболее общих климактерических симптомов у японских женщин, находящихся в перименопаузе. Сумма баллов SMI составляет 100.
Симптоматика и степень выраженности состояний, определяющих обычный менопаузальный индекс (SMI), приводятся в табл. 1.
Опросник SRQ-D использовали для оценки депрессивных состояний. Сумма баллов SRQ-D составляет 36. Состояние женщин, набравших по SRQ-D>12 баллов, расценивали как депрессивное. Опросник SRQ-D подходит для оценки скрытой депрессии; он содержит многочисленные вопросы относительно физического состояния, связанного с депрессией; нижнее граничное значение не менее 11 баллов указывает на возможную депрессию.
Процедура исследования была одобрена местными этическими комитетами, а от всех его участниц было получено информированное согласие.
Критерии исключения: наличие соматического заболевания; прием психотропных препаратов в течение 3 мес, предшествующих проведению исследования, отклонения в результатах ультразвукового обследования на этапе скрининга; клинические противопоказания к применению антидепрессантов.
Статистический анализ проводили c использованием программного обеспечения SPSS 8.0 (SPSS Inc., Chicago, IL); все данные выражены в виде M±SE. Аналитические тесты представляли собой дисперсионный анализ повторных событий и двусторонний тест Стьюдента. Статистически достоверными считались значения p<0,05.
Все пациентки в режиме монотерапии получали флувоксамин перорально в дозе 50 мг/сут.
Оценку климактерических и депрессивных симптомов проводили повторно через 2 и 6 нед лечения с использованием SMI и SR-Q.
Результаты
Клинические характеристики. В пилотном исследовании приняли участие 22 женщины (средний возраст 52,9±7,6 года), у которых оценивали безопасность и переносимость терапии флувоксамином. Предлечебные показатели SRQ-D составляли 17,3±1,3, SMI – 68,5±4,2 балла.
Дополнительная медицинская информация по участницам исследования представлена в табл. 2.
Четыре женщины, получавшие флувоксамин, прекратили прием препарата в связи с развитием побочных эффектов (тошнота – 2 наблюдения, сухость во рту – 1, головокружение – 1 наблюдение).
Снижение выраженности депрессивных симптомов. Депрессивные симптомы исходно были умеренными по степени тяжести (в среднем 17,3±1,3 балла по SRQ-D). Через 2 нед лечения значения по SRQ-D снижались и эти различия через 6 нед достигали степени достоверности: p<0,05 (рис. 1). В начале лечения у всех пациенток значения показателей по опроснику SRQ-D превышали 13 баллов; у 5 пациенток отмечено снижение суммы баллов по SRQ-D до < 11 и нормализация состояния через 6 нед лечения.
Динамика показателей по SMI. В ходе терапии по этому опроснику продемонстрирована динамика выраженности климактерических симптомов, в их числе психопатологических. После применения флувоксамина на 6-й неделе показатели SMI достоверно снизились до 50,1±7,1 балла против исходного значения (p<0,05; рис. 2).
При анализе показателей SMI по подгруппам климактерических симптомов (вазомоторные, психические, костно-мышечные) установлено следующее. На терапии флувоксамином средние уровни вазомоторных и психических симптомов достоверно снизились (p<0,05), но при этом достоверных различий выраженности костно-мышечных симптомов (люмбаго и общая утомляемость) не зарегистрировано.
Обсуждение
В данном исследовании продемонстрирована эффективность флувоксамина при лечении климактерических симптомов, обусловленных менопаузой. Было логично предположить, что климактерические симптомы ассоциированы со снижением уровня половых гормонов. В большинстве сообщений указывается, что ГЗТ благоприятно воздействует на выраженность климактерических симптомов, в частности вазомоторных. Физиологический механизм вазомоторных симптомов полностью не изучен, хотя предполагают, что в их основе могут лежать нарушения нормальной терморегулирующей функции. С учетом прямой зависимости между снижением уровня эстрогенов и выявлением вазомоторных симптомов можно предположить, что состояние некоторых женщин в менопаузе способно улучшиться при назначении эстрогенов.
Однако приводятся весомые аргументы в пользу альтернативного – негормонального – лечения, потенциально способного существенно улучшать не только состояние, но и качество жизни больных. Предполагается, что с этой целью могут применяться обладающие серотонин-ергическими свойствами СИОЗС, снижающие выраженность и число вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой женщин, перенесших рак молочной железы.
Данные, полученные в работе, подтверждают, что флувоксамин является эффективным средством, статистически значимо снижающим выраженность вазомоторных и ментальных климактерических симптомов. При этом действие препарата не распространяется на контроль симптомов общей утомляемости и люмбаго.
Хотя представленные данные являются предварительными и имеют исследовательские ограничения, связанные с недостаточным объемом изученной выборки, в работе продемонстрирована эффективность одного из СИОЗС – флувоксамина при лечении депрессивных расстройств, ассоциированных с менопаузой. Полученные данные подтверждают воздействие флувоксамина на вазомоторные и психопатологические проявления климакса. Для окончательной оценки потенциала данного вида терапии необходимо провести дальнейшие исследования.
Список исп. литературыСкрыть списокOishi A et al. Bio Psychosocial Medicine 2007; 1: 12.