Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2010
Время и депрессия: когда внутренние часы не работают (реферат) №03 2010
Номера страниц в выпуске:54-59
Научные дебаты по вопросу о том, каким образом нарушенные циркадианные ритмы могут вызывать депрессию, продолжаются по нескольким теоретическим направлениям. С одной стороны, аномальные изменения в биологических часах на молекулярном уровне могут быть причиной нейробиологических дисфункций, которые, в свою очередь, могут приводить к развитию депрессивного расстройства. С другой стороны, первичные нарушения цикла сон–бодрствование могут вызывать инсомнию, которая может способствовать или быть основной причиной экзацербации депрессии.
Time and depression: when the inner clock fails to work (an abstract)
G.Hajak, M.Landgrebe
Department of Psychiatry, Psychosomatics, and Psychotherapy University of Regensburg, Germany
От референта вниманию читателей представляется статья, подготовленная руководителями кафедры психиатрии, психосоматики и психотерапии Университета г. Регенсбурга (Германия) о циркадианных ритмах и депрессии. Появление работы на страницах журнала связано с большим интересом врачей общей практики к проблемам хронобиологии. Существуют различные подходы к изучению вопросов взаимоотношения хронобиологии и депрессии, один из них представлен здесь. Следует отметить, что возросший интерес к данной проблеме связан с появлением в практике отечественных психиатров и неврологов препарата Вальдоксан – первого мелатонинергического антидепрессанта, способного нормализовать циркадианные ритмы, восстанавливать цикл сон–бодрствование и обладающего хорошим профилем переносимости, что особенно важно в психосоматике. Поэтому представляется перспективным изучение этого препарата и в психосоматической медицине.
Научные дебаты по вопросу о том, каким образом нарушенные циркадианные ритмы могут вызывать депрессию, продолжаются по нескольким теоретическим направлениям. С одной стороны, аномальные изменения в биологических часах на молекулярном уровне могут быть причиной нейробиологических дисфункций, которые, в свою очередь, могут приводить к развитию депрессивного расстройства. С другой стороны, первичные нарушения цикла сон–бодрствование могут вызывать инсомнию, которая может способствовать или быть основной причиной экзацербации депрессии.
Операциональная дефиниция времени может описывать определенное число повторов какого-либо обычного циклического явления. Категория времени тесно связана с биологией живых организмов; в результате эволюции человек, как и другие организмы, адаптировался к повторяющейся информации о времени, связанной с 24-часовым циклом смены заката и рассвета. Этот циркадианный ритм отражается примерно в 24-часовом цикле биохимических, физиологических и поведенческих процессов, которые имеют ключевое значение для благополучия и здоровья человека. Неуклонно увеличивается объем данных клинических и нейробиологических исследований, свидетельствующих о том, что нарушенная временная организация приводит к нарушению поведения, когнитивных функций, настроения, сна и социальной активности и может играть важную роль в развитии психических расстройств. Предполагается, что аномальные изменения временных соотношений в биологических системах, т.е. циркадианные нарушения, представляют собой ядерный признак аффективных расстройств, особенно депрессии. У пациентов с депрессией выявляются нарушения циркадианных ритмов и процессов гомеостаза, влияющие на настроение, сон, активность и многие биологические функции, такие как секреция гормонов или температура тела. Соответственно, депрессию можно рассматривать как расстройство циркадианных ритмов, при котором нарушаются биологические функции, имеющие генерируемые извне или изнутри временные профили. Причиной таких нарушений может быть генетическая предрасположенность, определяющая уязвимость индивидуального социально детерминированного циркадианного профиля субъекта к стрессовым воздействиям, которая в совокупности с нарушениями средовых индикаторов времени (zeitgebers) может дестабилизировать соматический и психический циркадианный гомеостаз. Поддержание циркадианных ритмов через внутренние пути, влияющие на циркадианные часы организма, организация регулярных внешних индикаторов времени и нормализация гомеостатической биологической функции представляется перспективным методом, способным обеспечить быструю и стойкую редукцию симптомов депрессии в рамках купирующей терапии и профилактику рецидивов в отдаленном катамнезе.
Время и его связь с циркадианным ритмом
Время является компонентом системы измерения, используемой для определения последовательности событий, а также сравнения длительности событий и интервалов между ними. Операциональные дефиниции единиц измерения времени, в соответствии с которыми определенное число повторений того или иного стандартного циклического события формирует единицу времени, значительно помогают нам в изучении и разработке современных теорий патофизиологии человека, включая концепции развития психических расстройств. Периодические явления и периодические движения давно используются в качестве стандартов единиц времени, включая наиболее явное ежедневно повторяющееся событие – перемещение солнца по небу.
Человечество развилось в среде, связанной с вращением планеты вокруг свой оси, которое приводит к ежедневным ритмическим изменениям интенсивности света. Как следствие – в процессе эволюции у живых организмов сформировались клеточные часовые механизмы, чувствительные к свету и адаптированные к 24-часовому циклу заката и рассвета. Этот циркадианный ритм отражается примерно в 24-часовом цикле биохимических, физиологических и поведенческих процессов. Термин «циркадианный», предложенный основателем современной хронобиологии F.Halberg, происходит от латинского circa – примерно и diem или dies – день, т.е. дословно переводится как «примерно 1 сут». Такие циркадианные циклы не просто отражают пассивную реакцию организма на изменения внешней среды, такие как цикл свет–темнота, а скорее представляют собой адаптированные эндогенные ритмы, генерируемые хронометрической системой организма и сохраняющиеся при отсутствии внешних стимулов [1].
Биологические часы с циркадианным ритмом содержатся практически во всех тканях и состоят из серий часовых генов, генерирующих ритм за счет эффектов петли обратной связи в процессе синтеза протеинов [2]. Установлено, что такие множественные эндогенные часы представлены в каждой клетке организма [3], т.е. каждый орган имеет свой собственный генератор циркадианного ритма. Они представляют собой автономные осцилляторные схемы, регулирующие периодическую индукцию специфичных целевых генов, которые формируют минимальные генетические хронометрические устройства, расположенные как в центральных, так и в периферических циркадианных часах. Эти часы привлекают большое внимание в связи с их интригующей динамикой и важной ролью в контроле над процессами восстановления, метаболизма и сигнальными путями [4]. В результате почти все физиологические и поведенческие функции человека имеют четкие временные профили.
Наиболее отчетливым циркадианным профилем в поведении человека является цикл сон–бодрствование, в котором гены часов влияют как на циркадианную, так и на гомеостатическую функцию [5, 6]. Бесконечное множество физиологических и поведенческих функций человека подчиняется сочетанному влиянию циркадианного и гомеостатического профиля: от психической и физической деятельности до метаболизма и энергетического гомеостаза в печени и кишечнике [7], а также показателей сердечного метаболизма [8]. Даже процессы формирования и консолидации памяти контролируются эндогенными циркадианными осцилляторами [9]. Данные современных исследований также предполагают важную роль циркадианных ритмов в спортивных достижениях [10].
К наиболее известным ритмичным биологическим функциям относятся профили секреции гормонов, таких как кортизол, кортикотропин, пролактин, гормон роста и мелатонин, – имеющих критическое значение в организации физиологии человека. Четкие циркадианные ритмы также обнаруживаются в колебаниях температуры тела, выделения мочи и реактивности гладкой мускулатуры бронхов. Эти ритмы позволяют организму синхронизировать эндогенные процессы внутренней среды и быть готовым к периодическим изменениям внешней среды для оптимальной адаптации к ним [1].
В эпохальной публикации начала 2000 г. были представлены данные о том, что отдельные клеточные часы интегрируются в стабильный и надежный водитель ритма, работающий с периодичностью примерно 24 ч [11]. В этой публикации показано, что циркадианные ритмы млекопитающих синхронизируются центральными часами или водителем ритма, расположенными в супрахиазматическом ядре (СХЯ) переднего гипоталамуса. Эти часы генерируют генетически запрограммированную эндогенную ритмичность, которая несколько превышает 24 ч и, соответственно, нуждается в синхронизации с 24-часовыми сутками с помощью внешних индикаторов времени [12]. Такие внешние индикаторы, которые обозначаются термином «zeitgebers» (от немецкого zeit – время и geber – дающий), представляют собой разные физические явления (например, смена дневного света и темноты) и социальные события (например, прием пищи, социальный контакт и др.). Следовательно, здоровый образ жизни человека поддерживается циркадианной биологической системой, в которой синхронизируются связанные со временем профили, означающие циклическую временную организацию повторяющихся явлений. К этим профилям относится гармоничное взаимодействие между часами периферических тканей, управляющая функция главных часов в центральной нервной системе (ЦНС), соответствующее влияние внешних индикаторов времени, действующих как стабилизирующие ритм zeitgebers, и гомеостатические компоненты, позитивно маскирующие циркадианную функцию. Последние, например повышенную потребность в сне, зависящую от продолжительности состояния бодрствования, необходимо учитывать в исследованиях циркадианных нарушений.
Нарушения связанной со временем биологической функции, влияющие на поведение и здоровье человека
Хотя значение циркадианных ритмов для человека известно на протяжении многих столетий, современное общество пренебрегает этим фактом. Действительно, люди, живущие в западных развитых странах, все больше игнорируют свою биологическую циркадианную предрасположенность. Практически 24-часовой рабочий день, путешествия с пересечением нескольких часовых поясов, основанные на Интернете межконтинентальные деловые контакты и доступ к 24-часовому телевидению приводят к неуклонному увеличению числа людей, живущих в противоречии с их собственными биологическими часами [13]. По данным Американского национального фонда сна (American National Sleep Foundation) [14], за период с 1998 по 2005 г. количество американцев, которые спят меньше 6 ч в сутки, увеличилось с 12 до 16%, а число спящих более 8 ч уменьшилось с 35 до 26%. Очевидно, что мы уверенно движемся к бессонному и хронопатическому обществу [15].
Накапливается все больше доказательств того, что нарушения временной организации приводят к расстройствам поведения, когнитивной функции, аффекта и эмоций. Кроме того, нарушения в циркадианных генах часов приводят к аномальным изменениям цикла сон–бодрствование и социальных ритмов. В совокупности эти отклонения в физиологической циркадианной функции могут играть важную роль в развитии психических расстройств. Такое предположение подтверждается результатами исследований, в которых показано, что взаимодействие между циркадианными осцилляторами через молекулярные часы и нейрональными структурами, обеспечивающими высшие функции головного мозга и поведение, связано с психическим здоровьем. Особенно тесно связаны с аномалиями циркадианных ритмов нарушения сна и активности, когнитивных функций и настроения [16]. Многие психические расстройства сопряжены с нарушениями временной организации биологических функций, такими как расстройство, связанное со сменной работой, сезонное аффективное расстройство, биполярное расстройство, включая манию, большая депрессия, синдром ночного питания, шизофрения, деменция и др. [17].
Депрессия
Увеличивается число статей в научных журналах [1, 16, 18, 20] и книг [21], в которых обобщаются современные знания о циркадианных основах аффективных расстройств. В числе доказательств дизрегуляции циркадианной системы при депрессии указывается уплощение и смещение фазы циркадианных профилей температуры тела и секреции глюкокортикоидов, пролактина, гормона роста и мелатонина. За последние 20 лет получено большое количество данных, предполагающих, что уплощение амплитуды циркадианного профиля является главной хронобиологической аномалией при депрессии [22]. Повышенная температура тела с уплощенной амплитудой – наиболее стабильно регистрируемая циркадианная аномалия при депрессии, которая обычно редуцируется по мере клинического улучшения [23, 24]. Установлено, хотя подтверждено не во всех исследованиях, смещение фазы на более раннее время в общем 24-часовом профиле температуры тела у многих пациентов. Поскольку температура тела является наиболее надежным показателем функции циркадианного водителя ритма, аномальные изменения колебаний температуры тела интерпретируются как функциональные нарушения в циркадианной организации на уровне ЦНС.
Накоплено много доказательств дизрегуляции системы гипоталамус–гипофиз–надпочечники при депрессии [25, 28] и общего повышения секреции кортизола с максимальным эффектом в надире циркадианного ритма и более ранним началом первого эпизода секреции кортизола, что отражает смещение на более раннее время фазы циркадианного ритма выработки кортизола [29]. Данные исследований также свидетельствуют о редукции синтеза мелатонина и тенденции к смещению на более раннее время фазы циркадианного ритма мелатонина у пациентов, страдающих большой депрессией [30, 31]. Мелатонин вырабатывается в шишковидной железе (эпифизе) под контролем преимущественно со стороны СХЯ, поэтому секреция мелатонина отражает функцию центрального водителя ритма.
Наиболее выдающиеся данные в области депрессии – нарушения цикла сон–бодрствование, включая аномалии архитектуры сна, такие как частые пробуждения, недостаточность глубокого медленноволнового сна и смещение времени парадоксального сна. Эти нарушения цикла сон–бодрствование представляют наиболее отчетливые аномалии циркадианного ритма у человека и определяют выраженность нарушений сна как признака депрессии [32–34]. Наконец, результаты исследований на моделях депрессии у животных подтверждают нарушения циркадианной функции через идентификацию полиморфизма циркадианных генов, таких как CLOCK, BMAL1, TIM, PER, NPAS2 и др., при аффективных расстройствах [20, 35, 36]. Хотя исследования связей между генами часов и аффективными расстройствами пока находятся на ранней стадии, полученные предварительные данные позволяют предположить участие этих генов в формировании предрасположенности к аффективным расстройствам [1].
Продолжаются научные дебаты по нескольким теоретическим подходам [1, 16, 17, 37, 38] к объяснению связи между нарушенными циркадианными ритмами и депрессией. С одной стороны, аномальные изменения в биологических часах на молекулярном уровне могут быть причиной нейробиологических дисфункций, которые в свою очередь могут приводить к развитию депрессивного расстройства. С другой стороны, первичные циркадианные нарушения цикла сон–бодрствование могут вызывать инсомнию, которая может способствовать или быть основной причиной экзацербации депрессии. Непредвиденные изменения в индивидуальном циркадианном профиле под влиянием хронического стресса, стрессовых событий жизни или соматического заболевания также могут нарушать стабильность циркадианной системы. Изменения во внешних индикаторах времени, действующих как zeitgebers, могут дополнительно дестабилизировать уже нарушенную циркадианную систему. В результате возникает десинхронизация ритмов биологических и психологических функций, которая может быть причиной психических заболеваний.
Современные данные позволяют предположить возможность расширения известной биопсихосоциальной модели [39] патофизиологии психических заболеваний за счет добавления важного компонента – нарушений циркадианного ритма. Следовательно, депрессию можно рассматривать как расстройство циркадианных ритмов, при котором нарушаются биологические функции, имеющие генерируемые извне или изнутри временные профили. Причиной таких нарушений может быть генетическая предрасположенность, определяющая уязвимость индивидуального социально детерминированного циркадианного профиля субъекта к стрессовым воздействиям, которая в совокупности с нарушениями средовых индикаторов времени (zeitgebers) может дестабилизировать соматический и психический циркадианный гомеостаз (рис. 1).
Клинические признаки циркадианной дизрегуляции при депрессии
Клинические данные о том, что симптомы депрессии включают расстройства цикла сон–бодрствование с ночной инсомнией и сонливостью в дневное время, снижением активности, потерей аппетита и суточными колебаниями настроения, стимулировали гипотезу, что аномалии циркадианных ритмов могут быть причиной развития аффективных расстройств. С позиций клинической психиатрии множество депрессивных симптомов имеют временные профили, параллельные циркадианным изменениям в биологических параметрах (рис. 2). Наряду с проявлениями нарушений цикла сон–бодрствование суточные колебания депрессивных симптомов могут рассматриваться как ядерные признаки депрессии. Однако данные лонгитудинальных исследований индивидуальных временных профилей, регулярности, связи с клиническим статусом и клиническим улучшением неоднородны. Утреннее ухудшение, дневной спад и вечернее ухудшение могут наблюдаться в рамках одного депрессивного эпизода. Изменчивость настроения или склонность к резким сменам настроения, возможно, является наиболее значимым предиктором способности реагировать на терапию [40].
Циркадианная функция как мишень терапии аффективных расстройств
Соответствующие клинические и нейробиологические данные при депрессии стимулировали гипотезу о том, что восстановление нормальных циркадианных ритмов может иметь антидепрессивный эффект. Получены убедительные доказательства эффективности хронотерапии (поведенческие и биологические методы терапии, основанные на принципах реорганизации циркадианного ритма) при аффективных расстройств. Методы хронотерапии включают депривацию сна, смещение времени сна (смещение фазы сна на более раннее время), терапию светом и темнотой, поведенческие стратегии коррекции циркадианных ритмов (например, терапию социальными ритмами). В отличие от фармакотерапии некоторые хронобиологические методы, такие как депривация сна, обеспечивают быструю редукцию депрессивных симптомов в пределах 24–48 ч у 40–60% пациентов с депрессией [36]. Целью хронотерапевтического воздействия, которое, как считается, действует за счет смещения фазы и нормализации функции циркадианных часов, является коррекция циркадианных нарушений при депрессии. Результаты клинических исследований подтверждают ценность хронотерапии даже как метода первого выбора. Единого мнения в отношении хронобиологических механизмов, обеспечивающих оптимальный быстрый и стойкий антидепрессивный эффект при циркадианных воздействиях, пока нет [36]. Терапевтические эффекты таких методов развиваются быстро и обычно кратковременны, но их можно стабилизировать за счет присоединения других методов хронотерапии, фармакотерапии [41, 42] (см. таблицу) или биопсихосоциальной терапии, например повторной транскраниальной магнитной стимуляции [43].
На поведенческом уровне в клинической практике необходимо восстановить и стабилизировать нормальные циркадианные ритмы, регулируемые центральными и периферическими часами, которые должны корректироваться под влиянием средовых и социальных стимулов. Решение этой задачи требует адекватной коррекции цикла свет–темнота и цикла сон–бодрствование, а также обеспечения достаточного воздействия социальных zeitgeber, включая регулярные межличностные контакты, упорядоченную активность и регулярное питание.
В современных исследованиях получены доказательства того, что некоторые антидепрессанты обнаруживают хронобиотические свойства в терапии депрессии. Особенно это касается препаратов, которые могут воздействовать на рецепторы, расположенные в СХЯ – главных часах человека [44]. Показано, что литий вызывает изменения в циркадианных периодах и положении фазы циркадианных ритмов, а также усиливает и продлевает терапевтический эффект депривации сна, гарантируя улучшение результата лечения у пациентов с биполярной депрессией, обнаруживающих аномальные изменения циркадианных ритмов. Литий также замедляет патологически ускоренную циркадианную периодичность у пациентов с биполярным расстройством и этот эффект может иметь ключевое значение для общего успеха терапии. Также получены доказательства того, что хронобиологическое влияние лития на циркадианные ритмы критично для реализации его терапевтического эффекта [45].
Получены данные, подтверждающие клиническую эффективность и переносимость при большом депрессивном расстройстве нового антидепрессанта Вальдоксана (агомелатин), агониста мелатонинергических MT1- и MT2-рецепторов и антагониста 5-HT2C-рецепторов [47, 48]. Вальдоксан связывается с МТ1-, MT2- и 5-HT2C-рецепторами и обнаруживает выраженные циркадианные свойства [49, 50]. В поведенческих исследованиях на моделях депрессии у животных показано, что Вальдоксан дозозависимо влияет на циркадианные ритмы и ресинхронизирует цикл сон–бодрствование на моделях с нарушенными циркадианными ритмами. У человека Вальдоксан смещает фазу циркадианного ритма секреции мелатонина и температуры тела у здоровых добровольцев [51] и восстанавливает нормальную архитектуру сна и профиль сна у пациентов с депрессией [52, 53].
Заключение
Таким образом, организация психобиологических временных профилей оказывает значительное влияние на функционирование человека. Ресинхронизация, нормализация и стабилизация циркадианных ритмов открывает новый перспективный подход к разработке эффективной нелекарственной и фармакологической терапии депрессии. Мощная и адекватная коррекция биологических ритмов представляется ключевым условием для нормального поведенческого, когнитивного и эмоционального функционирования [54]. Коррекция внутренних часов при депрессии с учетом нарушений индивидуального профиля временной организации пациента открывает перспективный терапевтический подход, даже выходящий за пределы психиатрии.
G.Hajak, M.Landgrebe
Department of Psychiatry, Psychosomatics, and Psychotherapy University of Regensburg, Germany
От референта вниманию читателей представляется статья, подготовленная руководителями кафедры психиатрии, психосоматики и психотерапии Университета г. Регенсбурга (Германия) о циркадианных ритмах и депрессии. Появление работы на страницах журнала связано с большим интересом врачей общей практики к проблемам хронобиологии. Существуют различные подходы к изучению вопросов взаимоотношения хронобиологии и депрессии, один из них представлен здесь. Следует отметить, что возросший интерес к данной проблеме связан с появлением в практике отечественных психиатров и неврологов препарата Вальдоксан – первого мелатонинергического антидепрессанта, способного нормализовать циркадианные ритмы, восстанавливать цикл сон–бодрствование и обладающего хорошим профилем переносимости, что особенно важно в психосоматике. Поэтому представляется перспективным изучение этого препарата и в психосоматической медицине.
Научные дебаты по вопросу о том, каким образом нарушенные циркадианные ритмы могут вызывать депрессию, продолжаются по нескольким теоретическим направлениям. С одной стороны, аномальные изменения в биологических часах на молекулярном уровне могут быть причиной нейробиологических дисфункций, которые, в свою очередь, могут приводить к развитию депрессивного расстройства. С другой стороны, первичные нарушения цикла сон–бодрствование могут вызывать инсомнию, которая может способствовать или быть основной причиной экзацербации депрессии.
Операциональная дефиниция времени может описывать определенное число повторов какого-либо обычного циклического явления. Категория времени тесно связана с биологией живых организмов; в результате эволюции человек, как и другие организмы, адаптировался к повторяющейся информации о времени, связанной с 24-часовым циклом смены заката и рассвета. Этот циркадианный ритм отражается примерно в 24-часовом цикле биохимических, физиологических и поведенческих процессов, которые имеют ключевое значение для благополучия и здоровья человека. Неуклонно увеличивается объем данных клинических и нейробиологических исследований, свидетельствующих о том, что нарушенная временная организация приводит к нарушению поведения, когнитивных функций, настроения, сна и социальной активности и может играть важную роль в развитии психических расстройств. Предполагается, что аномальные изменения временных соотношений в биологических системах, т.е. циркадианные нарушения, представляют собой ядерный признак аффективных расстройств, особенно депрессии. У пациентов с депрессией выявляются нарушения циркадианных ритмов и процессов гомеостаза, влияющие на настроение, сон, активность и многие биологические функции, такие как секреция гормонов или температура тела. Соответственно, депрессию можно рассматривать как расстройство циркадианных ритмов, при котором нарушаются биологические функции, имеющие генерируемые извне или изнутри временные профили. Причиной таких нарушений может быть генетическая предрасположенность, определяющая уязвимость индивидуального социально детерминированного циркадианного профиля субъекта к стрессовым воздействиям, которая в совокупности с нарушениями средовых индикаторов времени (zeitgebers) может дестабилизировать соматический и психический циркадианный гомеостаз. Поддержание циркадианных ритмов через внутренние пути, влияющие на циркадианные часы организма, организация регулярных внешних индикаторов времени и нормализация гомеостатической биологической функции представляется перспективным методом, способным обеспечить быструю и стойкую редукцию симптомов депрессии в рамках купирующей терапии и профилактику рецидивов в отдаленном катамнезе.
Время и его связь с циркадианным ритмом
Время является компонентом системы измерения, используемой для определения последовательности событий, а также сравнения длительности событий и интервалов между ними. Операциональные дефиниции единиц измерения времени, в соответствии с которыми определенное число повторений того или иного стандартного циклического события формирует единицу времени, значительно помогают нам в изучении и разработке современных теорий патофизиологии человека, включая концепции развития психических расстройств. Периодические явления и периодические движения давно используются в качестве стандартов единиц времени, включая наиболее явное ежедневно повторяющееся событие – перемещение солнца по небу.
Человечество развилось в среде, связанной с вращением планеты вокруг свой оси, которое приводит к ежедневным ритмическим изменениям интенсивности света. Как следствие – в процессе эволюции у живых организмов сформировались клеточные часовые механизмы, чувствительные к свету и адаптированные к 24-часовому циклу заката и рассвета. Этот циркадианный ритм отражается примерно в 24-часовом цикле биохимических, физиологических и поведенческих процессов. Термин «циркадианный», предложенный основателем современной хронобиологии F.Halberg, происходит от латинского circa – примерно и diem или dies – день, т.е. дословно переводится как «примерно 1 сут». Такие циркадианные циклы не просто отражают пассивную реакцию организма на изменения внешней среды, такие как цикл свет–темнота, а скорее представляют собой адаптированные эндогенные ритмы, генерируемые хронометрической системой организма и сохраняющиеся при отсутствии внешних стимулов [1].
Биологические часы с циркадианным ритмом содержатся практически во всех тканях и состоят из серий часовых генов, генерирующих ритм за счет эффектов петли обратной связи в процессе синтеза протеинов [2]. Установлено, что такие множественные эндогенные часы представлены в каждой клетке организма [3], т.е. каждый орган имеет свой собственный генератор циркадианного ритма. Они представляют собой автономные осцилляторные схемы, регулирующие периодическую индукцию специфичных целевых генов, которые формируют минимальные генетические хронометрические устройства, расположенные как в центральных, так и в периферических циркадианных часах. Эти часы привлекают большое внимание в связи с их интригующей динамикой и важной ролью в контроле над процессами восстановления, метаболизма и сигнальными путями [4]. В результате почти все физиологические и поведенческие функции человека имеют четкие временные профили.
Наиболее отчетливым циркадианным профилем в поведении человека является цикл сон–бодрствование, в котором гены часов влияют как на циркадианную, так и на гомеостатическую функцию [5, 6]. Бесконечное множество физиологических и поведенческих функций человека подчиняется сочетанному влиянию циркадианного и гомеостатического профиля: от психической и физической деятельности до метаболизма и энергетического гомеостаза в печени и кишечнике [7], а также показателей сердечного метаболизма [8]. Даже процессы формирования и консолидации памяти контролируются эндогенными циркадианными осцилляторами [9]. Данные современных исследований также предполагают важную роль циркадианных ритмов в спортивных достижениях [10].
К наиболее известным ритмичным биологическим функциям относятся профили секреции гормонов, таких как кортизол, кортикотропин, пролактин, гормон роста и мелатонин, – имеющих критическое значение в организации физиологии человека. Четкие циркадианные ритмы также обнаруживаются в колебаниях температуры тела, выделения мочи и реактивности гладкой мускулатуры бронхов. Эти ритмы позволяют организму синхронизировать эндогенные процессы внутренней среды и быть готовым к периодическим изменениям внешней среды для оптимальной адаптации к ним [1].
В эпохальной публикации начала 2000 г. были представлены данные о том, что отдельные клеточные часы интегрируются в стабильный и надежный водитель ритма, работающий с периодичностью примерно 24 ч [11]. В этой публикации показано, что циркадианные ритмы млекопитающих синхронизируются центральными часами или водителем ритма, расположенными в супрахиазматическом ядре (СХЯ) переднего гипоталамуса. Эти часы генерируют генетически запрограммированную эндогенную ритмичность, которая несколько превышает 24 ч и, соответственно, нуждается в синхронизации с 24-часовыми сутками с помощью внешних индикаторов времени [12]. Такие внешние индикаторы, которые обозначаются термином «zeitgebers» (от немецкого zeit – время и geber – дающий), представляют собой разные физические явления (например, смена дневного света и темноты) и социальные события (например, прием пищи, социальный контакт и др.). Следовательно, здоровый образ жизни человека поддерживается циркадианной биологической системой, в которой синхронизируются связанные со временем профили, означающие циклическую временную организацию повторяющихся явлений. К этим профилям относится гармоничное взаимодействие между часами периферических тканей, управляющая функция главных часов в центральной нервной системе (ЦНС), соответствующее влияние внешних индикаторов времени, действующих как стабилизирующие ритм zeitgebers, и гомеостатические компоненты, позитивно маскирующие циркадианную функцию. Последние, например повышенную потребность в сне, зависящую от продолжительности состояния бодрствования, необходимо учитывать в исследованиях циркадианных нарушений.
Нарушения связанной со временем биологической функции, влияющие на поведение и здоровье человека
Хотя значение циркадианных ритмов для человека известно на протяжении многих столетий, современное общество пренебрегает этим фактом. Действительно, люди, живущие в западных развитых странах, все больше игнорируют свою биологическую циркадианную предрасположенность. Практически 24-часовой рабочий день, путешествия с пересечением нескольких часовых поясов, основанные на Интернете межконтинентальные деловые контакты и доступ к 24-часовому телевидению приводят к неуклонному увеличению числа людей, живущих в противоречии с их собственными биологическими часами [13]. По данным Американского национального фонда сна (American National Sleep Foundation) [14], за период с 1998 по 2005 г. количество американцев, которые спят меньше 6 ч в сутки, увеличилось с 12 до 16%, а число спящих более 8 ч уменьшилось с 35 до 26%. Очевидно, что мы уверенно движемся к бессонному и хронопатическому обществу [15].
Накапливается все больше доказательств того, что нарушения временной организации приводят к расстройствам поведения, когнитивной функции, аффекта и эмоций. Кроме того, нарушения в циркадианных генах часов приводят к аномальным изменениям цикла сон–бодрствование и социальных ритмов. В совокупности эти отклонения в физиологической циркадианной функции могут играть важную роль в развитии психических расстройств. Такое предположение подтверждается результатами исследований, в которых показано, что взаимодействие между циркадианными осцилляторами через молекулярные часы и нейрональными структурами, обеспечивающими высшие функции головного мозга и поведение, связано с психическим здоровьем. Особенно тесно связаны с аномалиями циркадианных ритмов нарушения сна и активности, когнитивных функций и настроения [16]. Многие психические расстройства сопряжены с нарушениями временной организации биологических функций, такими как расстройство, связанное со сменной работой, сезонное аффективное расстройство, биполярное расстройство, включая манию, большая депрессия, синдром ночного питания, шизофрения, деменция и др. [17].
Депрессия
Увеличивается число статей в научных журналах [1, 16, 18, 20] и книг [21], в которых обобщаются современные знания о циркадианных основах аффективных расстройств. В числе доказательств дизрегуляции циркадианной системы при депрессии указывается уплощение и смещение фазы циркадианных профилей температуры тела и секреции глюкокортикоидов, пролактина, гормона роста и мелатонина. За последние 20 лет получено большое количество данных, предполагающих, что уплощение амплитуды циркадианного профиля является главной хронобиологической аномалией при депрессии [22]. Повышенная температура тела с уплощенной амплитудой – наиболее стабильно регистрируемая циркадианная аномалия при депрессии, которая обычно редуцируется по мере клинического улучшения [23, 24]. Установлено, хотя подтверждено не во всех исследованиях, смещение фазы на более раннее время в общем 24-часовом профиле температуры тела у многих пациентов. Поскольку температура тела является наиболее надежным показателем функции циркадианного водителя ритма, аномальные изменения колебаний температуры тела интерпретируются как функциональные нарушения в циркадианной организации на уровне ЦНС.
Накоплено много доказательств дизрегуляции системы гипоталамус–гипофиз–надпочечники при депрессии [25, 28] и общего повышения секреции кортизола с максимальным эффектом в надире циркадианного ритма и более ранним началом первого эпизода секреции кортизола, что отражает смещение на более раннее время фазы циркадианного ритма выработки кортизола [29]. Данные исследований также свидетельствуют о редукции синтеза мелатонина и тенденции к смещению на более раннее время фазы циркадианного ритма мелатонина у пациентов, страдающих большой депрессией [30, 31]. Мелатонин вырабатывается в шишковидной железе (эпифизе) под контролем преимущественно со стороны СХЯ, поэтому секреция мелатонина отражает функцию центрального водителя ритма.
Наиболее выдающиеся данные в области депрессии – нарушения цикла сон–бодрствование, включая аномалии архитектуры сна, такие как частые пробуждения, недостаточность глубокого медленноволнового сна и смещение времени парадоксального сна. Эти нарушения цикла сон–бодрствование представляют наиболее отчетливые аномалии циркадианного ритма у человека и определяют выраженность нарушений сна как признака депрессии [32–34]. Наконец, результаты исследований на моделях депрессии у животных подтверждают нарушения циркадианной функции через идентификацию полиморфизма циркадианных генов, таких как CLOCK, BMAL1, TIM, PER, NPAS2 и др., при аффективных расстройствах [20, 35, 36]. Хотя исследования связей между генами часов и аффективными расстройствами пока находятся на ранней стадии, полученные предварительные данные позволяют предположить участие этих генов в формировании предрасположенности к аффективным расстройствам [1].
Продолжаются научные дебаты по нескольким теоретическим подходам [1, 16, 17, 37, 38] к объяснению связи между нарушенными циркадианными ритмами и депрессией. С одной стороны, аномальные изменения в биологических часах на молекулярном уровне могут быть причиной нейробиологических дисфункций, которые в свою очередь могут приводить к развитию депрессивного расстройства. С другой стороны, первичные циркадианные нарушения цикла сон–бодрствование могут вызывать инсомнию, которая может способствовать или быть основной причиной экзацербации депрессии. Непредвиденные изменения в индивидуальном циркадианном профиле под влиянием хронического стресса, стрессовых событий жизни или соматического заболевания также могут нарушать стабильность циркадианной системы. Изменения во внешних индикаторах времени, действующих как zeitgebers, могут дополнительно дестабилизировать уже нарушенную циркадианную систему. В результате возникает десинхронизация ритмов биологических и психологических функций, которая может быть причиной психических заболеваний.
Современные данные позволяют предположить возможность расширения известной биопсихосоциальной модели [39] патофизиологии психических заболеваний за счет добавления важного компонента – нарушений циркадианного ритма. Следовательно, депрессию можно рассматривать как расстройство циркадианных ритмов, при котором нарушаются биологические функции, имеющие генерируемые извне или изнутри временные профили. Причиной таких нарушений может быть генетическая предрасположенность, определяющая уязвимость индивидуального социально детерминированного циркадианного профиля субъекта к стрессовым воздействиям, которая в совокупности с нарушениями средовых индикаторов времени (zeitgebers) может дестабилизировать соматический и психический циркадианный гомеостаз (рис. 1).
Клинические признаки циркадианной дизрегуляции при депрессии
Клинические данные о том, что симптомы депрессии включают расстройства цикла сон–бодрствование с ночной инсомнией и сонливостью в дневное время, снижением активности, потерей аппетита и суточными колебаниями настроения, стимулировали гипотезу, что аномалии циркадианных ритмов могут быть причиной развития аффективных расстройств. С позиций клинической психиатрии множество депрессивных симптомов имеют временные профили, параллельные циркадианным изменениям в биологических параметрах (рис. 2). Наряду с проявлениями нарушений цикла сон–бодрствование суточные колебания депрессивных симптомов могут рассматриваться как ядерные признаки депрессии. Однако данные лонгитудинальных исследований индивидуальных временных профилей, регулярности, связи с клиническим статусом и клиническим улучшением неоднородны. Утреннее ухудшение, дневной спад и вечернее ухудшение могут наблюдаться в рамках одного депрессивного эпизода. Изменчивость настроения или склонность к резким сменам настроения, возможно, является наиболее значимым предиктором способности реагировать на терапию [40].
Циркадианная функция как мишень терапии аффективных расстройств
Соответствующие клинические и нейробиологические данные при депрессии стимулировали гипотезу о том, что восстановление нормальных циркадианных ритмов может иметь антидепрессивный эффект. Получены убедительные доказательства эффективности хронотерапии (поведенческие и биологические методы терапии, основанные на принципах реорганизации циркадианного ритма) при аффективных расстройств. Методы хронотерапии включают депривацию сна, смещение времени сна (смещение фазы сна на более раннее время), терапию светом и темнотой, поведенческие стратегии коррекции циркадианных ритмов (например, терапию социальными ритмами). В отличие от фармакотерапии некоторые хронобиологические методы, такие как депривация сна, обеспечивают быструю редукцию депрессивных симптомов в пределах 24–48 ч у 40–60% пациентов с депрессией [36]. Целью хронотерапевтического воздействия, которое, как считается, действует за счет смещения фазы и нормализации функции циркадианных часов, является коррекция циркадианных нарушений при депрессии. Результаты клинических исследований подтверждают ценность хронотерапии даже как метода первого выбора. Единого мнения в отношении хронобиологических механизмов, обеспечивающих оптимальный быстрый и стойкий антидепрессивный эффект при циркадианных воздействиях, пока нет [36]. Терапевтические эффекты таких методов развиваются быстро и обычно кратковременны, но их можно стабилизировать за счет присоединения других методов хронотерапии, фармакотерапии [41, 42] (см. таблицу) или биопсихосоциальной терапии, например повторной транскраниальной магнитной стимуляции [43].
На поведенческом уровне в клинической практике необходимо восстановить и стабилизировать нормальные циркадианные ритмы, регулируемые центральными и периферическими часами, которые должны корректироваться под влиянием средовых и социальных стимулов. Решение этой задачи требует адекватной коррекции цикла свет–темнота и цикла сон–бодрствование, а также обеспечения достаточного воздействия социальных zeitgeber, включая регулярные межличностные контакты, упорядоченную активность и регулярное питание.
В современных исследованиях получены доказательства того, что некоторые антидепрессанты обнаруживают хронобиотические свойства в терапии депрессии. Особенно это касается препаратов, которые могут воздействовать на рецепторы, расположенные в СХЯ – главных часах человека [44]. Показано, что литий вызывает изменения в циркадианных периодах и положении фазы циркадианных ритмов, а также усиливает и продлевает терапевтический эффект депривации сна, гарантируя улучшение результата лечения у пациентов с биполярной депрессией, обнаруживающих аномальные изменения циркадианных ритмов. Литий также замедляет патологически ускоренную циркадианную периодичность у пациентов с биполярным расстройством и этот эффект может иметь ключевое значение для общего успеха терапии. Также получены доказательства того, что хронобиологическое влияние лития на циркадианные ритмы критично для реализации его терапевтического эффекта [45].
Получены данные, подтверждающие клиническую эффективность и переносимость при большом депрессивном расстройстве нового антидепрессанта Вальдоксана (агомелатин), агониста мелатонинергических MT1- и MT2-рецепторов и антагониста 5-HT2C-рецепторов [47, 48]. Вальдоксан связывается с МТ1-, MT2- и 5-HT2C-рецепторами и обнаруживает выраженные циркадианные свойства [49, 50]. В поведенческих исследованиях на моделях депрессии у животных показано, что Вальдоксан дозозависимо влияет на циркадианные ритмы и ресинхронизирует цикл сон–бодрствование на моделях с нарушенными циркадианными ритмами. У человека Вальдоксан смещает фазу циркадианного ритма секреции мелатонина и температуры тела у здоровых добровольцев [51] и восстанавливает нормальную архитектуру сна и профиль сна у пациентов с депрессией [52, 53].
Заключение
Таким образом, организация психобиологических временных профилей оказывает значительное влияние на функционирование человека. Ресинхронизация, нормализация и стабилизация циркадианных ритмов открывает новый перспективный подход к разработке эффективной нелекарственной и фармакологической терапии депрессии. Мощная и адекватная коррекция биологических ритмов представляется ключевым условием для нормального поведенческого, когнитивного и эмоционального функционирования [54]. Коррекция внутренних часов при депрессии с учетом нарушений индивидуального профиля временной организации пациента открывает перспективный терапевтический подход, даже выходящий за пределы психиатрии.
Список исп. литературыСкрыть список1. Monteleone P, Maj M. The circadian basis of mood disorders: Recent developments and treatment implications. Eur Neuropsychopharmacology 2008; 18: 701–11.
2. Schulz P, Steimer T. Neurobiology of circadian systems. CNS Drugs. 2009; 23 (suppl2): 3–13.
3. Buijs MR, Kalsbeek A. Hypothalamic integration of central and peripheral clocks. Wat Rev Neurosci 2001; 2: 521–6.
4. Tigges M, Marquez-Lago TT, Stelling J, Fussenegger M. A tunable synthetic mammalian oscillator. Nature 2009; 457: 309–12.
5. Franken P, Dijk DJ. Circadian clock genes and sleep homeostasis. Eur J Neurosci 2009; 29: 1820–9.
6. Schwartz JR, Roth T. Neurophysiology of sleep and wakefulness: basic science and clinical implications. Curr Neuropharmacol 2008; 6: 367–78.
7. Froy O. Metabolism and circadian rhythms-implications for obesity. Endocr Rev 2009, October 23.
8. Ruger M, Scheer FA. Effects of circadian disruption on the cardiometabolic system. Rev Endocr Metab Disord 2009.
9. Gerstner JR, Lyons LC, Wright KP Jr, et al. Cycling behavior and memory formation. J Neurosci 2009; 29: 12824–30.
10. Reilly T, Waterhouse J. Sports performance: is there evidence that the body clock plays a role? EurJAppi Physiol 2009; 106: 321–32.
11. Yamaguchi S, Isejima H, Matsuo T et al. Synchronization of cellular clocks in the suprachiasmatic nucleus. Science 2003; 302: 1408–12.
12. Gorwood P. Depression and circadian rhythm disturbances. Medicographia 2007; 29: 22–7.
13. Basner M, Fomberstein KM, Razavi FM et al. America, time use survey: sleep time and its relationship to waking activities. Sleep 2007; 30: 1085–95.
14. National Sleep Foundation USA. http: //www.sleepfoundation.org. Accessed October 22, 2009.
15. Hajak G. Clocks drive human behavior: disturbance of clock function may cause depression. Editorial. Reference in Psychiatry. In press.
16. Benca R, Duncan MJ, Frank E et al. Biological rhythms, higher brain function, and behavior: gaps, opportunities, and challenges. Brain Res Rev 2009. Epub ahead of print.
17. Lamont EW, Legault-Coutu D, Cermakian N, Boivln DB. The role of circadian clock genes in mental disorders. Dialogues Clin Neurosci 2007; 9: 333–42.
18. Harvey AG. Sleep and circadian rhythms in bipolar disorder: seeking synchrony, harmony, and regulation. Am J Psychiatry 2008; 165: 820–9.
19. McClung CA. Circadian genes, rhythms and the biology of mood disorders. Pharmacol Ther 2007; 114: 222–32.
20. Germain A, Kupfer DJ. Circadian rhythm disturbances in depression. Hum Psychopharmacol 2008; 23: 571–85.
21. Mendlewicz J. Circadian Rhythms and Depression. Current Understanding and New Therapeutic Perspectives. Paris, France: Wolters Kluwer Health; 2008.
22. Souetre E, Salvati E, Belugou JL et al. Circadian rhythms in depression and recovery: evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiatry Res 1989; 28: 263–78.
23. Souetre E, Salvati E, Wehr TA et al. Twenty-four-hour profiles of body temperature and plasma TSH in bipolar patients during de¬pression and during remission and in normal control subjects. Am J Psychiatry 1988; 145: 1133–7.
24. Parry BL, Mendelson WB, Duncan WC et al. Longitudinal sleep EEG, temperature, and activity measurements across the menstrual cycle in patients with premenstrual depression and in age-matched controls. Psychiatry Res 1989; 30: 285–303.
25. Antonijevic I. HPA axis and sleep: identifying subtypes of major depression. Stress.2008; 11: 15–27.
26. Tichomirowa MA, Keck ME, Schneider HJ et al. Endocrine disturbances in depression. J Endocrinol Invest. 2005; 28: 89–99.
27. McKay MS, Zakzanis KK. The impact of treatment on HPA axis activity in unipolar major depression. J Psychiatr Res 2009. Epub ahead of print.
28. Lopez-Duran NL, Kovacs M, George CJ. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysregulation in depressed children and adolescents: a meta-analysis. Psychoneuroendccrinclogy 2009; 34: 1272–83.
29. Van Cauter E, Leproult R, Kupfer DJ. Effects of gender and age on the levels and rhythmicity of plasma Cortisol. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 2468–73.
30. Srinivasan V, Smits M, Spence W et al. Melatonin in mood disorders. World J Biol Psychiatry. 2006; 7: 138–51.
31. Carvalho LA, Gorenstein C, Moreno RA, Markus RR. Melatonin levels in drug-free patients with major depression from the southern hemisphere. Psycho-neuroendocrinology 2006; 31: 761–8.
32. Brunello N, Armitage R, Feinberg I et al. Depression and sleep disorders: clinical relevance, economic burden and pharmacological treatment. Neuropsy-chobiology 2000; 42: 107–19.
33. Riemann D. Insomnia and comorbid psychiatric disorders. Sleep Med.2007; 8 (suppl 4): S15–S20.
34. Franzen PL, Buysse DJ. Sleep disturbances and depression: risk relationships for subsequent depression and therapeutic implications. Dialogues Clin Neurosci 2008; 10: 473–81.
35. Mendlewicz J. Disruption of the circadian timing systems: molecular mechanisms in mood disorders. CNS Drugs 2009; 23 (suppl 2): 15–26.
36. Bunney JN, Potkin SG. Circadian abnormalities, molecular clock genes and chronobiological treatments in depression. Br Med Bull. 2008; 86: 23–32.
37. Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Trakht I et al. Pathophysiology of depression: role of sleep and the melatonergic system. Psychiatry Res. 2009; 165: 201–14.
38. Chellappa SL, Schroder C, Cajochen C. Chronobiology, excessive daytime sleepiness and depression: is there a link? Sleep Med 2009; 10: 505–14.
39. Engel GL. The need for a new medical model: a challenge for biomedicine. Science 1977; 196: 129–36.
40. Wirz-Justice A. Diurnal variation of depressive symptoms. Dialogues Clin Neurosci 2008; 10: 337–43.
41. Benedetti F, Barbini B, Colombo C, Smeraldi E. Chronotherapeutics in a psychiatric ward. Sleep Med Rev 2007; 11: 509–22.
42. Hajak G, Popp R. Circadian rhythm resynchronisation in treatment of depression. In: Mendlewicz J (ed). Orcadian Rhythms and Depression. Current Understanding and New Therapeutic Perspectives. Paris, France: Wolters Kluwer Health 2008: 77–95.
43. Eichhammer P, Kharraz A, Wiegand R et al. Sleep deprivation in depression: stabilizing antidepressant effects by repetitive transcranial magnetic stimulation. Life Sci 2002; 70: 1–9.
44. Hajak G. Agomelatine and sleep-wake-rhythm in depression. Psychopharma-kotherapie 2009; (suppl 19): 15–20.
45. Yin L, Wang J, Klein PS, Lazar MA. Nuclear receptor Rev-erb alpha is a critical lithium-sensitive component of the circadian clock. Science 2006; 311: 1002–5.
46. Tan ZL, Bao AM, Zhao GQ et al. Effect of fluoxetine on circadian rhythm of melatonin in patients with major depressive disorder. Neuro Endocrinol lett 2007; 28: 28–32.
47. Kennedy SH. Agomelatine: an antidepressant with a novel mechanism of action. Future Neurol 2007; 2: 145–51.
48. San L, Arranz B. Agomelatine: a novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system. Eur Psychiatry 2008; 23: 396–402.
49. Delagrange R Boutin JA. Therapeutic potential of melatonin ligands. Chronobioi Int 2006; 23: 413–8.
50. Racagni G, Riva MA, Popoli M. The interaction between the internal clock and antidepressant efficacy. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22 (suppl. 2): S9–S14.
51. Krauchi K. The thermophysiological cascade leading to sleep initiation in relation to phase of entrainment. Sleep Med Rev 2007; 11: 439–51.
52. Quera Salva MA, Vanier B, Laredo J et al. Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 691–6.
53. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1723–32.
54. Wirz-Justice A. Chronobiology and psychiatry. Sleep Med Rev 2007; 11: 423–7.