Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
ГУ НЦПЗ РАМН, Москва
Дизайн исследования и характеристика материала Отбор пациентов проводили с учетом базы данных отдела пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ГУ НЦПЗ РАМН (дир. – акад. РАМН А.С.Тиганов), кабинета неврозов поликлиники №171 ЦО г. Москвы (главный врач Э.С.Попова), неврологического и соматопсихиатрического отделений ГКБ №67 г. Москвы, медицинских центров с профилем нетрадиционных методов лечения, а также путем скрининга через Интернет-опрос. Выборку, сформированную путем рандомизации, составили 34 амбулаторных больных с неглубокими психогенно провоцированными психическими нарушениями, не выходящими за рамки расстройств адаптации по формализованным критериям DSM-IV и МКБ-10. Психометрическая оценка уровня тревоги по шкале тревоги Гамильтона (HARS) должна была исходно составлять не менее 18 баллов. Исключали больных с признаками манифестной шизофрении, эпилепсии, аффективной патологии, органического поражения ЦНС, зависимости от психоактивных вещества, а также личностными расстройствами возбудимого круга, динамика которых определяется брутальными реакциями с агрессией. В ходе исследования выбыли 4 пациента на стадии плацебо-терапии (до начала активной терапии) из-за отсутствия лечебного эффекта. Согласно протоколу завершили исследование 30 пациентов (доля к числу больных на этапе скрининга составила 88,2%), из них в основную группу получавших афобазол включены 20, а группу сравнения – 10 пациентов, получавших диазепам. Репрезентативность групп и обеспечение их сопоставимости достигнуты методом стратификационной рандомизации с использованием таблицы равномерно распределенных чисел. Средний возраст пациентов – 41,9±3,2 года; преобладали женщины – 22 (73%). В обеих группах (афобазол, диазепам) длительность расстройств варьировала от 2 мес до 1,5 года. Следует отметить достаточно высокие показатели образовательного уровня и социального статуса (среди завершивших исследование 14 пациентов имели высшее образование, 5 – незаконченное высшее, 7 – среднее специальное, 4 – среднее и в большинстве учились или работали по специальности). По семейному положению пациенты распределялись следующим образом: женаты – 14, холосты – 6, разведены – 7, вдовцы – 3. Оценка патогенных факторов в изученной выборке свидетельствует о непосредственной связи болезненных состояний, составивших предмет исследования, с психотравмирующими ситуациями. Превалировали эмоционально неблагоприятные воздействия в сфере профессиональной деятельности либо затруднения в учебном процессе – 18 наблюдений (изменения условий труда в результате конфликта с начальством; невозможность завершить в срок принципиально важную работу; понижение должностного статуса; расширение круга обязанностей с необходимостью решения нестандартных задач и пр.). В другой части случаев (10 наблюдений) психотравмирующая ситуация была связана с такими семейными неурядицами, как нестабильность супружеских отношений или затянувшийся бракоразводный процесс с ущербом при размене жилья, а также вынужденный переезд к престарелому родственнику, требующему ухода. В 4 наблюдениях психогении были связаны с финансовыми проблемами (необходимость срочного погашения долга, банкротство). Коморбидность с соматическими заболеваниями была выявлена у 17 (50%) пациентов, но лишь у 2 из них психические нарушения возникали на фоне субкомпенсированной соматической патологии (постинфарктный кардиосклероз, атопический дерматит). Свойственный пациентам модус реагирования дезадаптивными копинг-стратегиями с неадекватной оценкой и прогнозом препятствовал своевременному разрешению психотравмирующей ситуации. Последняя либо затягивалась на неопределенный срок, либо разворачивалась каскадом по типу “цепной реакции”. Аномалии личности в изученной выборке оценены как истерические – по типу блазированной истерии (14 наблюдений), шизоидные – сенситивного типа (9 наблюдений), ананкастные – с психастеническими чертами (7 наблюдений). В качестве общих для всех больных конституциональных свойств выделена акцентуация тревожно-сенситивных черт с признаками гиперсоциальности, зависимости и явлениями реактивной лабильности. По типам реакций больные распределялись следующим образом: реакции, протекающие с реализацией кататимных комплексов (сенситивные, со сверхценными привязанностями, шизоидно-истерические реакции), – 7 наблюдений; тревожные (тревожно-фобические и тревожно-истерические реакции, реакции отказа) – 13; соматоформные (с конверсионными, органо-невротическими проявлениями) и неврастенические – 10 наблюдений. Хотя реакций депрессивного типа не отмечали, у ряда больных в структуре реакций выявлены признаки субдепрессии с аффективной лабильностью или эпизодической дисфорией. В анамнезе у половины больных отмечены болезненные состояния, также формирующиеся по механизмам реактивной лабильности. В группе получавших афобазол такие реакции выявлены у 11 из 20 пациентов (с преобладанием тревожных и соматоформных расстройств – 7 наблюдений; “с расстройствами эмоций и поведения” по МКБ-10 – 6 наблюдений). В группе больных, принимавших диазепам, ранее перенесенные стертые психогении (6 наблюдений) распределялись следующим образом: тревожные реакции – 3, соматоформные – 2, депрессивные – 1 наблюдение. Сравнительная оценка демографических показателей, особенностей преморбида, длительности нарушений и коморбидных расстройств, дифференцированных в соответствии с проводимой терапией – пациенты, получавшие афобазол (опытная группа) и диазепам (группа сравнения), не выявила статистически значимых различий между группами (табл. 1). Не выявлено также достоверных различий между опытной группой и группой сравнения по клиническим параметрам и психометрическим показателям актуального на момент включения в исследование расстройства. Исключение составляет значение показателя “страхи”, в группе сравнения достоверно превышающее таковое для опытной группы. Настоящее открытое сравнительное исследование проводили на протяжении 8 нед. После этапа скрининга все больные в течение 1 нед получали плацебо-терапию, а затем в течение 4 нед – терапию одним из сравниваемых препаратов. На этом этапе исследования (I – активная фаза) визиты проводились на 3-й день терапии (визит 4), к концу 1-й (визит 5), 2-й (визит 6), 3-й (визит 7) и 4-й (визит 8) недели. Афобазол с 1-го дня терапии назначали по 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут), диазепам – в зависимости от индивидуальной чувствительности – по 5 мг 3 раза в день (15 мг/сут) или 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут). Затем (II – заключительная фаза исследования) после 30-дневной активной терапии одномоментно без предварительного понижения дозы каждый из препаратов отменяли и в течение 10 дней изучали эффект отмены. В этот период больные обеих групп получали плацебо (визит 9). При формализованной оценке результатов исследования использовали батарею психометрических шкал: шкала тревоги Гамильтона (HARS), шкала самооценки улучшения Шихана (ШСУШ), шкала общего клинического впечатления (CGI), позволяющая измерить выраженность расстройства и его редукцию в динамике (CGI-S и CGI-I), шкала UKU для оценки побочных эффектов, врачебный тест по синдрому отмены (PWC), позволяющий по 20 пунктам учесть спектр и тяжесть (1–5 баллов) соответствующих симптомов. В качестве дополнительного инструмента в начале и в конце исследования использовали шкалу оценки выраженности симптоматики НИИ фармакологии РАМН (ШОВС), позволяющую оценить динамику следующих показателей социально-трудовой адаптации: 1 – продуктивность в работе/учебе (инициативность, самостоятельность, способность к регулярному труду и самообслуживанию), 2 – досуговая активность (заинтересованность в общении, участие в культурных мероприятиях, обсуждении произведений искусства и пр.). Программа исследования включала регистрацию соматических показателей (пульс, артериальное давление, ЭКГ, лабораторные анализы). Положительный ответ оценивали по числу случаев, в которых зарегистрирована полная редукции симптоматики, и общей доле респондеров (более чем 50% редукция симптоматики). За основной параметр оценки наряду с клинической регистрацией стабильности улучшения состояния и восстановления функционирования принята динамика баллов по каждой из подшкал CGI. Важность оценки этого параметра по сравнению с количественной характеристикой тревоги по HARS обусловлена особенностями выборки – преобладанием затяжных форм реакций, имеющих более высокий потенциальный риск ухудшения состояния больного после прекращения курса терапии в отсутствие признаков выздоровления или стабильного улучшения. Статистическая обработка результатов проведена с использованием точного критерия Фишера, критерия Уилкоксона. Сравнительную эффективность афобазола и диазепама по шкале тревоги Гамильтона оценивали по критерию Крускала–Уоллиса (обобщенный вариант критерия Манна–Уитни – непараметрический аналог однофакторного дисперсионного анализа). Статистическое сравнение эффективности афобазола и диазепама на базе данных, полученных по шкалам самооценки Шихана и общего клинического впечатления, проведено с помощью доверительного интервала для разницы долей. Сравнительную оценку частоты нежелательных побочных явлений, а также частоты и степени выраженности синдрома отмены осуществляли с помощью доверительного интервала долей и разницы долей. В связи с наличием множественных сравнений использованы возможности компьютерной программы ПРИНН, относящейся к системам поддержки принятия решений. Это позволило определить сочетанное влияние переменных на суммарный эффект с учетом их информативности и важности, а также дать более объективную сравнительную оценку (интегративный показатель полезности и преимуществ) рассматриваемых альтернатив.
Результаты Обращаясь к обсуждению данных, полученных в ходе проведенного исследования, рассмотрим вначале формализованные характеристики, отражающие эффективность афобазола. В основной группе у пациентов, получавших терапию этим препаратом, исходную выраженность психопатологических проявлений по CGI-S оценивали как “легкая” и “средняя” степень (8 и 12 наблюдений соответственно). На момент окончания курса лечения состояние полностью нормализовалось (оценивалось по CGI-S как “выздоровление” – 11 наблюдений) или значительно улучшилось (“пограничное” или “легкое” расстройство – 5 и 4 наблюдения соответственно). Оценка динамики по CGI-I к окончанию курса терапии афобазолом в большинстве случаев показала значительное улучшение состояния (“выраженное” – 12 наблюдений, “существенное” – 6 наблюдений) и лишь у 2 пациентов зарегистрировано незначительное (“небольшое”) улучшение. Следует подчеркнуть, что в субъективной оценке к 30-му дню терапии все пациенты также отметили значительное улучшение своего состояния, о чем свидетельствуют не только клинические данные, но и динамика формализованных показателей шкалы ШСУШ. Оценки по всем параметрам обсуждавшихся выше психометрических шкал, полученные в заключительной фазе исследования, а именно после завершения активной терапии и 10-дневного курса плацебо (54-й день исследования), продемонстрировали стабильность улучшения состояния пациентов. Исходная оценка показателей по ШОВС позволила выявить снижение уровня социальной адаптации у всех 20 больных (вплоть до временной нетрудоспособности – 2 наблюдения). Уже после первых 2 нед терапии афобазолом по данной шкале зарегистрированы улучшение социального функционирования и положительная динамика по параметрам когнитивно-поведенческого дисбаланса. Большинство пациентов отметили, что несмотря на наличие определенных проявлений тревоги (опасения неблагоприятных последствий, сомнения в собственной дееспособности, боязнь перемен, ситуационно обусловленные страхи и неустойчивость состояния), восстанавливалось желание заниматься привычной деятельностью в рабочем ритме, улучшалась способность сосредоточения и “рабочая память” при выполнении профессиональных и бытовых обязанностей. Заключительная оценка по ШОВС показала восстановление привычной активности и устойчивости к нагрузкам, опережавшее редукцию повышенной тревожности. В соответствии с общей итоговой оценкой по шкале ШОВС 18 (90%) пациентов, из числа получавших афобазол, отнесены к респондерам. Переходя к сравнительным характеристикам, сразу же подчеркнем, что наиболее существенные различия между основной группой (терапия афобазолом) и группой сравнения (терапия диазепамом) по обсуждавшимся выше шкалам распространяются на такие параметры, как стабильность улучшения (ШСУШ) и восстановление социально-трудовой адаптации (ШОВС). Хотя к 30-му дню терапии в субъективной оценке по ШСУШ 9 из 10 пациентов, получавших диазепам, отмечали умеренное и значительное улучшение самочувствия, положительный эффект реализовался в этих случаях лишь к концу 3-й недели терапии, т.е. значимо позже, чем при терапии афобазолом. При этом одновременная оценка динамики показателей по CGI-S и CGI-I, проведенная в заключительной фазе терапии, демонстрирует относительно большую, чем в основной группе, нестабильность состояния пациентов обсуждаемой группы: у 3 из 10 пациентов отмечены признаки рецидивирования симптоматики. Исходная оценка показателей по ШОВС выявила более выраженное снижение уровня социально-трудовой адаптации у пациентов группы сравнения. В отличие от опережающей анксиолитический эффект динамики соответствующих показателей адаптации в основной группе здесь восстановление функционирования происходило вслед за редукцией проявлений тревоги. Более того, несмотря на тот факт, что уже в первые 2 нед терапии диазепамом снижались показатели выраженности тревоги (особенно ее соматовегетативных компонентов) и проявлений инсомнии, сохранялись такие регистрируемые в определениях ШОВС нарушения субъективного самочувствия, как инертность”, “трудность включения в работу”, “неспособность длительное время заниматься одним делом”, “отказ от решения вопросов, вызывающих напряжение”, “размытость мотивации” и т.д. Притом что в оценке по ШОВС зарегистрировано существенное улучшение социально-трудовой адаптации и уменьшение уязвимости к психотравмирующим ситуациям даже при их неполном разрешении, общая итоговая оценка по этой шкале выявляет меньшую долю респондеров (8 из 10–80% пациентов группы сравнения против 90% респондеров в основной группе). Формализованная оценка динамики исходного балла по HARS показывает сходную эффективность афобазола и диазепама (см. рисунок). При этом в оценке по CGI-S уже на 3-й и 7-й дни терапии афобазолом значимо чаще, чем в группе сравнения (p<0,05), регистрировали снижение выраженности расстройства до уровня легкой степени тяжести. При повизитной оценке скорости наступления клинического эффекта афобазола следует отметить, что достоверный положительный ответ на лечение наблюдали уже на 7-й день применения препарата. Статистический анализ показателей HARS в динамике подтверждает этот вывод (табл. 2). Доверительный интервал эффективности афобазола при 95% достоверности проявляется редукцией следующих признаков (в пределах от первоначального ответа до достижения конечной точки ответа): тревожное настроение (30–80%); бессонница (23–67%); соматические (мышечные) симптомы (45–91%); сердечно-сосудистые (47–89%); желудочно-кишечные (19–81%); вегетативные (19–61%); поведенческие нарушения во время беседы (75–100%). Отчетливая положительная динамика других параметров тревоги по HARS регистрируется позже – с 7–14-го дня терапии: напряженность (6–44%); страхи (4–70%); когнитивные симптомы (3–43%), сенсорные (2–49%), дыхательные (0–40%), урогенитальные (2–58%). При этом достоверность такого эффекта закономерно повышается и остается высокой не только в процессе активной терапии, но и по ее завершении (10 дней последующей плацебо-терапии – II фаза исследования). В группе сравнения (пациенты, получавшие диазепам) достоверная положительная динамика в процессе лечения отмечена по следующим параметрам: тревожное настроение, напряженность, бессонница, соматические (мышечные) симптомы, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные, вегетативные, поведенческие нарушения во время беседы (табл. 3). Стойкость терапевтического эффекта, измеренная в последующей плацебо-фазе в целом сопоставима с аналогичными показателями в основной группе, хотя отмечены признаки рецидивирования отдельных симптомов.
Таблица 1. Распределение больных, получавших афобазол и диазепам
Терапевтическая группа
Таблица 2. Эффективность афобазола при расстройствах адаптации по шкале Гамильтона, критерий Уилкоксона
Сравниваемые визиты
3–4
3–5
3–6
3–7
3–8
3–9
Таблица 3. Эффективность диазепама при расстройствах адаптации по шкале Гамильтона, критерий Уилкоксона
Редукция суммы баллов по шкале тревоги Гамильтона на терапии афобазолом и диазепамом в активной и заключительной фазах лечения.
Таблица 4. Интегральная оценка сравниваемых альтернатив с использованием метода ПРИНН
Список исп. литературыСкрыть список 1. Andreasen NC, Black DW. Introductory Textbook of Psychiatry (3rd Edition), 2001. 2. Semaan W, Hergueta T, Bloch J et al. Cross-sectional study of the prevalence of adjustment disorder with anxiety in general practice. Encephale 2001; 27 (3): 238–44. 3. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Ильина Н.А. Расстройства личности: актуальные аспекты систематики, динамики и терапии. Психиатрия. 2003; 5: 7–16. 4. Samuelian JC, Charlot V, Derynck F, Rouillon F. Adjustment disorders: apropos of an epidemiologic survey. Epidemiology and Psychiatry Group. Encephale 1994; 20 (6): 755–65. 5. Добровольский А.В. Клинические особенности ишемической болезни сердца и внутренняя картина болезни (психологические и психопатологические проявления). Дис… канд. мед. наук. М., 1999. 6. Дробижев М.Ю. Нозогении (психогенные реакции) при соматических заболеваниях. Дис.… д-ра мед. наук. М., 2001. 7. Иванов С.В. Соматоформные расстройства (органные неврозы): эпидемиология, коморбидные психосоматические соотношения, терапия. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2002. 8. Малкина-Пых И.Г. Психосоматика: новейший справочник. М. – СПб.., 2003. 9. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л. Психокардиология. М., 2005. 10. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера, 2005. 11. Leo DD. Treatment of adjustment disorders: a comparative evaluation. Psychol Rep 1989; 64 (1): 51–4. 12. Hansen-Schwartz J, Kijne B, Johnsen A, Andersen HS. The course of adjustment disorder in Danish male conscripts. Nord J Psychiatry 2005; 59 (3): 193–7. 13. Canadian Community Epidemiology Network on Drug Use (CCENDU). Calgary, 1997. 14. Gray SL, Eggen AE, Blough D et al. Am J Geriatr Psychiat 2003; 11 (5): 568–76. 15. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта. 16. Беляев Д.К. Вестн. АМН СССР. 1979; 7: 9–14. 17. Broadhurst PL. The moudsley reactive and nonreactive of rats: survey. Behav Genet 1975; 5: 299–319. 18. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979. 19. Seredenin SB. Genetic differences on response to emotional stress and tranquilizers Psychophrmacol biol narcol 2003; 1–2: 494–509. 20. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г. и др. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы, 2001. 21. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Новый селективный анксиолитик афобазол. Журн. неврол. психиатр. 2005; 4: 35–40. 22. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола. Экспер. клин. фармакол. 2001; 64 (2): 15–9. 23. Yarkova MA. Anxiolytic properties of afobazol in comparizin with diazepam. 2005; S145. 24. Чумаков Д.В. Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола. Дис. ... канд. мед. наук., 2004. 25. Chumakov D.V. Peculiarities of action of anxiolytic afobazole in patients from different typological groups. European Neuropsychopharmacology, Moscow, 2005; S160. 26. Zhanataev AK, Bosych EA. Anxiolytic afobazole defends the genome from adverse action of chemical mutagens. European Neuropsychopharmacology. Moscow, 2005; S153. 27. Kolotilinskaya NV, Badyshtov BA, Makhnycheva AL et al. Phase-I investigation of selective anxiolytic afobazole. European Neuropsychopharmacology, Moscow, 2005; S161. 28. Syunyakov SA, Chumakov DV, Mametova LE. New selective anxiolytic afobazole: profile and efficiency for treatment of different structures of anxiety disorders. European Neuropsychopharmacology, Moscow, 2005; S167.