Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№04 2010
Когнитивные нарушения и их лечение Пронораном в клинической практике №04 2010
Номера страниц в выпуске:36-41
Проноран оказывает положительный ноотропный эффект при недементных КН сосудистой этиологии.
Резюме. Проноран оказывает положительный ноотропный эффект при недементных КН сосудистой этиологии.
Ключевые слова: когнитивные нарушения, лечение, Проноран.
Cognitive disturbances and it’s therapy by Pronoran in clinical practice
A.P.Babkin
Department of policlinic therapy, Burdenko Medical Academy
Summary. Pronoran produce a positive nootropic effect on non-demented cognitive disturbances of the vascular origine.
Key words: cognitive disturbances, therapy, Pronoran.
Введение
Последние десятилетия ХХ в. характеризовались значительными изменениями возрастной структуры населения. Существенно увеличилась доля лиц пожилого истарческого возраста. По приблизительным данным, их численность вконце 1990-х годов составила более 400 млн человек [3, 4, 28, 30, 33].
Пожилой возраст часто ассоциируется со снижением памяти идругих когнитивных способностей. В процессе старения головной мозг претерпевает ряд закономерных инволютивных изменений, результатом которых становится ослабление концентрации внимания и оперативной памяти. В норме эти изменения выражены незначительно и компенсируются жизненным опытом. Однако, помимо физиологических изменений, старение часто сопровождается хроническими неврологическими заболеваниями, которые приводят к более выраженным когнитивным расстройствам. Так, пожилой возраст является наиболее сильным фактором риска нейродегенеративных и сосудистых заболеваний головного мозга [11, 22, 40, 41].
О когнитивных нарушениях (КН) говорят в тех случаях, когда отмечается ухудшение одной или более познавательных функций головного мозга – памяти, гнозиса, речи, праксиса и интеллекта относительно индивидуальной нормы для данного пациента [7].
Медико-социальное значение КН обусловлено рядом факторов [17, 21]:
КН принято классифицировать по степени тяжести. Выделяют легкие, умеренные и тяжелые КН [21, 27]. Если вследствие КН возникает частичная или полная зависимость от посторонней помощи, речь идет о тяжелых КН (деменции). Для практических целей важна своевременная диагностика КН, так как именно на ранних этапах поражения головного мозга можно ожидать наибольшего успеха терапевтических мероприятий.
В большинстве случаев сосудистые легкие и умеренные КН рассматриваются как преддементная форма сосудистой деменции, что, как показывают результаты длительного наблюдения за больными, имеет под собой весьма существенные основания. Так, в течение 5 лет после установления этого диагноза деменция развилась у 46% пациентов [33].
Для диагностики КН в клинической практике и научных исследованиях чаще всего используют нейропсихологические методы. Наиболее популярными и простыми для интерпретации методиками являются Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС; Mini-Mental State Examination) [30], батарея лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery) [16], тест рисования часов, Монреальская шкала оценки когнитивных функций [42].
Артериальная гипертензия (АГ) является хорошо изученным и доказанным независимым фактором риска развития инсульта, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний.
В последние десятилетия активно изучается роль АГ в развитии и прогрессировании нарушения когнитивных функций. В 1993 г. V.Hachinsi предложил термин «сосудистые когнитивные расстройства» (СКР) для обозначения нарушений когнитивных функций, возникающих вследствие цереброваскулярного заболевания [34]. По данным литературы, когнитивные расстройства выявляются у 73% пациентов среднего и пожилого возраста с длительной (более 5 лет) АГ в виде умеренных (26,5%) и легких (46,5%) КН [18].
Нормализация артериального давления (АД) – одно из наиболее эффективных направлений профилактики развития и прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов с АГ. Риск развития когнитивных расстройств значительно снижается у пациентов с АГ, получающих регулярную антигипертензивную терапию и адекватно контролирующих АД.
Однако результаты антигипертензивной терапии с точки зрения эффективности профилактики и лечения КН противоречивы. Если в исследованиях PROGRESS (комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) периндоприла и диуретика индапамида) и SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe trial; в качестве антигипертензивного средства использовался нитрендипин из группы блокаторов кальциевых каналов) удалось показать превентивный характер гипотензивной терапии [29, 31, 32], то в исследовании SCOPE не удалось однозначно выявить преимущества антигипертензивной терапии в отношении снижения риска КН [38].
Особый интерес представляют результаты многоцентрового исследования SYST-EUR, в котором приняли участие около 3 тыс. недементных пациентов старше 60 лет с изолированной систолической АГ. Больные получали дигидропиридиновый антагонист кальция II поколения с возможным добавлением ИАПФ и/или тиазидного диуретика, чтобы достигнуть уровня систолического АД менее 150 мм рт. ст. Другая группа больных получала плацебо. Терапия длительно действующим дигидропиридиновым антагонистом кальция II поколения у пациентов с АГ достоверно снижала частоту развития деменции на 50% по сравнению с плацебо (7,7 против 3,8 случая на 1 тыс. пациентов в год) [31, 32].
Приведенные результаты многоцентровых исследований, подчеркивающие значение контроля АД с помощью антигипертензивной терапии с целью предупреждения когнитивных расстройств, тем не менее свидетельствуют о необходимости применения лекарственных препаратов другого механизма действия. Для улучшения когнитивных функций у пациентов с АГ могут быть использованы разные лекарственные средства: ноотропные (пирацетам), аминокислотные и пептидергические (актовегин, церебролизин), ацетилхолинергические (донепизил, галантамин, ривастигмин), глутаматергические (акатинола мемантин), стандартизованный экстракт гинкго билобы (танакан), а также винпоцетин, глиатилин, инстенон и ряд других лекарственных средств [8].
Как при хронической сосудистой мозговой недостаточности, так и при нейродегенеративном процессе патогенетически обоснованной является оптимизация церебральной микроциркуляции с помощью так называемых сосудистых или вазоактивных препаратов. Сосудистые препараты можно разделить на следующие основные фармакологические группы:
Нейрометаболическая терапия
К настоящему времени накоплен богатый практический опыт применения при легких и умеренных КН препаратов, стимулирующих нейрональные метаболические процессы. С этой целью используют производные пирролидона (пирацетам, анирацетам, карфедон и др.), аминокислотные (глицин, семакс) и пептидергические (ноопепт, церебролизин и др.) препараты, а также предшественники ацетилхолина [9, 14, 15].
Точный механизм действия нейрометаболических препаратов неизвестен. Однако экспериментально показано, что под влиянием нейрометаболической терапии в нервных клетках происходит увеличение числа рибосом, интенсифицируется синтез белка, выработка ацетилхолина и других нейротрансмиттеров, что благоприятно влияет на активность нейронов и их способность к установлению новых функциональных связей (так называемая нейрональная пластичность). В клинической практике эффективность нейрометаболической терапии убедительно показана при хронической сосудистой мозговой недостаточности, на начальных стадиях дегенеративного процесса, при возрастном снижении памяти и внимания, а также в восстановительном периоде после острого церебрального повреждения (инсульт, черепно-мозговая травма и др.) [9, 14, 15].
В обеспечении когнитивной деятельности ключевую роль играют процессы синаптической передачи [3, 4, 36]. Оптимизация синаптической передачи с помощью препаратов, воздействующих на нейротрансмиттерные системы, является перспективной стратегией терапии КН [37].
Накоплен значительный опыт применения дофаминергических и норадренергических препаратов при недементных КН. Эффективность Пронорана (пирибедила), который сочетает дофаминергические и норадренергические свойства, изучалась более чем в 15 клинических исследованиях, в которых принимали участие в общей сложности более 7 тыс. пациентов из разных стран мира. У пациентов с возрастными нарушениями памяти и внимания и умеренными КН эффективность препарата доказана [6, 25]. При этом эффективность пирибедила превосходила эффективность монотерапии сосудистыми препаратами [10].
В 1988 г. проведено исследование эффективности препарата Проноран у 684 пожилых больных (средний возраст – 66 лет), страдавших головокружениями, расстройствами памяти и настроения [44]. Больные в течение 3 мес ежедневно принимали Проноран в дозе 50 мг однократно. Проноран достоверно улучшил память на недавние события – на 34,8%, а также способствовал регрессу КН – на 33% (улучшались скорость мышления, ориентация во времени и пространстве).
Особо следует отметить работу D.Nagaraja и соавт., в которой с помощью двойного слепого метода исследования оценивалась эффективность применения пирибедила у пациентов с синдромом умеренных КН. Показано, что применение пирибедила сопровождается достоверно большим улучшением когнитивных функций по КШОПС по сравнению с плацебо [40].
Согласно требованиям доказательной медицины, двойные слепые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования являются основным и абсолютно необходимым методом оценки эффективности препаратов. Однако этот метод также имеет определенные ограничения, которые препятствуют механическому перенесению полученных результатов на повседневную клиническую практику. Как известно, отбор пациентов при проведении клинических исследований проводится по определенным критериям, которые, как правило, значительно ограничивают число сопутствующих заболеваний и применение других препаратов. Также не всегда можно однозначно интерпретировать практическое значение изменений по психометрическим шкалам, которые получены в ходе рандомизированных исследований.
Поэтому целесообразен дополнительный анализ результатов применения того или иного препарата в условиях реальной клинической практики. При этом наряду с психометрическими шкалами используют так называемые шкалы общего клинического впечатления. Последние предоставляют лечащему врачу достаточную свободу в оценке практического значения проводимой терапии на основании совокупности изменений клинического статуса пациента. Применение шкал общего клинического впечатления является общепринятым в мировой практике методом и настоятельно рекомендуется как экспертами в области когнитивной неврологии, так и официальными контролирующими органами здравоохранения разных стран мира.
Одно из наиболее масштабных исследований эффективности пирибедила состоялось в 2005–2007 гг. России в рамках программы «ПРОМЕТЕЙ» (Программа изучения эффективности Пронорана при синдроме умеренных когнитивных расстройств в рамках дисциркуляторной энцефалопатии) [6]. Базой исследования «ПРОМЕТЕЙ» была клиническая практика российских неврологов амбулаторного звена из разных городов Российской Федерации (более 50 городов из разных регионов). В рамках программ «ПРОМЕТЕЙ» терапию пирибедилом прошли более 2,5 тыс. пациентов [6] – иными словами, результаты данного исследования основаны на большом клиническом материале. Целями программы «ПРОМЕТЕЙ» были изучение распространенности КН в неврологической практике и оценка эффективности дофаминергической и норадренергической терапии при легких и умеренных (недементных) КН возрастного и/или сосудистого характера.
Программа «ПРОМЕТЕЙ» состояла из двух основных частей. В первой части в качестве основного метода исследования использовали нейропсихологические тесты, во второй эффективность проводимой терапии оценивали с помощью шкалы общего клинического впечатления.
В 1-й части исследования – «ПРОМЕТЕЙ» (участвовали 3210 пациентов пожилого возраста) положительный эффект пирибедила при легких и умеренных КН был продемонстрирован с помощью основных нейропсихологических шкал: КШОПС и теста «рисование часов». Указанные шкалы являются базовыми в клинической практике для объективизации и оценки выраженности КН. Пациенты, у которых были диагностированы легкие или умеренные КН (574 человека, средний возраст 69,5±5,5 года), получали Проноран (прибедил) в дозе 50 мг/сут в течение 3 мес. Из них 385 пациентов получали пирибедил в виде монотерапии, а 189 – в сочетании с другими сосудистыми и/или метаболическими препаратами. Положительный эффект, зафиксированный с помощью данных методов исследования, свидетельствует об объективном регрессе выраженности когнитивных расстройств у леченных пациентов [6, 30, 39].
Во второй части исследования («ПРОМЕТЕЙ-II») участвовали 2058 пациентов старше 50 лет (средний возраст 64,9±8,3 года) с диагнозом «дисциркуляторная энцефалопатия I или II стадии» и с легкими или умеренными КН. Все пациенты принимали пирибедил в дозе 50 мг/сут в один прием в течение 3 мес. Монотерапию данным препаратом проводили 1181 пациенту, 875 пациентов получали пирибедил в сочетании с другими сосудистыми и метаболическими препаратами. Различий по возрасту, полу и выраженности КН между пациентами, получавшими монотерапию пирибедилом и комбинированное лечение, не отмечалось. Эффективность терапии оценивали на 6 и 12-й неделях лечения с помощью шкалы общего клинического впечатления [43].
Результаты исследования
Из обследованных в рамках ПРОМЕТЕЙ-I пациентов жалобы на снижение памяти или умственной работоспособности предъявляли 2677 (83,4%). Из них в 2190 случаев КН были подтверждены с помощью объективных нейропсихологических методов (68,2%). При этом у 810 пациентов (25,2%) результат по КШОПС составил 24 балла или менее, что свидетельствует о наличии выраженных КН. У остальных 1380 пациентов (43,0%) результат по КШОПС составил 25–27 баллов или были заметные ошибки в тесте «рисование часов» при нормальном показателе КШОПС.
На фоне терапии пирибедилом отмечали достоверное улучшение выполнения нейропсихологических тестов. Средний результат по КШОПС изменился с 26,0±1,0 до 27,9±3,5 балла на 12-й неделе лечения (p<0,05). На фоне проводимой терапии достоверно уменьшилась доля пациентов, допустивших ошибки в тесте «рисование часов»: до лечения такие ошибки имели место у 48,6% пациентов, а после лечения – лишь у 14,3% (p<0,0001).
Положительный ноотропный эффект пирибедила подтвержден с помощью шкал общего клинического впечатления. На 12-й неделе лечения в 85% случаев зафиксировано улучшение (у 25% пациентов – выраженное, у 40% – умеренное, у 20% – небольшое), что свидетельствует о значимом для повседневной жизни регрессе выраженности КН у подавляющего большинства пациентов [6].
Статистически значимых различий между пациентами, получавшими моно- (пирибедил) и комбинированную терапию (пирибедил + другой сосудистый и/или ноотропный препарат), ни по результатам нейропсихологических тестов, ни по шкале общего клинического впечатления не зарегистрировано.
Терапия пирибедилом характеризовалась удовлетворительным профилем безопасности и переносимости. Нежелательные явления отмечены у 15% пациентов (наиболее распространенные – тошнота, головокружение, рвота, головная боль, повышенная сонливость, боль или дискомфорт в эпигастрии, диспепсия, общая слабость). Однако они не причиняли вреда здоровью и крайне редко (менее 1% случаев) являлись причиной прекращения терапии. Несколько чаще нежелательные явления отмечались у пациентов, получавших комбинированную терапию [6].
Результаты проведенного исследования продемонстрировали высокую распространенность КН в повседневной амбулаторной неврологической практике. До 70% пациентов пожилого возраста, обратившихся к неврологу, имели ту или иную степень КН. Эти данные позволяют считать когнитивные расстройства одним из самых частых симптомов в неврологической практике.
Высокая выявляемость КН в рамках программы ПРОМЕТЕЙ была обусловлена использованием врачами нейропсихологических методов исследования. Диагностика КН требует применения хотя бы минимального набора нейропсихологических тестов. Проведенное исследование позволяет рекомендовать КШоПС и тест рисования часов для широкого применения в практической деятельности неврологов и врачей других специальностей [10, 30].
Таким образом, опыт практического применения пирибедила в условиях повседневной амбулаторной практики согласуется с результатами клинических исследований. Положительный эффект терапии пирибедилом показан у пациентов с недементными (легкими или умеренными) КН. Это имеет особое значение, так как в настоящее время отсутствует единый общепринятый протокол ведения пациентов с недементными когнитивными расстройствами [12, 22, 23, 35, 36].
В то же время распространенность недементных КН у лиц пожилого возраста значительно превышает распространенность деменции [28, 33].
Менее тяжелые КН также снижают качество жизни пациентов и их ближайших родственников, наносят социально-экономический ущерб обществу в целом, представляют собой значимый фактор риска развития деменции в ближайшем будущем [42].
Как показывает практический опыт применения пирибедила, проанализированный в рамках программы ПРОМЕТЕЙ, данный препарат сочетается с другими ноотропными и сосудистыми препаратами и может использоваться как составная часть комбинированной терапии КН. В то же время различий в ноотропном эффекте при применении монотерапии пирибедилом и комбинации данного препарата с другими сосудистыми и ноотропными лекарственными средствами не зарегистрировано.
В Воронежской области в 2010 г. врачами общей практики в рамках программы «Панорама» проведена оценка эффективности Пронорана у пациентов с возрастными расстройствами памяти и внимания. У всех пациентов перед включением в программу оценивали когнитивный статус (методика МИНИ-КОГ: тест рисования часов, воспроизведение слов). Кроме того, у всех больных были оценены повседневная активность (зависим или нет от окружающих) и общее состояние (норма, возрастные расстройства памяти и внимания – умеренные КН, деменция – тяжелые КН).
Критерии включения в программу:
В соответствии с протоколом исследования пациенты получали Проноран в дозе 50 мг/сут в течение 3 мес. До начала терапии Пронораном на каждого пациента врач заполнял анкету, включавшую жалобы пациента, отражающие состояние памяти и внимания, основной клинический диагноз, сопутствующую терапию, наиболее важные моменты, с точки зрения лечащего врача для назначения Пронорана (эффективность, переносимость, удобство приема и др.), а также препятствия для назначения данного препарата (недостаточный опыт, цена, эффективность, переносимость). После окончания лечения повторно заполнялась анкета, которая позволяла оценить степень эффективности и переносимости препарата, детализировать личное отношение врача к Пронорану, а также провести субъективную оценку больными эффективности и переносимости препарата, выяснить желание пациента продолжить терапию Пронораном в дальнейшем.
В общей сложности в исследование были включены 37 пациентов. В качестве основного диагноза наиболее часто фигурировали гипертоническая болезнь, дисциркуляторная энцефалопатия, церебральный атеросклероз и др.
Общее клиническое впечатление о Проноране оказалось следующим.
Врачи достаточно высоко оценивали эффективность Пронорана при лечении умеренных когнитивных нарушений: 7 (18,9%) – «отлично», 30 (81,1%) – «хорошо» (рис. 1).
Субъективная оценка эффективности Пронорана больными с возрастными нарушениями памяти и внимания соответствовала врачебной оценке: 36 больных отметили улучшение, а один пациент – значительное улучшение. Не выявлено больных с ухудшением. Лечащие врачи достаточно высоко оценили переносимость больными Пронорана (рис. 2): высокая (5 баллов) отмечена у 5 (13,5%) больных, хорошая (4 балла) – у 32 (86,5%).
Только 2 (5,4%) больных отметили умеренно выраженные побочные явления, 21 (56,8%) больной – отличную переносимость (без побочных явлений), 14 (37,8%) – хорошую (слабые побочные явления).
Среди возможных препятствий к назначению Пронорана у данной категории больных были отмечены: стоимость препарата (11 человек; 29,7%), недостаточный опыт (12 человек; 32,4%), сочетание недостаточного опыта и стоимости препарата (9 человек; 24,3%). Практически все участвовавшие в программе пациенты выразили желание продолжить терапию Пронораном.
Таким образом, Проноран оказывает положительный ноотропный эффект при недементных (легких и умеренных) КН сосудистой этиологии. Данный эффект не только фиксируется с помощью психометрических шкал, но и, по оценке лечащих врачей, существенно меняет клинический статус пациентов. Эффективность в отношении когнитивных расстройств, а также удовлетворительные профили переносимости и безопасности у пациентов пожилого возраста позволяют рекомендовать пирибедил для широкого клинического применения при КН. Учитывая тот факт, что КН существенно снижают качество жизни, можно ожидать высокого комплаенса пациентов, страдающих расстройством познавательных функций.
Ключевые слова: когнитивные нарушения, лечение, Проноран.
Cognitive disturbances and it’s therapy by Pronoran in clinical practice
A.P.Babkin
Department of policlinic therapy, Burdenko Medical Academy
Summary. Pronoran produce a positive nootropic effect on non-demented cognitive disturbances of the vascular origine.
Key words: cognitive disturbances, therapy, Pronoran.
Введение
Последние десятилетия ХХ в. характеризовались значительными изменениями возрастной структуры населения. Существенно увеличилась доля лиц пожилого истарческого возраста. По приблизительным данным, их численность вконце 1990-х годов составила более 400 млн человек [3, 4, 28, 30, 33].
Пожилой возраст часто ассоциируется со снижением памяти идругих когнитивных способностей. В процессе старения головной мозг претерпевает ряд закономерных инволютивных изменений, результатом которых становится ослабление концентрации внимания и оперативной памяти. В норме эти изменения выражены незначительно и компенсируются жизненным опытом. Однако, помимо физиологических изменений, старение часто сопровождается хроническими неврологическими заболеваниями, которые приводят к более выраженным когнитивным расстройствам. Так, пожилой возраст является наиболее сильным фактором риска нейродегенеративных и сосудистых заболеваний головного мозга [11, 22, 40, 41].
О когнитивных нарушениях (КН) говорят в тех случаях, когда отмечается ухудшение одной или более познавательных функций головного мозга – памяти, гнозиса, речи, праксиса и интеллекта относительно индивидуальной нормы для данного пациента [7].
Медико-социальное значение КН обусловлено рядом факторов [17, 21]:
• высокой распространенностью КН;КН – мультидисциплинарная проблема, в решение которой вовлечены специалисты многих направлений (неврологи, кардиологи, терапевты и др.). К сожалению, КН часто диагностируют на стадии выраженных нарушений – деменции, когда возможность оказания эффективной медицинской помощи значительно снижена.
• снижением работоспособности, бытовой и социальной адаптации пожилых людей;
• снижением эффективности лечения и профилактики основного и сопутствующих заболеваний, приводящих к КН;
• уменьшением продолжительности жизни людей с серьезными КН;
• ухудшением финансового состояния пациента и его семьи;
• ограничением трудовых ресурсов общества;
• огромными затратами времени и материальных ресурсов на медицинскую и социальную помощь, а также на исследовательские работы [5, 13, 23, 27, 28].
КН принято классифицировать по степени тяжести. Выделяют легкие, умеренные и тяжелые КН [21, 27]. Если вследствие КН возникает частичная или полная зависимость от посторонней помощи, речь идет о тяжелых КН (деменции). Для практических целей важна своевременная диагностика КН, так как именно на ранних этапах поражения головного мозга можно ожидать наибольшего успеха терапевтических мероприятий.
В большинстве случаев сосудистые легкие и умеренные КН рассматриваются как преддементная форма сосудистой деменции, что, как показывают результаты длительного наблюдения за больными, имеет под собой весьма существенные основания. Так, в течение 5 лет после установления этого диагноза деменция развилась у 46% пациентов [33].
Для диагностики КН в клинической практике и научных исследованиях чаще всего используют нейропсихологические методы. Наиболее популярными и простыми для интерпретации методиками являются Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС; Mini-Mental State Examination) [30], батарея лобной дисфункции (Frontal Assessment Battery) [16], тест рисования часов, Монреальская шкала оценки когнитивных функций [42].
Артериальная гипертензия (АГ) является хорошо изученным и доказанным независимым фактором риска развития инсульта, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний.
В последние десятилетия активно изучается роль АГ в развитии и прогрессировании нарушения когнитивных функций. В 1993 г. V.Hachinsi предложил термин «сосудистые когнитивные расстройства» (СКР) для обозначения нарушений когнитивных функций, возникающих вследствие цереброваскулярного заболевания [34]. По данным литературы, когнитивные расстройства выявляются у 73% пациентов среднего и пожилого возраста с длительной (более 5 лет) АГ в виде умеренных (26,5%) и легких (46,5%) КН [18].
Нормализация артериального давления (АД) – одно из наиболее эффективных направлений профилактики развития и прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов с АГ. Риск развития когнитивных расстройств значительно снижается у пациентов с АГ, получающих регулярную антигипертензивную терапию и адекватно контролирующих АД.
Однако результаты антигипертензивной терапии с точки зрения эффективности профилактики и лечения КН противоречивы. Если в исследованиях PROGRESS (комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) периндоприла и диуретика индапамида) и SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe trial; в качестве антигипертензивного средства использовался нитрендипин из группы блокаторов кальциевых каналов) удалось показать превентивный характер гипотензивной терапии [29, 31, 32], то в исследовании SCOPE не удалось однозначно выявить преимущества антигипертензивной терапии в отношении снижения риска КН [38].
Особый интерес представляют результаты многоцентрового исследования SYST-EUR, в котором приняли участие около 3 тыс. недементных пациентов старше 60 лет с изолированной систолической АГ. Больные получали дигидропиридиновый антагонист кальция II поколения с возможным добавлением ИАПФ и/или тиазидного диуретика, чтобы достигнуть уровня систолического АД менее 150 мм рт. ст. Другая группа больных получала плацебо. Терапия длительно действующим дигидропиридиновым антагонистом кальция II поколения у пациентов с АГ достоверно снижала частоту развития деменции на 50% по сравнению с плацебо (7,7 против 3,8 случая на 1 тыс. пациентов в год) [31, 32].
Приведенные результаты многоцентровых исследований, подчеркивающие значение контроля АД с помощью антигипертензивной терапии с целью предупреждения когнитивных расстройств, тем не менее свидетельствуют о необходимости применения лекарственных препаратов другого механизма действия. Для улучшения когнитивных функций у пациентов с АГ могут быть использованы разные лекарственные средства: ноотропные (пирацетам), аминокислотные и пептидергические (актовегин, церебролизин), ацетилхолинергические (донепизил, галантамин, ривастигмин), глутаматергические (акатинола мемантин), стандартизованный экстракт гинкго билобы (танакан), а также винпоцетин, глиатилин, инстенон и ряд других лекарственных средств [8].
Как при хронической сосудистой мозговой недостаточности, так и при нейродегенеративном процессе патогенетически обоснованной является оптимизация церебральной микроциркуляции с помощью так называемых сосудистых или вазоактивных препаратов. Сосудистые препараты можно разделить на следующие основные фармакологические группы:
• ингибиторы фосфодиэстеразы – теофиллин, пентоксифиллин, винпоцетин, препараты гинкго билобы и др.; сосудорасширяющий эффект данных препаратов связан с увеличением в гладкомышечных клетках сосудистой стенки содержания циклического аденозинмонофосфата, что приводит к их расслаблению и увеличению просвета сосудов; при этом препараты воздействуют в основном на сосуды микроциркуляторного русла [9, 11];
• блокаторы кальциевых каналов – циннаризин, флунаризин, нимодипин; указанные препараты оказывают вазодилатирующий эффект благодаря уменьшению внутриклеточного содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки; по некоторым данным, наиболее выражен их эффект на сосуды вертебрально-базилярного бассейна [1, 26].
Нейрометаболическая терапия
К настоящему времени накоплен богатый практический опыт применения при легких и умеренных КН препаратов, стимулирующих нейрональные метаболические процессы. С этой целью используют производные пирролидона (пирацетам, анирацетам, карфедон и др.), аминокислотные (глицин, семакс) и пептидергические (ноопепт, церебролизин и др.) препараты, а также предшественники ацетилхолина [9, 14, 15].
Точный механизм действия нейрометаболических препаратов неизвестен. Однако экспериментально показано, что под влиянием нейрометаболической терапии в нервных клетках происходит увеличение числа рибосом, интенсифицируется синтез белка, выработка ацетилхолина и других нейротрансмиттеров, что благоприятно влияет на активность нейронов и их способность к установлению новых функциональных связей (так называемая нейрональная пластичность). В клинической практике эффективность нейрометаболической терапии убедительно показана при хронической сосудистой мозговой недостаточности, на начальных стадиях дегенеративного процесса, при возрастном снижении памяти и внимания, а также в восстановительном периоде после острого церебрального повреждения (инсульт, черепно-мозговая травма и др.) [9, 14, 15].
В обеспечении когнитивной деятельности ключевую роль играют процессы синаптической передачи [3, 4, 36]. Оптимизация синаптической передачи с помощью препаратов, воздействующих на нейротрансмиттерные системы, является перспективной стратегией терапии КН [37].
Накоплен значительный опыт применения дофаминергических и норадренергических препаратов при недементных КН. Эффективность Пронорана (пирибедила), который сочетает дофаминергические и норадренергические свойства, изучалась более чем в 15 клинических исследованиях, в которых принимали участие в общей сложности более 7 тыс. пациентов из разных стран мира. У пациентов с возрастными нарушениями памяти и внимания и умеренными КН эффективность препарата доказана [6, 25]. При этом эффективность пирибедила превосходила эффективность монотерапии сосудистыми препаратами [10].
В 1988 г. проведено исследование эффективности препарата Проноран у 684 пожилых больных (средний возраст – 66 лет), страдавших головокружениями, расстройствами памяти и настроения [44]. Больные в течение 3 мес ежедневно принимали Проноран в дозе 50 мг однократно. Проноран достоверно улучшил память на недавние события – на 34,8%, а также способствовал регрессу КН – на 33% (улучшались скорость мышления, ориентация во времени и пространстве).
Особо следует отметить работу D.Nagaraja и соавт., в которой с помощью двойного слепого метода исследования оценивалась эффективность применения пирибедила у пациентов с синдромом умеренных КН. Показано, что применение пирибедила сопровождается достоверно большим улучшением когнитивных функций по КШОПС по сравнению с плацебо [40].
Согласно требованиям доказательной медицины, двойные слепые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования являются основным и абсолютно необходимым методом оценки эффективности препаратов. Однако этот метод также имеет определенные ограничения, которые препятствуют механическому перенесению полученных результатов на повседневную клиническую практику. Как известно, отбор пациентов при проведении клинических исследований проводится по определенным критериям, которые, как правило, значительно ограничивают число сопутствующих заболеваний и применение других препаратов. Также не всегда можно однозначно интерпретировать практическое значение изменений по психометрическим шкалам, которые получены в ходе рандомизированных исследований.
Поэтому целесообразен дополнительный анализ результатов применения того или иного препарата в условиях реальной клинической практики. При этом наряду с психометрическими шкалами используют так называемые шкалы общего клинического впечатления. Последние предоставляют лечащему врачу достаточную свободу в оценке практического значения проводимой терапии на основании совокупности изменений клинического статуса пациента. Применение шкал общего клинического впечатления является общепринятым в мировой практике методом и настоятельно рекомендуется как экспертами в области когнитивной неврологии, так и официальными контролирующими органами здравоохранения разных стран мира.
Одно из наиболее масштабных исследований эффективности пирибедила состоялось в 2005–2007 гг. России в рамках программы «ПРОМЕТЕЙ» (Программа изучения эффективности Пронорана при синдроме умеренных когнитивных расстройств в рамках дисциркуляторной энцефалопатии) [6]. Базой исследования «ПРОМЕТЕЙ» была клиническая практика российских неврологов амбулаторного звена из разных городов Российской Федерации (более 50 городов из разных регионов). В рамках программ «ПРОМЕТЕЙ» терапию пирибедилом прошли более 2,5 тыс. пациентов [6] – иными словами, результаты данного исследования основаны на большом клиническом материале. Целями программы «ПРОМЕТЕЙ» были изучение распространенности КН в неврологической практике и оценка эффективности дофаминергической и норадренергической терапии при легких и умеренных (недементных) КН возрастного и/или сосудистого характера.
Программа «ПРОМЕТЕЙ» состояла из двух основных частей. В первой части в качестве основного метода исследования использовали нейропсихологические тесты, во второй эффективность проводимой терапии оценивали с помощью шкалы общего клинического впечатления.
В 1-й части исследования – «ПРОМЕТЕЙ» (участвовали 3210 пациентов пожилого возраста) положительный эффект пирибедила при легких и умеренных КН был продемонстрирован с помощью основных нейропсихологических шкал: КШОПС и теста «рисование часов». Указанные шкалы являются базовыми в клинической практике для объективизации и оценки выраженности КН. Пациенты, у которых были диагностированы легкие или умеренные КН (574 человека, средний возраст 69,5±5,5 года), получали Проноран (прибедил) в дозе 50 мг/сут в течение 3 мес. Из них 385 пациентов получали пирибедил в виде монотерапии, а 189 – в сочетании с другими сосудистыми и/или метаболическими препаратами. Положительный эффект, зафиксированный с помощью данных методов исследования, свидетельствует об объективном регрессе выраженности когнитивных расстройств у леченных пациентов [6, 30, 39].
Во второй части исследования («ПРОМЕТЕЙ-II») участвовали 2058 пациентов старше 50 лет (средний возраст 64,9±8,3 года) с диагнозом «дисциркуляторная энцефалопатия I или II стадии» и с легкими или умеренными КН. Все пациенты принимали пирибедил в дозе 50 мг/сут в один прием в течение 3 мес. Монотерапию данным препаратом проводили 1181 пациенту, 875 пациентов получали пирибедил в сочетании с другими сосудистыми и метаболическими препаратами. Различий по возрасту, полу и выраженности КН между пациентами, получавшими монотерапию пирибедилом и комбинированное лечение, не отмечалось. Эффективность терапии оценивали на 6 и 12-й неделях лечения с помощью шкалы общего клинического впечатления [43].
Результаты исследования
Из обследованных в рамках ПРОМЕТЕЙ-I пациентов жалобы на снижение памяти или умственной работоспособности предъявляли 2677 (83,4%). Из них в 2190 случаев КН были подтверждены с помощью объективных нейропсихологических методов (68,2%). При этом у 810 пациентов (25,2%) результат по КШОПС составил 24 балла или менее, что свидетельствует о наличии выраженных КН. У остальных 1380 пациентов (43,0%) результат по КШОПС составил 25–27 баллов или были заметные ошибки в тесте «рисование часов» при нормальном показателе КШОПС.
На фоне терапии пирибедилом отмечали достоверное улучшение выполнения нейропсихологических тестов. Средний результат по КШОПС изменился с 26,0±1,0 до 27,9±3,5 балла на 12-й неделе лечения (p<0,05). На фоне проводимой терапии достоверно уменьшилась доля пациентов, допустивших ошибки в тесте «рисование часов»: до лечения такие ошибки имели место у 48,6% пациентов, а после лечения – лишь у 14,3% (p<0,0001).
Положительный ноотропный эффект пирибедила подтвержден с помощью шкал общего клинического впечатления. На 12-й неделе лечения в 85% случаев зафиксировано улучшение (у 25% пациентов – выраженное, у 40% – умеренное, у 20% – небольшое), что свидетельствует о значимом для повседневной жизни регрессе выраженности КН у подавляющего большинства пациентов [6].
Статистически значимых различий между пациентами, получавшими моно- (пирибедил) и комбинированную терапию (пирибедил + другой сосудистый и/или ноотропный препарат), ни по результатам нейропсихологических тестов, ни по шкале общего клинического впечатления не зарегистрировано.
Терапия пирибедилом характеризовалась удовлетворительным профилем безопасности и переносимости. Нежелательные явления отмечены у 15% пациентов (наиболее распространенные – тошнота, головокружение, рвота, головная боль, повышенная сонливость, боль или дискомфорт в эпигастрии, диспепсия, общая слабость). Однако они не причиняли вреда здоровью и крайне редко (менее 1% случаев) являлись причиной прекращения терапии. Несколько чаще нежелательные явления отмечались у пациентов, получавших комбинированную терапию [6].
Результаты проведенного исследования продемонстрировали высокую распространенность КН в повседневной амбулаторной неврологической практике. До 70% пациентов пожилого возраста, обратившихся к неврологу, имели ту или иную степень КН. Эти данные позволяют считать когнитивные расстройства одним из самых частых симптомов в неврологической практике.
Высокая выявляемость КН в рамках программы ПРОМЕТЕЙ была обусловлена использованием врачами нейропсихологических методов исследования. Диагностика КН требует применения хотя бы минимального набора нейропсихологических тестов. Проведенное исследование позволяет рекомендовать КШоПС и тест рисования часов для широкого применения в практической деятельности неврологов и врачей других специальностей [10, 30].
Таким образом, опыт практического применения пирибедила в условиях повседневной амбулаторной практики согласуется с результатами клинических исследований. Положительный эффект терапии пирибедилом показан у пациентов с недементными (легкими или умеренными) КН. Это имеет особое значение, так как в настоящее время отсутствует единый общепринятый протокол ведения пациентов с недементными когнитивными расстройствами [12, 22, 23, 35, 36].
В то же время распространенность недементных КН у лиц пожилого возраста значительно превышает распространенность деменции [28, 33].
Менее тяжелые КН также снижают качество жизни пациентов и их ближайших родственников, наносят социально-экономический ущерб обществу в целом, представляют собой значимый фактор риска развития деменции в ближайшем будущем [42].
Как показывает практический опыт применения пирибедила, проанализированный в рамках программы ПРОМЕТЕЙ, данный препарат сочетается с другими ноотропными и сосудистыми препаратами и может использоваться как составная часть комбинированной терапии КН. В то же время различий в ноотропном эффекте при применении монотерапии пирибедилом и комбинации данного препарата с другими сосудистыми и ноотропными лекарственными средствами не зарегистрировано.
В Воронежской области в 2010 г. врачами общей практики в рамках программы «Панорама» проведена оценка эффективности Пронорана у пациентов с возрастными расстройствами памяти и внимания. У всех пациентов перед включением в программу оценивали когнитивный статус (методика МИНИ-КОГ: тест рисования часов, воспроизведение слов). Кроме того, у всех больных были оценены повседневная активность (зависим или нет от окружающих) и общее состояние (норма, возрастные расстройства памяти и внимания – умеренные КН, деменция – тяжелые КН).
Критерии включения в программу:
1) возраст старше 50 лет;При подтверждении признаков возрастных расстройств памяти и внимания (кроме деменции) пациента включали в программу «Панорама».
2) ошибки в тесте рисования часов;
3) трудности воспроизведения с подсказкой хотя бы одного слова;
4) независимость и самостоятельность пациента от окружающих (отсутствие деменции).
В соответствии с протоколом исследования пациенты получали Проноран в дозе 50 мг/сут в течение 3 мес. До начала терапии Пронораном на каждого пациента врач заполнял анкету, включавшую жалобы пациента, отражающие состояние памяти и внимания, основной клинический диагноз, сопутствующую терапию, наиболее важные моменты, с точки зрения лечащего врача для назначения Пронорана (эффективность, переносимость, удобство приема и др.), а также препятствия для назначения данного препарата (недостаточный опыт, цена, эффективность, переносимость). После окончания лечения повторно заполнялась анкета, которая позволяла оценить степень эффективности и переносимости препарата, детализировать личное отношение врача к Пронорану, а также провести субъективную оценку больными эффективности и переносимости препарата, выяснить желание пациента продолжить терапию Пронораном в дальнейшем.
В общей сложности в исследование были включены 37 пациентов. В качестве основного диагноза наиболее часто фигурировали гипертоническая болезнь, дисциркуляторная энцефалопатия, церебральный атеросклероз и др.
Общее клиническое впечатление о Проноране оказалось следующим.
Врачи достаточно высоко оценивали эффективность Пронорана при лечении умеренных когнитивных нарушений: 7 (18,9%) – «отлично», 30 (81,1%) – «хорошо» (рис. 1).
Субъективная оценка эффективности Пронорана больными с возрастными нарушениями памяти и внимания соответствовала врачебной оценке: 36 больных отметили улучшение, а один пациент – значительное улучшение. Не выявлено больных с ухудшением. Лечащие врачи достаточно высоко оценили переносимость больными Пронорана (рис. 2): высокая (5 баллов) отмечена у 5 (13,5%) больных, хорошая (4 балла) – у 32 (86,5%).
Только 2 (5,4%) больных отметили умеренно выраженные побочные явления, 21 (56,8%) больной – отличную переносимость (без побочных явлений), 14 (37,8%) – хорошую (слабые побочные явления).
Среди возможных препятствий к назначению Пронорана у данной категории больных были отмечены: стоимость препарата (11 человек; 29,7%), недостаточный опыт (12 человек; 32,4%), сочетание недостаточного опыта и стоимости препарата (9 человек; 24,3%). Практически все участвовавшие в программе пациенты выразили желание продолжить терапию Пронораном.
Таким образом, Проноран оказывает положительный ноотропный эффект при недементных (легких и умеренных) КН сосудистой этиологии. Данный эффект не только фиксируется с помощью психометрических шкал, но и, по оценке лечащих врачей, существенно меняет клинический статус пациентов. Эффективность в отношении когнитивных расстройств, а также удовлетворительные профили переносимости и безопасности у пациентов пожилого возраста позволяют рекомендовать пирибедил для широкого клинического применения при КН. Учитывая тот факт, что КН существенно снижают качество жизни, можно ожидать высокого комплаенса пациентов, страдающих расстройством познавательных функций.
Список исп. литературыСкрыть список1. Андреев Н.А., Моисеев В.С. Антагонисты кальция в клинической медицине. М.: РЦ «Фармединфо», 1995.
2. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М., 1997.
3. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2003.
4. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н.Яхно. М., 2002.
5. Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения. Cons Med. 2004; 2: 149–153.
6. Захаров В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте («ПРОМЕТЕЙ»). Неврологич. журн. 2006; 11: 27–32.
7. Захаров В.В. Когнитивные нарушения в неврологической практике. Трудн. пациент. 2005; 5: 15–8.
8. Захаров В.В. Применение танакана в нейрогериатрической практике. Неврол. журн. 1997; 5: 42–9.
9. Захаров В.В., И.В.Дамулин, Н.Н.Яхно. Медикаментозная терапия деменций. Клин. фармакол. и тер. 1994; 3 (4): 69–75.
10. Захаров В.В., Локшина А.Б. Применение препарата Проноран (пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Неврол. журн. 2004; 2: 30–5.
11. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: Гэотар-МЕД, 2003.
12. Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. Неврол. журн. 2005; 11 (Прил. 1): 57–63.
13. Назинян А.Г. Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера. Функциональная диагностика. 2006; 3: 64–8.
14. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Трофимов С.С., Сколдчнов А.П. Фармакология ноотропов. М., 1989; с. 26–35.
15. Островская Р.У. Ноотропы и нейролептики: есть ли общность в мишенях и нейрорегуляторных механизмах реализации? Доклад на конгрессе «Человек и лекарство». 2003.
16. Пилипович А.А., Захаров В.В., Дамулин И.В. Лобная дисфункция при сосудистой деменции. Клин. геронт. 2001; 6: 35–41.
17. Симоненко В.Б., Широков Е.А. Превентивная кардионеврология. СПб., 2008.
18. Старчина Ю.А. Ранняя диагностика и лечение когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2006.
19. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение. М., 2006.
20. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М., 2001.
21. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврол. журн. 2006; Прил. 1: 4–12.
22. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Легкие когнитивные нарушения в пожилом возрасте. Неврол. журн. 2004; 1: 4–8.
23. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Нарушения памяти и внимания в пожилом возрасте. Журн. неврол. и психиатр. 2006; 2: 58–62.
24. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Клин. геронтол. 2005; 11: 38–9.
25. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Проноран в лечении больных с ранними стадиями болезни Паркинсона. Неврологич. журн. 2004; 9 (6): 34–8.
26. Ban TA, Morey L, Aguglia E et al. Nimodipine in the treatment of old age dementias. Prog Neuropsychol Pharmacol Biol Psych 1990; 14: 350–9.
27. Cacciatore F, Abete P, Ferrara N et al. The role of blood pressure in cognitive impairment in an elderly population. J Hypertension 2002; 15: 135–42.
28. DiCarlo A, Baldereschi M, Amaducci L et al. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging. J Am Ger Soc 2000; 48: 775–82.
29. Dufouil C, Chalmers C, Coskun O et al. Effects of blood pressure lowering on cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke. The PROGRESS (Pcrindopril Protection against Recurrent Stroke Study) magnetic resonance imaging substudy. Circulation 2005; 1 (12): R1644–50.
30. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-Mental State: a practical guide for grading the mental state of patients for the clinician. J Psych Res 1975; 12: 189–98.
31. Forette F, Seux ML. Staessen JA. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe trial. Lancet 1998; 352: 1347–51.
32. Forette F, Seux ML, Staessen JA et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352: 2046–52.
33. Graham JE, Rockwood K, Beattie EL et al. Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly population. Lancet 1997; 349: 1793–6.
34. Hachinski V, Bowler JV. Vascular dementia: diag nostic criteria for research studies. Neurology 1993; 43: 2159–60.
35. Jelic V, Kivipelto M, Winblad B. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future. J Neurology Neurosurgery Psychiat 2006; 77 (7): 892.
36. Knopman DS. Current treatment of mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Curr Neurol Nerosci Rep 2006; 6 (5): 365–71.
37. Kurshner HS. Mild cognitive impairment: to treat or not to treat? Curr Neurol Neurosci Rep 2005; 5 (6): 455–7.
38. Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21: 875–86.
39. Lovenstone S, Gauthier S. Management of dementia. London: Martin Dunitz, 2001.
40. Nagaraia D, Jayashree S. Randomised study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment. Am J Psychiat 2001; 158 (9): 1517–9.
41. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bédirian V et al. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA): A Brief Screening Tool For Mild Cognitive Impairment. Journal of the American Geriatrics Society 2005; 53: 695–9.
42. Petersen RS, Smith GE, Waring SC et al. Aging, memory and mild cognitive impairment. Int Psychogeriatr 1997; 9: 37–43.
43. Reisberg B. Global measures: utility in defining and measuring treatment response in dementia. Int Psychoger 2007; 19 (3): 421–56.
44. Corradino C. Trivastal retard 50 in every day medical practice, its value in treatment of dizziness, tinnitus and memory disoders. Tribune Med 1988; March: 39–42.