Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№02 2006

Введение
   Тревожные расстройства относятся к самым распространенным психопатологическим нарушениям, коморбидным заболеваниям сердца и кровеносной системы, осложняющим течение кардиальной патологии. Выраженность анксиозных симптомокомплексов может варьировать в зависимости от длительности и/или типа сердечно-сосудистого заболевания (А.Б.Смулевич и соавт., 1992, 1994; М.Ю.Дробижев, 2000).
   Среди расстройств тревожного спектра у кардиологических больных чаще наблюдаются невротические, связанные со стрессом и соматизированные симптомокомплексы. Так, по данным современных авторов, кардиофобии диагностируются у 80% больных общемедицинской практики, обращающихся по поводу болей в области сердца (O.Nielsen, 2004). У госпитализированных пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) тревожные ипохондрические реакции выявляются у 28,2%, соматизированные - у 3%, тревожно-фобические - у 2,9% (А.Б.Смулевич и соавт., 2005).
   Изложенная выше ситуация свидетельствует о целесообразности присоединения к кардиотропным и сосудистым средствам анксиолитических препаратов.
   Традиционно для лечения тревожных состояний используются производные бензодиазепина. Однако их применение может сопровождаться целым рядом нежелательных эффектов: от симптомов поведенческой токсичности (дневная сонливость, замедление когнитивных процессов, снижение остроты реакций, внимания и памяти) до выявления аддиктивных свойств (риск злоупотребления). Кроме того, бензодиазепиновые анксиолитики могут взаимодействовать с некоторыми соматотропными препаратами - a-адреномиметиками, a- и b-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, производными метилксантина (А.Б.Смулевич и соавт., 2005). В ряде случаев такие взаимодействия можно рассматривать как неблагоприятные (S.Basire, 2003): усиление гипотензивного эффекта и угнетающего действия на ЦНС при одновременном приеме препаратов бензодиазепинового ряда с клонидином (клофелином) и пропранололом, рефлекторная тахикардия и увеличение адренолитического эффекта фентоламина, тропафена, индорамина вплоть до развития тяжелой гипотензивной реакции и др.
   Соответственно задача внедрения в клиническую практику новых высокоэффективных анксиолитических препаратов с учетом их безопасности и лучшей переносимости при лечении тревожных симптомокомплексов, выступающих в рамках невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств у пациентов кардиологического профиля остается весьма актуальной.
   Создание принципиально нового транквилизатора афобазола, разработанного в НИИ фармакологии РАМН (С.Б.Серединин, 2001; Д.В.Чумаков, 2004; Г.Г.Незнамов и соавт., 2005), открывает новые перспективы в лечении данной категории больных. Афобазол (2[-2-(морфолино)-этил]-тио-5-этоксибензилимидазола дигидрохлорид) по химической структуре относится к производным 2-меркаптобензимидазола и не является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Препарат тормозит развитие мембранно-зависимых изменений в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе. Афобазол является "короткоживущим" лекарственным средством: период полувыведения составляет 0,82±0,54 ч, время достижения максимальной концентрации - 0,85±0,13 ч, срок удержания препарата в организме - около 1,6±0,86 ч.
   Целью исследования, выполненного сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (руководитель - акад. РАМН, проф. А.Б.Смулевич) и клиники кардиологии ММА им. И.М.Сеченова (руководитель - проф. А.Л.Сыркин), являлось изучение эффективности и переносимости препарата "Афобазол" у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.   

Материал и методы
   В исследование включали пациентов, страдающих сердечно-сосудистой патологией [обоего пола, в возрасте 18-60 лет, с психопатологическими нарушениями, соответствующими критериям МКБ-10 для невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств (F40-F45)].
   В выборку вошли пациенты со стабильными соматическими показателями и стабильными дозами соматотропной терапии, установленными как минимум за 2 нед до включения пациента в исследование.
   Исключали больных с признаками психической патологии, не удовлетворяющей критериям включения; с зависимостью от психоактивных веществ (алкоголизм, наркомании); с выраженными отклонениями в лабораторных показателях и тяжелым или нестабильным соматическим состоянием, требующим коррекции соматотропной терапии и/или определяющим высокий (по оценке специалистов) риск обострения соматической патологии в периоде исследования; беременных или кормящих грудью женщин.
   Терапию афобазолом проводили в суточных дозах 30-60 мг.
   Динамику состояния пациентов регистрировали в ходе 7 визитов: визит 1 - стартовая оценка, визиты 2-6 - оценка состояния через каждые 7 дней терапии; завершающий визит (7) проводили на 42-й день терапии. Использовали стандартные оценочные шкалы: шкалу для оценки тревоги Гамильтона (HARS) и шкалу общего клинического впечатления (CGI-S для оценки психического состояния, CGI-I для оценки динамики психического статуса).
   Критериями эффективности являлись: снижение на 50% и более от исходных значений среднего балла по шкале HARS, показатели "существенное улучшение" или "выраженное улучшение" по шкале CGI-I, а также баллы CGI-SЈ2 ("нет симптомов" или "пограничное расстройство").
   При оценке переносимости и безопасности учитывали следующие показатели: 1) нежелательные явления, выявленные в результате спонтанных жалоб пациентов и целенаправленных вопросов при обследовании на каждом из предусмотренных визитов; 2) изменения в стартовых лабораторных и инструментальных показателях соматического статуса на терапии афобазолом. Методы исследований соответствовали стандартам курации больных в клинических отделениях, на базе которых проводили исследование: масса тела, артериальное давление (АД), ортостатическая проба, частота сердечных сокращений (ЧСС), электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование по Холтеру, лабораторные показатели (общий клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма).
   С целью оценки риска лекарственных взаимодействий между афобазолом и препаратами соматотропного действия регистрировали случаи манифестации/усиления побочных эффектов афобазола и соматотропных средств, потенциально связанные с изменениями метаболизма одного лекарственного средства под влиянием другого препарата из назначаемых в рамках комбинированной фармакотерапии.
   Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 6.0 (компания "StatSoft", США). Достоверность различий оценивали с применением теста Колмогорова-Смирнова.
   Характеристика выборки. В общей сложности выборку составили 32 пациента, однако 2 из них отказались от продолжения исследования в связи с невозможностью регулярного наблюдения у врача-исследователя. Пациенты, не закончившие исследование в соответствии с протоколом, выбыли на 2 и 3-й неделях терапии.
   Таким образом, в соответствии с протоколом исследования в обсуждаемую выборку включены 30 больных (доля к числу пациентов на этапе скрининга - 93,8%): 17 женщин и 13 мужчин (средний возраст - 49,8 года) с неглубокими психогенно провоцированными психическими нарушениями.
   Социально-демографические характеристики пациентов приведены в табл. 1; сердечно-сосудистые заболевания, диагностированные у больных, представлены в табл. 2.
   Распределение выявленных у больных психопатологических расстройств по рубрикам МКБ-10 представлено в табл. 3. Длительность нарушений варьировала от 1,5 мес до 1 года.
   Анализ анамнестических данных и психического состояния пациентов на момент включения в исследование позволил установить, что манифестация/экзацербация тревожных расстройств происходила при аномалиях личности истерического (17 наблюдений), ананкастного (6 наблюдений), гипертимного (5 наблюдений) и шизоидного (2 наблюдения) круга.
   Оценка патогенных факторов в изученной выборке свидетельствует о непосредственной связи болезненных состояний, составивших предмет исследования, с психотравмирующими ситуациями. У абсолютного большинства пациентов (76,7%) речь идет об эмоционально неблагоприятном воздействии ухудшения соматического состояния, ассоциировавшегося с представлением о неизлечимости болезни, страхом потери трудоспособности, возможности внезапной смерти.
   В 1/5 части (19,9%) случаев психотравмирующая ситуация была связана с нестабильностью в сфере профессиональной деятельности (конфликты с начальством, смена места работы, понижение в должности, или напротив, с расширением круга обязанностей, необходимостью решения нестандартных задач), редко - с семейными неурядицами (3,4%). Психотравмирующие ситуации способствовали не только развитию тревожных расстройств, но и ухудшению соматического состояния (гипертонический криз, приступ стенокардии или аритмии), послужившего причиной госпитализации в стационар. В анамнезе у этих пациентов выявлялись психопатологические состояния, также формировавшиеся по механизму реактивной лабильности.
   Все больные получали сопутствующую соматотропную терапию: гипотензивную, антиаритмическую, антиангинальную (ацетилсалициловая кислота, пролонгированные нитраты, b-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ).   

Результаты
   Средняя эффективная доза афобазола в периоде интенсивной терапии составила 50 мг/сут (от 30 до 60 мг/сут).
   К моменту завершения исследования респондеры (по принятым в исследовании критериям) составили 70% (21 из 30 пациентов). Согласно шкале CGI-I "существенное улучшение" отмечено у 8 (26,7%), "выраженное" - у 13 (43,3%) пациентов. Еще у 6 (20%) больных зарегистрировано "умеренное улучшение" по CGI-I.
   Сходные результаты получены при анализе динамики тяжести психопатологических расстройств по шкале CGI-S. На момент завершающей оценки исходный средний балл CGI-S (4,2) снизился до уровня Ј 2,1 у 18 (60,0%) больных (рис. 1).

Таблица 1. Социально-демографическая характеристика выборки (n=30)

Таблица 2. Распределение пациентов по коморбидной соматической патологии (n=30)

Диагноз соматического заболевания	Число больных
	абс.*	%
Ишемическая болезнь сердца, стенокардия	17	56,7
I, II функционального класса
Гипертоническая болезнь I, II стадии	23	76,7
Аритмии	6	20,0
*У 16 пациентов диагностировано сочетание различных кардиологических нарушений.

Таблица 3. Распределение больных изученной выборки по рубрикам МКБ-10 (n=30)

Рубрика МКБ-10	Число больных
	абс.	%
Фобические тревожные расстройства (F40.8)	13	43,3
Паническое расстройство (F41.0)	2	6,7
Смешанное тревожное и депрессивное расстройство (F41.2)	3	10,0
Соматизированное расстройство (F45.0)	8	26,7
Ипохондрическое расстройство (F45.2)	4	13,3
Всего...	30	100

Таблица 4. Эффективность афобазола при тревожных расстройствах

Психопатологические расстройства	Число больных		Эффективность, %
	Респондеры	Нонреспондеры
Фобические	12	1	92,3
Паническое	0	2	0
Тревожно-депрессивное	2	1	66,7
Соматизированное	6	2	75,0
Ипохондрическое	1	3	25,0
Всего...	21	9	70

 

Рис. 1. Динамика средних баллов тревоги шкалы CGI-S в течение 42 дней терапии препаратом "Афобазол" в изученной выборке (n=30).

Рис. 2. Динамика средних суммарных баллов тревоги шкалы HАRS в течение 42 дней терапии препаратом "Афобазол" в изученной выборке (n=30).

Рис. 3.Динамика симптомокомплексов тревоги, диссомнии, соматовегетативных и когнитивных расстройств по шкале HARS.

 

   Отчетливую редукцию психопатологической симптоматики регистрировали у пациентов с фобическими (12 наблюдений), соматизированными (6 наблюдений) и тревожно-депрессивными (2 наблюдения) реакциями. Уменьшение выраженности панического расстройства и ипохондрических проявлений носило умеренный характер (табл. 4).
   Выраженное клиническое действие препарата "Афобазол", установленное по критерию эффективности (шкалы CGI-I и CGI-S), подтверждается достоверной редукцией исходных баллов тревоги шкалы HADS.
   Психометрическая оценка уровня тревоги исходно равна 30,7 балла. Терапевтический эффект афобазола проявляется с первых дней лечения, но клинически значимое обратное развитие симптомов начинается на 1-й неделе лечения (p<0,05) с непрерывным улучшением показателей вплоть до последней, 6-й недели лечения (p<0,001). Динамика средних баллов по шкале Гамильтона (HARS) для оценки тревоги представлена на рис. 2.
   Более детальный анализ выраженности терапевтических изменений отдельных составляющих шкалы HАRS (тревоги - пункты 1-3,7,14; патологии сна - пункт 4; когнитивных нарушений - пункт 6; соматовегетативных расстройств - пункты 8-13) позволил выделить следующие характеристики спектра клинической активности афобазола.
   На фоне приема препарата отмечается конгруэнтная редукция психопатологических расстройств, реализующаяся последовательным снижением интенсивности признаков тревоги, диссомнии, соматовегетативных расстройств и когнитивных симптомов (рис. 3).
   Анксиолитическое действие афобазола проявляется в первые 3-7 дней терапии: снижается раздражительность, выраженность ситуационно провоцированных страхов и тревожных опасений, направленных в будущее.
   К концу 1-й недели терапии редуцируются трудности засыпания, кошмарные сновидения, заметно сокращается частота ночных пробуждений.
   Значимая положительная динамика соматовегетативных и когнитивных нарушений регистрируется позже - на 2-й неделе лечения: постепенно уменьшаются проявления вегетативной лабильности, конверсионных расстройств; нормализуется память и концентрация внимания (2-3-я неделя приема афобазола). При этом регистрируется мягкое активирующее действие препарата.
   Как показало проведенное исследование, афобазол отличается хорошей переносимостью. Связанных с препаратом нежелательных явлений, послуживших причиной преждевременного прекращения терапии, не отмечено. Все больные полностью завершили 6-недельный курс лечения, что является существенным показателем безопасности препарата, учитывая коморбидную соматическую патологию и условия полифармакотерапии с назначением афобазола в сочетании с соматотропными средствами.
   Нежелательные явления на фоне терапии афобазолом зафиксированы у 7 (23,3%) пациентов: в 4 наблюдениях - седация с развитием легко/умеренно выраженной сонливости в дневное время на 7-14-й день, в 2 наблюдениях - диарея в течение 2-5-го дней, в 2 наблюдениях - легкая тошнота на 2-8-й день лечения, в 1 наблюдении - повышение аппетита на протяжении первых 4 нед приема препарата. Все побочные эффекты носили транзиторный характер и редуцировались без коррекции дозы афобазола.
   Установлен кардиологически благоприятный профиль безопасности препарата. На момент окончания терапии у больных изученной выборки не зафиксировано появления жизнеопасных аритмий и/или внутрисердечных блокад. В ходе исследования не отмечено клинически значимого изменения АД (включая ортостатическую гипотензию), а также существенных изменений ЧСС. Не обнаружено и влияния на показатели крови.
   Ни в одном из наблюдений не зарегистрировано клинически значимых взаимодействий между афобазолом и средствами, направленными на коррекцию сердечно-сосудистой патологии.
   Отмена афобазола не сопровождается развитием признаков синдрома отмены (физический дискомфорт, головные и мышечные боли, раздражительность, нарушения сна, усиление тревоги).   

Заключение
   В результате проведенного исследования получены достоверные доказательства эффективности и безопасности препарата "Афобазол" при терапии тревожных расстройств у больных с коморбидной сердечно-сосудистой патологией.
   Афобазол обеспечивает полную редукцию психопатологических состояний (фобических, соматизированных, тревожно-депрессивных). Терапевтический эффект препарата реализуется быстро. Клинически значимая редукция психопатологических нарушений наряду с общим улучшением самочувствия пациентов начинается уже с 1-й недели терапии. Менее эффективен препарат при терапии панических и ипохондрических расстройств.
   При использовании у больных общесоматического (кардиологического) стационара афобазол обнаруживает благоприятный профиль переносимости и безопасности, не оказывает отрицательного влияния на течение соматической болезни (ИБС, артериальная гипертония, аритмии).
   Афобазол не вступает в клинически значимые взаимодействия с препаратами, применяющимися для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
   Прекращение приема афобазола не сопровождается развитием синдрома отмены.
   Таким образом, афобазол является эффективным и безопасным препаратом, который может быть рекомендован для терапии фобических, соматизированных и легких (или умерено выраженных) тревожных расстройств у больных с сопутствующей кардиологической патологией. При этом рекомендуемый диапазон доз составляет 30-60 мг/сут в зависимости от тяжести состояния при продолжительности терапии не менее 6 нед.