Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№04 2010
Некоторые иммунные аспекты патогенеза психических нарушений у больных с аутоиммунным тиреоидитом №04 2010
Номера страниц в выпуске:31-35
При обследовании больных с аутоиммунным тиреоидитом было установлено, что клинико-психопатологические нарушения непсихотического уровня начинают формироваться еще на фоне сохранной функции щитовидной железы. Анализ психоиммунных взаимодействий у больных с аутоиммунным тиреоидитом в фазе эутиреоза выявил взаимосвязь между отдельными показателями цитокинового профиля и такими психопатологическими проявлениями, как астения, тревога и депрессия, что может указывать на участие цитокинов в патогенетическом механизме формирования клинической структуры психических расстройств при АИТ на этапе эутиреоза.
Резюме
При обследовании больных с аутоиммунным тиреоидитом было установлено, что клинико-психопатологические нарушения непсихотического уровня начинают формироваться еще на фоне сохранной функции щитовидной железы. Анализ психоиммунных взаимодействий у больных с аутоиммунным тиреоидитом в фазе эутиреоза выявил взаимосвязь между отдельными показателями цитокинового профиля и такими психопатологическими проявлениями, как астения, тревога и депрессия, что может указывать на участие цитокинов в патогенетическом механизме формирования клинической структуры психических расстройств при АИТ на этапе эутиреоза.
Ключевые слова: аутоиммунный тиреоидит, психопатология, иммунный гомеостаз.
Some immune aspects of patogenesis of mental infringements in patients with autoimmune thyroiditis
G.P.Ivanova1, L.N.Gorobets1, L.A.Nikitina2
1Federal State Research Institute of Psychiatry, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow;
2Federal State Research Centre for Obstetrics, Ginecology and Perinatology named after academician V.I.Koulakov (laboratory of clinical immunology), Moscow
Summary
We showed that clinical psychopathological disturbances at the non-psychotic stage had been formed already during the period of normal function of thyroid gland. We have analysed psychoimmune associations in patients with autoimmune thyroiditis in euthyroid stage. We observed significant correlation between the levels of certain cytokines and psychopathological symptoms (asthenia, anxiety, depression). These findings might provide the evidence of cytokines’ participation in the pathogenesis of psychotic disturbances in autoimmune thyroiditis at euthyroid stage.
Key words: autoimmune thyroiditis, psychopathology, immune homeostasis.
Введение
В настоящее время аутоиммунные заболевания относятся к «болезням цивилизации», представляющим актуальную медицинскую и социальную проблему [1, 2]. В этой связи высокую значимость для науки и практики приобретает выяснение особенностей взаимодействия нервной и иммунной систем при стрессе, инициированном воздействием иммунострессора [4, 9, 22].
Многоплановые исследования увеличили объем данных, свидетельствующих о роли иммунных факторов в развитии расстройств аффективного круга [10, 13, 24]. Также при клинико-психопатологическом обследовании лиц группы повышенного риска по иммунной недостаточности были установлены нервно-психические расстройства: неврастения, неврозоподобные состояния экзогенно-органического генеза, соматогенно-обусловленные органические расстройства и затяжные астенические состояния в рамках психоадаптационного синдрома [19].
Существует представление, что механизм формирования психических расстройств при заболеваниях иммунного происхождения связан с непосредственным воздействием Т-лимфоцитов (Th1), которые являются одним из основных источников и регуляторов секреции и продукции цитокинов. В их числе такие медиаторы иммунитета, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерферон (ИФН-a), фактор некроза опухоли (ФНО-a), которые являются важным звеном трех систем, поддерживающих гомеостаз организма [1, 24].
В соответствии с современными воззрениями нарушение соотношения и синтеза цитокинов влияет на выделение и обмен норадреналина и серотонина в головном мозге, в особенности в гипоталамусе и гиппокампе, оказывая как стимулирующее, так и тормозящее воздействие на дофаминергические, серотонинергические, ацетилхолинергические и нейротрансмиттерные системы [28]. По убеждению отдельных исследователей, подобные действия цитокинов приводят к нейробиологическим и психическим эффектам в связи с изменениями функций лимбической системы, обусловливая модулирование эмоционального состояния и активацию когнитивных функций [5, 12, 15]. Однако необходимо констатировать, что гипотеза участия аутоиммунных механизмов в формировании психических расстройств на сегодняшний день является наименее разработанной [4, 14].
Анализ накопленных данных показал, что проявления психической дезадаптации у больных с аутоиммунными процессами в условиях измененного иммунного гомеостаза формируются уже на ранних доклинических этапах заболевания. В соответствии с представлениями цитируемых авторов психопатологические проявления в продромальном периоде были выявлены при таких аутоиммунных заболеваниях, как системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и др. [8, 16, 23].
Все вышесказанное в полной мере можно отнести к одной из актуальных проблем тиреодологии – хроническогому аутоиммунному тиреоидиту (АИТ) или зобу Хашимото.
Многие исследователи считают, что в основе патогенеза АИТ лежит нарушение иммунорегуляции и развитие аутоагрессии. Именно повышение уровня содержания хелперных Т-лимфоцитов – провоспалительного ответа, является характерным нарушением при АИТ [26, 27].
Научный и клинический интерес к АИТ обусловлен его причастностью к развитию гипотиреоза, что определяет высокую социальную значимость проблемы рассматриваемого заболевания [21, 25].
Преобладает мнение, что психические расстройства, связанные с тиреоидитом Хашимото, в основном формируются вследствие гипотиреоза и характеризуются полиморфизмом клинической картины психических изменений как в отношении регистра психической патологии, так и в отношении клинических проявлений различных форм психопатологических состояний [3, 20]. Примечательно, что субклинический гипотиреоз, отдельными авторами рассматривается как начальный этап формирования патологических изменений в психической сфере [11, 17]. Вместе с тем гипотиреоз как клинический признак аутоиммунного тиреоидита неспецифичен, так как у существенной части таких больных диагностируется эутиреоз.
Клинические наблюдения показали, что уже на стадии эутиреоза у больных АИТ формируются эмоциональная слабость, повышенная раздражительность, двигательное беспокойство с проявлением тревоги, повышенная истощаемость при нагрузках, депрессивные состояния [18].
В целом, существующие клинико-психопатологические исследования фазы эутиреоза больных АИТ ограничиваются лишь единичными работами и представленные результаты до сих пор не получили однозначной оценки. Вероятно, этот факт объясняется сложившимся стереотипом взглядов на тиреоидит Хашимото, который характеризуется торпидным, относительно доброкачественным течением на протяжении ряда лет, без кажущегося ухудшения здоровья, а также неспецифичностью ранних признаков болезни [5, 6].
Следует также отметить недостаточную проработку темы влияния иммунных факторов на патогенез психических расстройств у больных с АИТ на этапе, который предшествует формированию гипотиреоза [7].
В этой связи целью настоящего исследования стало изучение сопряженности иммунологических дисфункций с психическим статусом у больных АИТ и оценка его значимости в генезе заболевания на этапе эутиреоза.
Материалы и методы
Объектом изучения послужили 319 больных с гипертрофической формой АИТ в фазе эутиреоза: с диффузной формой – 157 (49,2%) пациентов, которые составили 1-ю группу; с диффузно-узловой – 162 (50,8%) больных, выделенных во 2-ю группу. Из общего числа пациентов: 242 (75,9%) женщины репродуктивного возраста (в среднем – 30,7±0,3 года) и 77 (24,1%) мужчин (средний возраст – 33,2±0,8 года). Предполагаемая длительность заболевания – от 5 до 8 лет. Обе группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям.
Критерии включения:
Проводились иммунологические исследования, характеризующие состояние основных звеньев иммунной системы (популяции лимфоцитов CD4+, CD8+; иммунорегуляторный индекс (ИРИ у.е.); цитокины: интерлейкины – ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6; ИНФ-a, ФНО-a; сывороточные иммуноглобулины IgA г/л. IgM г/л, IgG г/л; циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК у.е.); антитела к тиреоглобулину (ТГ МЕ/мл) и тиреопероксидазе (ТПО МЕ/мл).
Для количественного определения ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6 и ИНФ-α и ФНО-a в биологических образцах использовали твердофазный вариант иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем (Immunotech, Франция).
Лимфоциты периферической крови выделяли по методу H.Recalde (1984 г.) на градиенте плотности фиколл-верографина.
Определение фенотипа лимфоцитов проводили по методу А.В.Филатова и соавт. (1990 г.) с помощью реакции непрямой иммунофлуоресценции с использованием мышиных моноклональных антител (МКАТ) LT3, LT4, LT8, LNK16, LT20, LT45RA, LT95 и козьих антител к Ig мыши, меченных ФИТЦ (АО «Сорбент», Москва). Результаты учитывали на проточном цитофлюориметре EPICS-XL, фирмы COULTER (США) методом мультипараметрической двухцветной цитофлюориметрии.
Содержание иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini и соавт., 1965) с помощью диагностических наборов моноспецифических сывороток к иммуноглобулинам человека, произведенных в НИИВС им. И.И.Мечникова (Нижний Новгород).
Количество циркулирующих иммунных комплексов определялось согласно методике V.Haskova и соавт. (1978 г.) в модификации Ю.А.Гриневича и И.А.Алферовой (1981 г.) методом селективной преципитации в 4,16% ПЭГ 6000 (Serva, ФРГ).
Полученные результаты подвергались статистическому анализу с использованием программы: STATISTICA 6,0, Basic statistic и Nonparametric Statistic [Spearman].
Результаты и обсуждение
В ходе проведенной клинической оценки психического статуса больных с АИТ выявлен характерный спектр непсихотических психических расстройств, представленный двумя основными синдромами: астеническим и аффективным.
В соответствии с МКБ-10 астенические проявления квалифицировались в диагностической рубрике «Другие невротические расстройства, F48» – 166 (52%) наблюдений.
Оценка астенических проявлений у всего обследованного контингента с АИТ по 5 субшкалам шкалы MFI-20 свидетельствовала, что уровень среднего значения показателя «общей астении» соответствовал выраженному проявлению астении (20,6±0,6 балла; по шкале «физическая астения» – астении умеренной степени выраженности (16,6±0,49 балла), по пунктам «психическая астения» и «снижение активности» – степени легкой астенизации (14,4±0,29 и 14,3±0,37 балла соответственно). По шкале «снижение мотивации» – астенические нарушения практически отсутствовали (12,1±0,52 балла).
При сопоставлении больных 2 основных изучаемых групп по соответствующим кластерам астении, обнаружились статистически значимые различия по всем субшкалам шкалы MFI-20 (p<0,001).
Установлено, что в 1-й группе астеническое состояние в целом носило легкое проявление и имело отражение лишь в кластере «общей астении» – 13,9±0,9 балла. Во 2-й группе астенизация соответствовала умеренной степени выраженности по всем категориям, кроме субшкалы «общая астения» – 22,9±1,0 балла, приобретая характер выраженного астенического расстройства (p<0,001).
Согласно клиническим признакам, расстройства астенического круга у больных АИТ были представлены чаще гиперстеническим вариантом течения астении (61%, 195 пациентов) и реже – гипостеническим (39%, 124 пациента) (р<0,001). При диффузной структуре зоба гиперстеническая форма астении выявлялась в 89% случаев, гипостеническая – в 11% (р<0,001). Частота встречаемости гипер- и гипостенических форм астении у больных 2-й группы – 68 и 32% соответственно (р<0,01). Астеническая симптоматика у больных АИТ отличалась множественностью, перманентностью и волнообразностью течения, а также полиморфизмом болезненных проявлений.
Аффективные нарушения, определяющие состояние у 153 (47,9%) пациентов, были представлены как другие депрессивные эпизоды (F32.8). Синдромальная характеристика депрессивного состояния определялась в основном как тревожный (79%, 121 пациент), реже – астенический (21%, 32 пациента) вариант.
Как видно из таблицы, средний балл оценки тревоги по шкале НАМА соответствовал «симптомам тревоги» – 15,27±0,03 балла. В 1-й группе наблюдений средний балл тревоги отражал легкую форму тревожного состояния – 12,10±0,07 балла, во 2-й группе – умеренную, соответствующую 18,44±0,14 балла (р<0,0001).
Результаты тестирования больных по методике STAI показали, что уровни STAI-I (51,01±7,97 балла) и STAI-II (45,48±9,98 балла) соответствовали высоким показателям тревоги. Характеристика тревожных проявлений с учетом структуры железы свидетельствовала, что показатели STAI-II в 1-й группе больных носили умеренный характер – 41,96±9,34 балла, во 2-й группе – выраженный (49,06±8,23 балла) (р<0,01). Значения показателей STAI-I в обеих группах имели выраженные симптомы тревоги с тенденцией к нарастанию тревожных проявлений при диффузно-узловом зобе – 45,35±6,72 и 52,38±5,68 балла соответственно (р<0,001).
При сопоставлении данных исследования с использованием психометрической шкалы SCL-90 со средними нормативными показателями в популяции было выявлено статистически достоверное превышение среднего балла по всем подшкалам, кроме шкалы «психотические явления». В профиле значений SCL-90 получены значимые различия между 1-й и 2-й группами с тенденцией к усилению степени их клинической выраженности во 2-й группе по следующим кластерам: «соматоформные расстройства» (р<0,0001), «обсессии» (р<0,001), «интерперсональная сензитивность» (р<0,05), «тревога» (р<0,0001), «прочие модальности» (р<0,01).
Для уточнения характера патогенетических особенностей АИТ мы сочли целесообразным провести сравнительный анализ отдельных показателей иммуннного статуса больных АИТ с учетом структуры зоба.
Изменение количественных характеристик изучаемых иммунологических параметров с отклонением от нормативных показателей выявлены у обследованных лиц как 1-й, так и 2-й группы. Однако у пациентов 2-й группы, по сравнению с 1-й, установлено достоверное увеличение как относительного, так и абсолютного содержания лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами (CD4+) (p<0,001), на фоне статистически значимого уменьшения относительного и абсолютного содержания супрессорно-цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов (CD8+) (p<0,05), что соответственно сопровождалось увеличением ИРИ (p<0,05) и подтверждало наличие аутоиммунного процесса.
Согласно результатам исследования гуморального звена иммунитета, во 2-й группе больных выявлены достоверное увеличение содержания сывороточных иммуноглобулинов (IgM г/л, IgG г/л), сравнительно более высокий уровень ЦИК, а также статистически значимое нарастание уровня антител к тиреоидным антигенам – ТГ и ТПО (p<0,001). Совокупные данные указывают на прогрессирующий характер течения заболевания с нарастанием иммунной аутоагрессии, что отчетливо проявлялось во 2-й группе больных с АИТ.
Анализ корреляционных взаимодействий выявил положительные корреляции между уровнем общей астении (шкала MFI-20) и цитокинами ИЛ-1 (rs=0,481, р<0,001), ИЛ-6 (rs=0,574, р<0,001), ФНО-a (rs=0,740, р<0,001). Нами была установлена прямая зависимость между показателем тревоги, определяемой по трем шкалам и значением уровня ИЛ-2 (шкала НАМА: rs=0,507, р<0,005; SCL ANX: rs=0,492, р<0,005 и шкала STAI-I: rs=0,527, р<0,005). Проведение математического анализа позволило также зарегистрировать устойчивые положительные корреляции между депрессией, определяемой по двум шкалам, и значениями уровня ИЛ-6 (шкала HAMD: rs=0,517, р<0,01; шкала SCL-90: rs=0,627, р<0,005).
Заключение
Обобщая результаты данных представленного научного исследования, можно сделать вывод: психические нарушения у больных АИТ начинают формироваться на этапе, предшествующем периоду гормональных и структурных нарушений в щитовидной железе, т.е. в фазе эутиреоза при диффузном и диффузно-узловом зобе. Они и соответствуют расстройствам как астенического, так и депрессивного регистра, протекающим с аффектом тревоги.
Также в ходе исследования установлена взаимосвязь между психическим состоянием и активностью иммунной системы. Нарастание уровня показателей провоспалительных цитокинов сопровождалось усложнением клинической картины психических нарушений, преимущественно при диффузно-узловой структуре щитовидной железы. Психические нарушения у пациентов с диффузной структурой железы расценивались нами как неспецифические психические проявления в рамках гомеостатического баланса при АИТ, а психопатологическая симптоматика при диффузно-узловом зобе, по-видимому, должна трактоваться как проявление психической дезадаптации в рамках нарушения функционального барьера системы адаптации на фоне хронического аутоиммунного процесса, опосредованной изменением иммунных показателей.
Кроме того, нами установлено, что именно показатели врожденного иммунитета, коррелирующие с психическими показателями, могут являться пусковым фактором механизма формирования психопатологических расстройств на раннем доклиническом этапе у больных АИТ.
Таким образом, приведенные данные сопряжения изменений показателей цитокинового профиля с изменениями психического статуса могут, по-видимому, свидетельствовать о вовлечении цитокинов в патогенетический механизм формирования клинической структуры психических расстройств у больных АИТ.
Понимание иммунных механизмов в развитии расстройств аффективного круга при АИТ на этапе эутиреоза является чрезвычайно важным как в аспекте ранней диагностики патологических состояний, так и для правильного выбора патогенетически обоснованных методов терапии выявленных нарушений. Это необходимо и для совершенствования лечебной тактики с использованием комплексной схемы лечения иммунотропными и психотропными препаратами, воздействующими на все составляющие болезненного процесса.
Сведения об авторах
Иванова Г.П. – канд. мед. наук, старш. науч. сотр. отделения психиатрической эндокринологии ФГУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России. Е-mail: galina.p.ivanova@gmail.com
Горобец Л.Н. – д-р мед. наук, проф., рук. отд. психиатрической эндокринологии ФГУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России. Тел.: +7(495)963-14-13.
Никитина Л.А. – канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. клинической иммунологии ФГУ Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова. Тел.: +7(495)670-66-35.
При обследовании больных с аутоиммунным тиреоидитом было установлено, что клинико-психопатологические нарушения непсихотического уровня начинают формироваться еще на фоне сохранной функции щитовидной железы. Анализ психоиммунных взаимодействий у больных с аутоиммунным тиреоидитом в фазе эутиреоза выявил взаимосвязь между отдельными показателями цитокинового профиля и такими психопатологическими проявлениями, как астения, тревога и депрессия, что может указывать на участие цитокинов в патогенетическом механизме формирования клинической структуры психических расстройств при АИТ на этапе эутиреоза.
Ключевые слова: аутоиммунный тиреоидит, психопатология, иммунный гомеостаз.
Some immune aspects of patogenesis of mental infringements in patients with autoimmune thyroiditis
G.P.Ivanova1, L.N.Gorobets1, L.A.Nikitina2
1Federal State Research Institute of Psychiatry, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow;
2Federal State Research Centre for Obstetrics, Ginecology and Perinatology named after academician V.I.Koulakov (laboratory of clinical immunology), Moscow
Summary
We showed that clinical psychopathological disturbances at the non-psychotic stage had been formed already during the period of normal function of thyroid gland. We have analysed psychoimmune associations in patients with autoimmune thyroiditis in euthyroid stage. We observed significant correlation between the levels of certain cytokines and psychopathological symptoms (asthenia, anxiety, depression). These findings might provide the evidence of cytokines’ participation in the pathogenesis of psychotic disturbances in autoimmune thyroiditis at euthyroid stage.
Key words: autoimmune thyroiditis, psychopathology, immune homeostasis.
Введение
В настоящее время аутоиммунные заболевания относятся к «болезням цивилизации», представляющим актуальную медицинскую и социальную проблему [1, 2]. В этой связи высокую значимость для науки и практики приобретает выяснение особенностей взаимодействия нервной и иммунной систем при стрессе, инициированном воздействием иммунострессора [4, 9, 22].
Многоплановые исследования увеличили объем данных, свидетельствующих о роли иммунных факторов в развитии расстройств аффективного круга [10, 13, 24]. Также при клинико-психопатологическом обследовании лиц группы повышенного риска по иммунной недостаточности были установлены нервно-психические расстройства: неврастения, неврозоподобные состояния экзогенно-органического генеза, соматогенно-обусловленные органические расстройства и затяжные астенические состояния в рамках психоадаптационного синдрома [19].
Существует представление, что механизм формирования психических расстройств при заболеваниях иммунного происхождения связан с непосредственным воздействием Т-лимфоцитов (Th1), которые являются одним из основных источников и регуляторов секреции и продукции цитокинов. В их числе такие медиаторы иммунитета, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерферон (ИФН-a), фактор некроза опухоли (ФНО-a), которые являются важным звеном трех систем, поддерживающих гомеостаз организма [1, 24].
В соответствии с современными воззрениями нарушение соотношения и синтеза цитокинов влияет на выделение и обмен норадреналина и серотонина в головном мозге, в особенности в гипоталамусе и гиппокампе, оказывая как стимулирующее, так и тормозящее воздействие на дофаминергические, серотонинергические, ацетилхолинергические и нейротрансмиттерные системы [28]. По убеждению отдельных исследователей, подобные действия цитокинов приводят к нейробиологическим и психическим эффектам в связи с изменениями функций лимбической системы, обусловливая модулирование эмоционального состояния и активацию когнитивных функций [5, 12, 15]. Однако необходимо констатировать, что гипотеза участия аутоиммунных механизмов в формировании психических расстройств на сегодняшний день является наименее разработанной [4, 14].
Анализ накопленных данных показал, что проявления психической дезадаптации у больных с аутоиммунными процессами в условиях измененного иммунного гомеостаза формируются уже на ранних доклинических этапах заболевания. В соответствии с представлениями цитируемых авторов психопатологические проявления в продромальном периоде были выявлены при таких аутоиммунных заболеваниях, как системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и др. [8, 16, 23].
Все вышесказанное в полной мере можно отнести к одной из актуальных проблем тиреодологии – хроническогому аутоиммунному тиреоидиту (АИТ) или зобу Хашимото.
Многие исследователи считают, что в основе патогенеза АИТ лежит нарушение иммунорегуляции и развитие аутоагрессии. Именно повышение уровня содержания хелперных Т-лимфоцитов – провоспалительного ответа, является характерным нарушением при АИТ [26, 27].
Научный и клинический интерес к АИТ обусловлен его причастностью к развитию гипотиреоза, что определяет высокую социальную значимость проблемы рассматриваемого заболевания [21, 25].
Преобладает мнение, что психические расстройства, связанные с тиреоидитом Хашимото, в основном формируются вследствие гипотиреоза и характеризуются полиморфизмом клинической картины психических изменений как в отношении регистра психической патологии, так и в отношении клинических проявлений различных форм психопатологических состояний [3, 20]. Примечательно, что субклинический гипотиреоз, отдельными авторами рассматривается как начальный этап формирования патологических изменений в психической сфере [11, 17]. Вместе с тем гипотиреоз как клинический признак аутоиммунного тиреоидита неспецифичен, так как у существенной части таких больных диагностируется эутиреоз.
Клинические наблюдения показали, что уже на стадии эутиреоза у больных АИТ формируются эмоциональная слабость, повышенная раздражительность, двигательное беспокойство с проявлением тревоги, повышенная истощаемость при нагрузках, депрессивные состояния [18].
В целом, существующие клинико-психопатологические исследования фазы эутиреоза больных АИТ ограничиваются лишь единичными работами и представленные результаты до сих пор не получили однозначной оценки. Вероятно, этот факт объясняется сложившимся стереотипом взглядов на тиреоидит Хашимото, который характеризуется торпидным, относительно доброкачественным течением на протяжении ряда лет, без кажущегося ухудшения здоровья, а также неспецифичностью ранних признаков болезни [5, 6].
Следует также отметить недостаточную проработку темы влияния иммунных факторов на патогенез психических расстройств у больных с АИТ на этапе, который предшествует формированию гипотиреоза [7].
В этой связи целью настоящего исследования стало изучение сопряженности иммунологических дисфункций с психическим статусом у больных АИТ и оценка его значимости в генезе заболевания на этапе эутиреоза.
Материалы и методы
Объектом изучения послужили 319 больных с гипертрофической формой АИТ в фазе эутиреоза: с диффузной формой – 157 (49,2%) пациентов, которые составили 1-ю группу; с диффузно-узловой – 162 (50,8%) больных, выделенных во 2-ю группу. Из общего числа пациентов: 242 (75,9%) женщины репродуктивного возраста (в среднем – 30,7±0,3 года) и 77 (24,1%) мужчин (средний возраст – 33,2±0,8 года). Предполагаемая длительность заболевания – от 5 до 8 лет. Обе группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям.
Критерии включения:
• АИТ с высоким титром АТ/ТПО, с картиной аутоиммунного поражения ЩЖ на УЗИ и увеличением объема ЩЖ при нормальном уровне ТТГ;К критериям исключения относили:
• возраст пациентов от 25 до 39 лет, что в какой-то степени исключало возможное влияние возрастных органических изменений ЦНС, особенно сосудистых, на развитие астенических проявлений; а также влияние возрастных дисгормональных изменений, сопровождающихся пиком заболеваемости аутоиммунной патологией, на характер иммунного ответа;
• наличие непсихотических психических расстройств астенического или аффективного круга.
• сопутствующие аллергические, другие аутоиммунные, тяжелые соматические заболевания, органическое поражение головного мозга;Экспериментально-психологические исследования предполагали применение следующих психометрических шкал:
• психотические расстройства, беременность и лактацию, а также острые и хронические воспалительные процессы, влияющие на иммунологический статус пациента;
• применение пероральных контрацептивов, психотропной терапии в течение 2 мес перед исследованием;
• иммунотерапию или иммунопрофилактику в течение 3 мес перед исследованием.
• шкалы депрессии и тревоги Гамильтона (НDRS, НАМА);Показателем астении считалась сумма баллов выше 12. Как легкая степень астении классифицировался показатель в диапазоне от 12 до 15 баллов, как умеренная – от 16 до 19 и как выраженная астения – свыше 20 баллов.
• клиническую шкалу самоотчета SCL-90;
• шкалу Спилбергера (STAI) для выявления высокого уровня реактивной тревоги (STAI-I) и личностной тревожности (STAI-II);
• субъективную шкалу оценки астении (MFI-20), состоящую из 5 подшкал.
Проводились иммунологические исследования, характеризующие состояние основных звеньев иммунной системы (популяции лимфоцитов CD4+, CD8+; иммунорегуляторный индекс (ИРИ у.е.); цитокины: интерлейкины – ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6; ИНФ-a, ФНО-a; сывороточные иммуноглобулины IgA г/л. IgM г/л, IgG г/л; циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК у.е.); антитела к тиреоглобулину (ТГ МЕ/мл) и тиреопероксидазе (ТПО МЕ/мл).
Для количественного определения ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6 и ИНФ-α и ФНО-a в биологических образцах использовали твердофазный вариант иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем (Immunotech, Франция).
Лимфоциты периферической крови выделяли по методу H.Recalde (1984 г.) на градиенте плотности фиколл-верографина.
Определение фенотипа лимфоцитов проводили по методу А.В.Филатова и соавт. (1990 г.) с помощью реакции непрямой иммунофлуоресценции с использованием мышиных моноклональных антител (МКАТ) LT3, LT4, LT8, LNK16, LT20, LT45RA, LT95 и козьих антител к Ig мыши, меченных ФИТЦ (АО «Сорбент», Москва). Результаты учитывали на проточном цитофлюориметре EPICS-XL, фирмы COULTER (США) методом мультипараметрической двухцветной цитофлюориметрии.
Содержание иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini и соавт., 1965) с помощью диагностических наборов моноспецифических сывороток к иммуноглобулинам человека, произведенных в НИИВС им. И.И.Мечникова (Нижний Новгород).
Количество циркулирующих иммунных комплексов определялось согласно методике V.Haskova и соавт. (1978 г.) в модификации Ю.А.Гриневича и И.А.Алферовой (1981 г.) методом селективной преципитации в 4,16% ПЭГ 6000 (Serva, ФРГ).
Полученные результаты подвергались статистическому анализу с использованием программы: STATISTICA 6,0, Basic statistic и Nonparametric Statistic [Spearman].
Результаты и обсуждение
В ходе проведенной клинической оценки психического статуса больных с АИТ выявлен характерный спектр непсихотических психических расстройств, представленный двумя основными синдромами: астеническим и аффективным.
В соответствии с МКБ-10 астенические проявления квалифицировались в диагностической рубрике «Другие невротические расстройства, F48» – 166 (52%) наблюдений.
Оценка астенических проявлений у всего обследованного контингента с АИТ по 5 субшкалам шкалы MFI-20 свидетельствовала, что уровень среднего значения показателя «общей астении» соответствовал выраженному проявлению астении (20,6±0,6 балла; по шкале «физическая астения» – астении умеренной степени выраженности (16,6±0,49 балла), по пунктам «психическая астения» и «снижение активности» – степени легкой астенизации (14,4±0,29 и 14,3±0,37 балла соответственно). По шкале «снижение мотивации» – астенические нарушения практически отсутствовали (12,1±0,52 балла).
При сопоставлении больных 2 основных изучаемых групп по соответствующим кластерам астении, обнаружились статистически значимые различия по всем субшкалам шкалы MFI-20 (p<0,001).
Установлено, что в 1-й группе астеническое состояние в целом носило легкое проявление и имело отражение лишь в кластере «общей астении» – 13,9±0,9 балла. Во 2-й группе астенизация соответствовала умеренной степени выраженности по всем категориям, кроме субшкалы «общая астения» – 22,9±1,0 балла, приобретая характер выраженного астенического расстройства (p<0,001).
Согласно клиническим признакам, расстройства астенического круга у больных АИТ были представлены чаще гиперстеническим вариантом течения астении (61%, 195 пациентов) и реже – гипостеническим (39%, 124 пациента) (р<0,001). При диффузной структуре зоба гиперстеническая форма астении выявлялась в 89% случаев, гипостеническая – в 11% (р<0,001). Частота встречаемости гипер- и гипостенических форм астении у больных 2-й группы – 68 и 32% соответственно (р<0,01). Астеническая симптоматика у больных АИТ отличалась множественностью, перманентностью и волнообразностью течения, а также полиморфизмом болезненных проявлений.
Аффективные нарушения, определяющие состояние у 153 (47,9%) пациентов, были представлены как другие депрессивные эпизоды (F32.8). Синдромальная характеристика депрессивного состояния определялась в основном как тревожный (79%, 121 пациент), реже – астенический (21%, 32 пациента) вариант.
Как видно из таблицы, средний балл оценки тревоги по шкале НАМА соответствовал «симптомам тревоги» – 15,27±0,03 балла. В 1-й группе наблюдений средний балл тревоги отражал легкую форму тревожного состояния – 12,10±0,07 балла, во 2-й группе – умеренную, соответствующую 18,44±0,14 балла (р<0,0001).
Результаты тестирования больных по методике STAI показали, что уровни STAI-I (51,01±7,97 балла) и STAI-II (45,48±9,98 балла) соответствовали высоким показателям тревоги. Характеристика тревожных проявлений с учетом структуры железы свидетельствовала, что показатели STAI-II в 1-й группе больных носили умеренный характер – 41,96±9,34 балла, во 2-й группе – выраженный (49,06±8,23 балла) (р<0,01). Значения показателей STAI-I в обеих группах имели выраженные симптомы тревоги с тенденцией к нарастанию тревожных проявлений при диффузно-узловом зобе – 45,35±6,72 и 52,38±5,68 балла соответственно (р<0,001).
При сопоставлении данных исследования с использованием психометрической шкалы SCL-90 со средними нормативными показателями в популяции было выявлено статистически достоверное превышение среднего балла по всем подшкалам, кроме шкалы «психотические явления». В профиле значений SCL-90 получены значимые различия между 1-й и 2-й группами с тенденцией к усилению степени их клинической выраженности во 2-й группе по следующим кластерам: «соматоформные расстройства» (р<0,0001), «обсессии» (р<0,001), «интерперсональная сензитивность» (р<0,05), «тревога» (р<0,0001), «прочие модальности» (р<0,01).
Для уточнения характера патогенетических особенностей АИТ мы сочли целесообразным провести сравнительный анализ отдельных показателей иммуннного статуса больных АИТ с учетом структуры зоба.
Изменение количественных характеристик изучаемых иммунологических параметров с отклонением от нормативных показателей выявлены у обследованных лиц как 1-й, так и 2-й группы. Однако у пациентов 2-й группы, по сравнению с 1-й, установлено достоверное увеличение как относительного, так и абсолютного содержания лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами (CD4+) (p<0,001), на фоне статистически значимого уменьшения относительного и абсолютного содержания супрессорно-цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов (CD8+) (p<0,05), что соответственно сопровождалось увеличением ИРИ (p<0,05) и подтверждало наличие аутоиммунного процесса.
Согласно результатам исследования гуморального звена иммунитета, во 2-й группе больных выявлены достоверное увеличение содержания сывороточных иммуноглобулинов (IgM г/л, IgG г/л), сравнительно более высокий уровень ЦИК, а также статистически значимое нарастание уровня антител к тиреоидным антигенам – ТГ и ТПО (p<0,001). Совокупные данные указывают на прогрессирующий характер течения заболевания с нарастанием иммунной аутоагрессии, что отчетливо проявлялось во 2-й группе больных с АИТ.
Анализ корреляционных взаимодействий выявил положительные корреляции между уровнем общей астении (шкала MFI-20) и цитокинами ИЛ-1 (rs=0,481, р<0,001), ИЛ-6 (rs=0,574, р<0,001), ФНО-a (rs=0,740, р<0,001). Нами была установлена прямая зависимость между показателем тревоги, определяемой по трем шкалам и значением уровня ИЛ-2 (шкала НАМА: rs=0,507, р<0,005; SCL ANX: rs=0,492, р<0,005 и шкала STAI-I: rs=0,527, р<0,005). Проведение математического анализа позволило также зарегистрировать устойчивые положительные корреляции между депрессией, определяемой по двум шкалам, и значениями уровня ИЛ-6 (шкала HAMD: rs=0,517, р<0,01; шкала SCL-90: rs=0,627, р<0,005).
Заключение
Обобщая результаты данных представленного научного исследования, можно сделать вывод: психические нарушения у больных АИТ начинают формироваться на этапе, предшествующем периоду гормональных и структурных нарушений в щитовидной железе, т.е. в фазе эутиреоза при диффузном и диффузно-узловом зобе. Они и соответствуют расстройствам как астенического, так и депрессивного регистра, протекающим с аффектом тревоги.
Также в ходе исследования установлена взаимосвязь между психическим состоянием и активностью иммунной системы. Нарастание уровня показателей провоспалительных цитокинов сопровождалось усложнением клинической картины психических нарушений, преимущественно при диффузно-узловой структуре щитовидной железы. Психические нарушения у пациентов с диффузной структурой железы расценивались нами как неспецифические психические проявления в рамках гомеостатического баланса при АИТ, а психопатологическая симптоматика при диффузно-узловом зобе, по-видимому, должна трактоваться как проявление психической дезадаптации в рамках нарушения функционального барьера системы адаптации на фоне хронического аутоиммунного процесса, опосредованной изменением иммунных показателей.
Кроме того, нами установлено, что именно показатели врожденного иммунитета, коррелирующие с психическими показателями, могут являться пусковым фактором механизма формирования психопатологических расстройств на раннем доклиническом этапе у больных АИТ.
Таким образом, приведенные данные сопряжения изменений показателей цитокинового профиля с изменениями психического статуса могут, по-видимому, свидетельствовать о вовлечении цитокинов в патогенетический механизм формирования клинической структуры психических расстройств у больных АИТ.
Понимание иммунных механизмов в развитии расстройств аффективного круга при АИТ на этапе эутиреоза является чрезвычайно важным как в аспекте ранней диагностики патологических состояний, так и для правильного выбора патогенетически обоснованных методов терапии выявленных нарушений. Это необходимо и для совершенствования лечебной тактики с использованием комплексной схемы лечения иммунотропными и психотропными препаратами, воздействующими на все составляющие болезненного процесса.
Сведения об авторах
Иванова Г.П. – канд. мед. наук, старш. науч. сотр. отделения психиатрической эндокринологии ФГУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России. Е-mail: galina.p.ivanova@gmail.com
Горобец Л.Н. – д-р мед. наук, проф., рук. отд. психиатрической эндокринологии ФГУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России. Тел.: +7(495)963-14-13.
Никитина Л.А. – канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. клинической иммунологии ФГУ Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова. Тел.: +7(495)670-66-35.
Список исп. литературыСкрыть список1. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: истоки и перспективы развития. Успехи физиологических наук 2003; 34 (4): 4–15.
2. Александровский Ю.А., Чехонин В.П. В кн.: Клиническая иммунология пограничных психических расстройств. М., 2005: 75–8.
3. Бунявичус Р., Шидлаускас В. Депрессия и аутоиммунный тиреоидит. Журн. невр. и псих. им. С.С.Корсакова 1996; 6: 90–2.
4. Ветлугина Т.П. Клиническая психонейроиммунология: итоги и перспективы. Сибирский вестник психиатрии и наркологии 2008; 1 (84): 12–7.
5. Гусова З.Р. Клинико-иммунологические особенности различных форм аутоиммунного тиреоидита и способы их иммунокоррекции. Дисс…. канд мед. наук. Ростов-на-Дону, 2002.
6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых. Проблемы эндокринологии 2003; 6: 50–4.
7. Иванова Г.П., Горобец Л.Н. Механизмы психонейроиммунного сопряжения при хроническом аутоиммунном тиреоидите. Психофармакология и биологическая наркология 2008; 8 (1–2). Тезисы 1-й конференции Российской ассоциации психонейроэндокринологии. Санкт-Петербург. 24–26 сентября 2008 г.: 23–64.
8. Касаткин Д.С., Спирин Н.Н. Возможные механизмы формирования синдрома усталости в клинике рассеянного склероза. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова 2006; 3: 87–92.
9. Клюшник Т.П., Лидеман Р.Р. Аутоиммунные механизмы в генезе нарушений развития нервной системы. Вестник РАМН 2001; 7: 32–4.
10. Кутько М.И., Фролов В.М., Рачкаускас Г.С. Некоторые иммунные и метаболические аспекты патогенеза шизофрении. Российский психиатрический журнал 2006; 6: 33–7.
11. Михайлова Е.Б. Особенности формирования психических нарушений при субклинической форме гипотиреоза (клинико-динамический, клинико-терапевтический и социальный аспекты). Автореф. дис. …канд. мед. наук, 2006.
12. Мороз И.Н. Клинико-иммунологическая характеристика больных с астеническими расстройствами и обоснование применения для их лечения иммунотропных препаратов. Дис... докт. мед. наук. М., 2003.
13. Федорова Е. В. Иммунологические аспекты депрессивных расстройств невротического уровня. Дис. …канд мед. наук. Челябинск, 2001.
14. Щербакова И.В., Клюшник Т.П. Иммунная система и шизофрения: клинико-биологические взаимосвязи (обзор состояния проблемы) Психиатрия 2006; 6: 48–61.
15. Anisman H, Merali Z. Cytokines, stress and depressive illness. Brain, Behav. Immun. 2002; 16: 513–524.
16. Alpay M., Cassem E.H. Diagnosis and treatment of mood disorders in patients with rheumatic diseases Annals of the Rheumatic Diseases. 2000. Vol. 59.N1.- P.2-4.
17. Davis JD, Stern RA, Flashman LA. Cognitive and neuropsychiatric aspects of subclinical hypothyroidism: significance in the elderly. Curr Psychiatry Rep. 2003; 5 (5): 384–90.
18. Dickson A, Toft A, O\'Carroll RE. Neuropsychological functioning, illness perception, mood and quality of life in chronic fatigue syndrome, autoimmune thyroid disease and healthy participants. Psychol Med. 2009 39 (9): 1567–76.
19. Carta MG, Loviselli A, Hardoy MC et al. The link between thyroid autoimmunity (antithyroid peroxidase autoantibodies) with anxiety and mood disorders in the community: a field of interest for public health in the future. BMC Psychiatry 2004; 18 (4): 25.
20. Gаrtner R. Hashimoto thyreoiditis. MMW Fortschr Med. 2009; 151 (6): 45.
Hidaka Y. Chronic thyroiditis (Hashimoto\'s disease). Nippon Rinsho 2005; 63 (10): 111–5.
21. Jara L. J., Navarro C, Medina G et al. Immune-neuroendocrine interactions and autoimmune diseases. Clin. Dev. Immunol. 2006; 13 (2–4): 109–23.
22. Kramer CK, Tourinho TF, de Castro WP, dе Costa Oliveira M. Association between systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, hyperprolactinemia and thyroid autoantibodies. Arch. Med. Res. 2005; 36 (1): 54–8.
23. Muller N, Ackenheil M. Psychoneuroimmunology and the cytokine action in the CNS: implications for psychiatric disorders. J. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1998; 1 (22): 1–33.
Okamoto Y. Hashimoto\'s thyroiditis. Nippon Rinsho 2006; 1: 434–7.
24. Okosieme OE, Parkes AB, Premawardhana LD et al. Peripheral cytokine expression in autoimmune thyroiditis: effects of in vitro modulation by rosiglitazone and dexamethasone. Thyroid. 2006; 16 (10): 953–60.
25. Phenekos C, Vryonidou A, Gritzapis AD et al. Th1 and Th2 serum cytokine profiles characterize patients with Hashimoto\'s thyroiditis (Th1) and Graves\' disease (Th2).Neuroimmunomodulation 2004; 11 (4): 209–13.
26. Rinner I., Schauenstein K. Detection of choline-acetyltransferase activity in lymphocytes. J. Neurosci. Res. 1993; 35: 188–191.