Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№02 2006

Несмотря на высокую распространенность психических расстройств, достигающую у больных сахарным диабетом (СД) 71–92,7% [2, 4], проблема выбора адекватной терапии остается одной из наиболее актуальных в интегративной психиатрии. Особую значимость она приобретает у пациентов, страдающих сопутствующими (коморбидными) СД депрессиями. Депрессивные состояния не только являются наиболее распространенным психическим расстройством (болезненность колеблется от 14,4 до 41,3%, составляя в среднем 22,3%) (М.de Groot, 1999; Peyrot, 1997), но и существенно ухудшают качество жизни больных СД. Показано, что депрессии способствуют снижению приверженности терапии, повышая тем самым риск развития декомпенсации углеводного обмена и осложнений заболевания [11, 19, 24, 27, 40, 43, 51, 65, 73]. В то же время проблема психофармакотерапии депрессий у больных СД, особенно в аспекте переносимости и безопасности лечения, изучена недостаточно ^{В литературе встречаются отдельные упоминания о применении когнитивно-бихевиоральной терапии, психоаналитически-ориентированной, интерперсональной, а также различных методов релаксации, нейролингвистического программирования, эриксоновского гипноза в сочетании с классической гипнотерапией [36, 41, 42, 47, 62, 68].}.
   Поскольку опыт применения психотропных средств у больных СД достаточно ограничен, к анализу вопроса (как это делается традиционно) привлекают результаты лабораторных, эпидемиологических, а также клинических исследований, полученные на выборках, сформированных из числа пациентов без сопутствующей соматической патологии вообще или не страдающих СД. Понятно, что в первую очередь экстраполируются данные об отсутствии таких значимых для больных СД нежелательных явлений, как уровень гликемии (как гипо-, так и гипергликемии) или повышение массы тела, не говоря уже о выявлении СД. Рекомендуют, в частности, применять венлафаксин ^{Здесь и далее представлены данные лишь по тем психотропным средствам, которые зарегистрированы в РФ и могут использоваться в клинической практике отечественных специалистов.}, в ходе клинических испытаний обнаруживавший способность снижать массу тела [74]. В силу отсутствия влияния на углеводный обмен и массу тела советуют назначать антидепрессанты (тианептин, флувоксамин и циталопрам) [61], транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, бромазепам, клоназепам, лоразепам, альпразолам, триазолам, мидазолам, гидроксизин) и антипсихотики (флупентиксол, зуклопентиксол, хлорпротиксен, галоперидол, сульпирид) [48, 59]. Как правило, эти рекомендации включаются в современные руководства [9, 12, 55] и в дальнейшем нередко получают прямое клиническое подтверждение.
   Так, в исследовании О.Г. Мельниковой (2003 г.) изучен опыт применения тианептина у 50 пациентов (39 женщин, 11 мужчин, средний возраст 54 года, длительность заболевания 7,2 года) с депрессией и коморбидным СД [6]. Общая продолжительность лечения составила 8 нед. Тианептин назначал психиатр в фиксированной дозе 37,5 мг в сутки. В дальнейшем больных наблюдал эндокринолог. В результате проведенного лечения отмечена высокая тимоаналептическая активность тианептина в отношении сопутствующих СД депрессий (доля респондеров – 95%). Кроме того, показано, что тианептин отличается хорошей переносимостью даже у больных с осложненным течением эндокринного заболевания. Прием антидепрессанта не сопровождается ухудшением показателей углеводного обмена. Сходные данные получены и в зарубежных исследованиях, в которых сообщается об успешном опыте использования таких антидепрессантов, как венлафаксин, пароксетин, циталопрам, дулоксетин, при лечении алгий у больных СД, осложненной диабетической полинейропатией [80].
   Более дискуссионной представляется возможность применения у больных СД препаратов, обладающих, по данным эпидемиологических и лабораторных исследований, а также клинических испытаний, умеренным или даже выраженным неблагоприятным воздействием на показатели гликемии и массы тела и даже способных (по мнению некоторых авторов) [23, 25, 57] спровоцировать СД. Так, в некоторых публикациях не рекомендуют применять у этого контингента антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, флуоксетин, сертралин, мапротилин, миансерин, миртазапин) и антипсихотики (клозапин, хлорпромазин, левомепромазин, перициазин, тиоридазин, перфеназин, флуфеназин, кветиапин), которые у больных с психическими расстройствами (не страдающих СД) привели к развитию гипер- либо гипогликемии [48], повышению уровня гликированного гемоглобина, общего холестерина и триглицеридов [30]. Между тем доказательная база подобных рекомендаций в целом ряде публикаций [17, 26, 49, 50, 75] оспаривается. Указывается, в частности, что положения о неблагоприятном воздействии психотропных средств нередко основаны на отдельных наблюдениях, например на единственном случае гипогликемии при приеме мапротилина больным СД типа 1 [31].
   Соответственно приводимая в части работ информация нуждается в пересмотре. Выясняется, что ограничения по использованию флуоксетина у больных СД [9] достаточно аргументированы, поскольку побочные эффекты этого антидепрессанта (повышенная потливость, тошнота, тремор) могут быть ошибочно приняты за симптомы гипогликемии [22]. Такая ошибка может повлечь за собой снижение доз сахароснижающих препаратов и/или инсулина [66], что в свою очередь чревато декомпенсацией углеводного обмена и развитием осложнений СД.
   Другим серьезным доводом, оправдывающим ограничения на использование флуоксетина у больных СД, является выявленное в ходе экспериментальных исследований (in vivo) снижение уровня гликемии до 30% от исходного уровня на фоне приеме этого селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) у лабораторных животных [21].
   Однако опасения, связанные с потенциальной возможностью развития гипогликемических состояний у больных СД при приеме психотропных препаратов, представляются преувеличенными [76]. Дело в том, что, во-первых, гипогликемия у пациентов с СД типа 1 не только не рассматривается в качестве тяжелого осложнения, но даже считается маркером достижения компенсации углеводного обмена и успешного подбора доз инсулина [16]. Во-вторых, гипогликемия вообще не может наблюдаться у пациентов с СД типа 2, находящихся на диетотерапии и не получающих сахароснижающих медикаментов. Крайне редко указанное состояние наблюдается и у больных, получающих лечение сахароснижающими препаратами. Соответственно отдельные случаи развития умеренно выраженных гипогликемий на фоне лечения флуоксетином не могут служить бесспорным основанием для того, чтобы исключить использование этого препарата у больных СД.
   Тем не менее существуют и прямые доказательства достаточной безопасности применения флуоксетина у больных СД. Так, в клиническом исследовании P.Lustman и соавт. (2000 г.) проведено лечение 60 больных депрессиями и СД флуоксетином в средней дозе 40 мг/сут в течение 8 нед. В результате отмечен не только значительный положительный эффект терапии у всех пациентов, но и отсутствие влияния на уровень гликемии [44].
   Аналогичная ситуация складывается и в отношении других антидепрессантов. В частности, как уже упоминалось, авторы некоторых публикаций не рекомендуют применять при СД трициклические антидепрессанты – ТЦА (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) из-за их возможного влияния на показатели углеводного обмена. Между тем имеются клинические данные об успешном использовании амитриптилина как в виде монотерапии, так и в комбинации с флуфеназином у больных СД (7 наблюдений), осложненным диабетической нефропатией с хронической почечной недостаточностью [50]. При этом ни в одном случае не было отмечено негативного влияния психофармакотерапии на уровень гликемии, хотя возможность негативного влияния психофармакотерапии при психической патологии, осложненной СД, требует особого внимания.
   Не менее спорной выглядит также проблема неблагоприятного влияния ряда антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, миансерин, миртазапин) и антипсихотиков (клозапин, кветиапин, оланзапин, хлорпромазин, левомепромазин, перициазин, тиоридазин, перфеназин, флуфеназин) на массу телу [28, 29, 37, 54, 70] (рис. 1, 2).
   Несмотря на то что риск повышения массы тела на психофармакотерапии сам по себе представляется достаточно обоснованным, целый ряд аспектов этой проблемы вплоть до настоящего времени (в частности, распространенность явления, его выраженность) остается предметом дискуссии.
   Отчасти это может быть связано с недостатками методологии исследований, посвященных изучению изменений массы тела вследствие психофармакотерапии [14, 34]. Так, в части работ в качестве анализируемых параметров фигурируют произвольно взятые показатели – относительные (процент превышения массы тела от исходного значения) [72] или абсолютные (средний прирост массы тела в кг) [33, 52], которые к тому же варьируют в широких пределах. Указывают, что при приеме клозапина в течение первого года терапии масса тела у пациентов увеличивается на 5,3–11,3 кг [14, 30], оланзапина – на 4,2–11,8 кг [34, 52], кветиапина – на 2,8–5,6 кг [33, 72], рисперидона – на 2–6,4 кг [45]. Однако представленные расчеты весьма приблизительны, поскольку никак не соотносятся с принятым в настоящее время ВОЗ основным критерием для оценки изменения массы тела – динамикой индекса массы тела (ИМТ) ^{ИМТ рассчитывается как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста, выраженного в метрах: ИМТ=масса тела(кг)/рост2(м).}.
   Что же касается остальных психотропных препаратов, то зачастую из-за недостаточного числа исследований какие-либо величины, характеризующие прибавку массы тела, не удается установить вообще. Отдельные упоминания о росте массы тела свидетельствуют лишь о том, что этот эффект значительно менее выражен при использовании антидепрессантов в сравнении с антипсихотиками. Об этом свидетельствуют данные, приведенные на рис. 1 и 2. В частности, в исследовании E.Frank и S.Ohrberg (1992 г.) на терапии амитриптилином пациенты прибавили в среднем по 2,25 кг за 6 мес (R.Deshmuk, 2003). Сопоставимая прибавка массы тела отмечается и при лечении имипрамином, несколько меньшая (1,1 кг) – при терапии кломипрамином (J.Guelfi, 1992). Очевидно, что такие показатели нельзя назвать значительными, поскольку даже у здоровых суточные колебания массы тела могут достигать ±0,5 кг.
   К погрешностям рассматриваемых исследований следует отнести попытки связать любое увеличение массы тела с психофармакотерапией. При этом полностью игнорируются не только алиментарные (связанные с изменением стереотипа питания) причины прибавки массы тела, но и факты, связанные с психическим состоянием пациентов. Известно, что некоторые депрессии могут способствовать повышению массы тела [32]. Чаще всего обращают на себя внимание аффективные расстройства, протекающие с так называемыми реверсивными (обратными) соматовегетативными симптомами [10, 58]. Среди них наряду с сонливостью на первый план выступает гиперфагия, с влечением к богатой углеводами пище (крейвинг), отсутствием чувства насыщения, быстрым наступлением ощущения голода после очередного приема пищи.
   С высоким риском крейвинга ассоциируются депрессии у больных сезонным аффективным расстройством [5]. Это расстройство наряду с другими психопатологическими проявлениями включает изменения аппетита, проявляющиеся в его усилении, тяге к сладкому, потребности в мучной пище [64].
   Наконец, высокий риск увеличения массы тела связывают с депрессивными состояниями, выступающими в пределах большого депрессивного и биполярного аффективного расстройств [46], особенно если эти психопатологические состояния сопровождаются гиперактивностью гипоталамо-гипофизарной системы (гиперкортизолемические депрессии) и манифестируют у лиц женского пола [71] в детском, подростковом или инволюционном возрасте [77].
   Отдельного обсуждения (ввиду их спорного характера) заслуживают данные о потенциальной возможности психотропных средств (перфеназин, оланзапин, клозапин) напрямую (без всякой связи с увеличением аппетита, массы тела, генетической предрасположенностью, иными патогенными факторами) способствовать развитию СД за счет неблагоприятного влияния на функции поджелудочной железы и чувствительность тканей организма к инсулину [25, 57, 79].
   Подобные представления встречают в литературе многочисленные возражения. Во-первых, оппоненты указывают, что среди веществ, индуцирующих СД, в классификации ВОЗ представлен всего один психотропный препарат – фенитоин (дилантин) ^{Остальные медикаментозные средства (вакор, тиазиды, пентамидин, никотиновая кислота, a-интерферон, глюкокортикоиды, b-адреноблокаторы, тиреоидные гормоны, диазоксид) при проведении психофармакотерапии не применяются. Известно, что вакор (крысиный яд) и внутривенный пентамидин оказывают прямое токсическое действие на b-клетки поджелудочной железы, разрушая их функции. У больных, получающих a-интерферон, развитие СД связано с образованием антител к b-клеткам. Ряд препаратов (например, глюкокортикоиды) не обладает токсическими влияниями и способностью непосредственно воздействовать на b-клетки, но нарушают действие инсулина. Так, глюкокортикоиды способствуют увеличению продукции глюкозы печенью путем стимуляции глюконеогенеза и снижения утилизации ее периферическими тканями (в противоположность эффектам инсулина), что при избытке этих гормонов ведет к гипергликемии и развитию СД. В свою очередь b-адреноблокаторы также ухудшают периферическую чувствительность к инсулину.} [8]. Во-вторых, подчеркивается, что доказательная база приведенных утверждений достаточно слаба. Обращает, например, на себя внимание очень небольшое число клинических исследований, посвященных рассматриваемой проблеме. Так, поиск в Интернете (PubMed, 23.08.2004) с использованием ключевых слов “antipsychotic AND diabetes” позволил получить 254 источника за 2000–2004 гг. Среди них всего 2 клинических исследования [30, 39] и 1 метаанализ [15]. Зато 37 публикаций представляют собой письма и 78 являются обзорами литературы. Основная же масса источников является описанием отдельных клинических случаев [63], достоверность которых с точки зрения современной доказательной медицины низка и нуждается в проверке. Сомнительными, в частности, представляются наблюдения с крайне незначительной продолжительностью приема антипсихотика до манифестации СД: 4, 10 и 16 дней [38]. Существенным недостатком анализируемых публикаций является также отсутствие каких-либо анамнестических данных об исходных показателях углеводного обмена. Тем самым не может быть исключен тот факт, что у ряда больных еще до участия в исследовании имелся СД типа 2 [13].
   Серьезную путаницу вносят разнородные и неточные критерии диагностики СД. Зачастую в публикациях не сообщается даже о типе выявленного СД [35]. Нередко для установления диагноза СД используются признаки, диагностическая ценность которых сомнительна. Так, в одной из публикаций [13] в качестве критерия регистрации СД рассматривается назначение противодиабетических препаратов за 2-месячный период, хотя известно, что использование сахароснижающих препаратов применяется и при другой соматической патологии.
   Представленные в литературе отдельные ретроспективные неконтролированные эпидемиологические исследования также имеют целый ряд недочетов [13, 35, 67]. Прежде всего в них обычно не учитываются важнейшие факторы риска развития СД типа 2 (диагностируемого не менее чем у 95% лиц, страдающих этим заболеванием) [18]: избыточная масса тела и ожирение, отягощенный семейный анамнез, этническая принадлежность. В частности, в исследовании M.Sernyak и соавт. (2002 г.) сопоставляются две группы больных шизофренией американских ветеранов войн. Пациентам первой группы в течение 1 нед наблюдения назначали атипичные антипсихотики (допускали также назначение традиционных антипсихотиков). Больным 2-й группы за тот же период – только традиционные антипсихотики. Группы сравнивали по частоте диагноза СД в медицинской документации. При этом не сопоставляли такие важные для распространенности СД параметры, как ИМТ и отягощенный семейный анамнез. Более того, как это следует из данных обсуждаемой публикации, группы оказались разнородными по таким признакам, как пол, зависимость от алкоголя (а следовательно – риска алкогольных панкреатитов, зачастую приводящих к развитию СД).
   Существенным недостатком части исследований являются и попытки связать возникновение СД только с проводимой психотропной терапией без учета возможного влияния соматотропных препаратов [35]. В то же время, насколько о том позволяют судить данные анализируемых публикаций, у части больных отмечен прием таких значимых для манифестации СД медикаментов, как кортикостероиды и тиреоидные гормоны [35].
   Таким образом, следует признать, что в настоящее время выводы о прямой причинно-следственной взаимосвязи приема антипсихотика с развитием СД более чем преждевременны. Эта точка зрения представляется тем более адекватной, что существуют экспериментальные данные, основанные на современных методах оценки углеводного обмена, которые свидетельствуют против указанной возможности.
   Так, не выявлено влияния антипсихотиков на ключевые звенья патогенеза заболевания: чувствительность тканей к инсулину (инсулинорезистентность) или его секрецию. В частности, J.Newcomer и соавт. (2002 г.) [53] с использованием клэмп-метода ^{Клэмп-метод применяют для определения наличия и степени выраженности инсулинорезистентности (И.И.Дедов, М.В.Шестакова. Сахарный диабет: Руководство для врачей. М., 2003).} сравнивают уровни чувствительности тканей к инсулину у больных шизофренией, получающих оланзапин, рисперидон или иные типичные антипсихотики с аналогичными показателями добровольцев из контрольной группы. Результаты свидетельствуют о том, что инсулинорезистентность достоверно зависит от ИМТ и не связана с лечением антипсихотиками.
   В другом исследовании [69] с помощью гиперинсулинемического клэмп-метода изучали инсулинсекреторную функцию поджелудочной железы у здоровых добровольцев, получавших оланзапин или рисперидон. В ходе работы не отмечено снижения секреции инсулина у лиц, принимавших оба препарата. Результаты исследования свидетельствуют против гипотезы о прямом воздействии указанных препаратов на функцию поджелудочной железы, приводящем к снижению секреции инсулина b-клетками.
   Имеются и прямые клинические подтверждения безопасности использования указанных антипсихотиков у больных СД. Так, в ряде исследований сообщается об успешном применении фенотиазинов, клозапина и оланзапина с целью преодоления резистентности к психофармакотерапии, обнаруживающейся у некоторых больных с аффективными расстройствами коморбидными СД типа 2 [20, 60, 78].

Рис. 1. Изменения массы тела (в кг) при лечении (до 10 нед) антипсихотиками и плацебо.

Рис. 2. Изменения массы тела (в кг) при лечении (6 мес) антидепрессантами.

   Завершая анализ проблемы применения психотропных средств у больных СД, нельзя не остановиться на том, что обсуждение неблагоприятных влияний психофармакотерапии нередко ведется в отрыве от клинических характеристик эндокринной патологии. Между тем неоднородность СД может существенным образом сказаться на актуальности и значимости тех или иных побочных эффектов психофармакотерапии. Известно, например, что среди больных СД типа 1 преобладают лица с нормальной массой тела [1]. Соответственно небольшое ее увеличение, наблюдающееся, судя по всему, при приеме некоторых психотропных средств, вряд ли будет иметь существенное значение. Совсем иная ситуация складывается при СД типа 2, развивающемся, как правило, на фоне ожирения (или избыточной массы тела) [1]. В этой ситуации дополнительное повышение массы тела может быть существенным нежелательным явлением.
   Может недооцениваться и такая важная клиническая характеристика СД, как тяжесть нарушения углеводного обмена. Очевидно, что возможности проведения психотропной терапии существенно выше в условиях компенсации обменных процессов. Следует также иметь в виду, что при оценке переносимости психотропных препаратов больными СД, не учитывается высокая коморбидность 2-го типа заболевания с макрососудистыми осложнениями (ИБС, артериальная гипертензия). В этой ситуации наряду с воздействием препарата на массу тела и углеводный обмен не меньшее (если не большее) значение приобретают кардиотропные эффекты психотропных средств.
   Нельзя не принимать во внимание и то, что между клиническими проявлениями психических расстройств (и депрессий, в частности) и СД складываются определенные психосоматические соотношения. Так, в сравнительно недавно проведенном исследовании [3] показано, что нозогенные депрессии (отличающиеся непродолжительностью, нерезко выраженными проявлениями гипотимии и тревожно-ипохондрическими расстройствами) в большинстве случаев манифестируют на фоне СД с относительно легким течением (компенсация углеводного обмена, отсутствие макрососудистых и иных осложнений). Дистимии, обычно не выходящие за рамки среднетяжелых депрессий, включающих алгопатические и соматовегетативные расстройства с явлениями крейвинга (А.Б.Смулевич, 2003; А.Б.Смулевич и соавт., 2005) – ассоциируются с СД типа 2, сопряженным с избыточной массой тела [7]. Эндогенные депрессии (витальные или протекающие у больных с шизотипическим расстройством с патологическим аффектом типа Unlust) наблюдаются чаще у пациентов с нормальными показателями массы тела и СД типа 1, характеризующимся сравнительной редкостью хронических диабетических осложнений. Соматогенные депрессии (по типу депрессии истощения с признаками эмоциональной гиперестезии, явлениями раздражительной слабости), как правило, возникают на фоне тяжелого, зачастую осложненного течения СД (диабетические комы, эпизоды диабетического кетоацидоза, тяжелые гипогликемии, выраженная декомпенсация углеводного обмена и т.д.).
   Очевидно, что представленные психосоматические отношения не только не препятствуют проведению психофармакотерапии, но и в значительной мере способствуют ее проведению. Так, при лечении нозогенных депрессий открываются возможности для назначения практически любых психотропных препаратов, в том числе антидепрессантов, обладающих селективным седативным и/или противотревожным эффектом (дулоксетин, пароксетин, флувоксамин, миансерин, миртазапин, тианептин и др.) [7], в виде монотерапии или в сочетании с такими транквилизаторами, как клоназепам, лоразепам, альпразолам (А.Б.Смулевич, 2003; А.Б.Смулевич и соавт., 2005).
   Не возникает существенных проблем и при лечении дистимий, протекающих по типу соматизированных депрессий. В этих случаях показаны такие антидепрессанты, как дулоксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин, пароксетин, милнаципран [7], не только купирующие депрессию, но и практически не воздействующие на массу тела.
   При эндогенных депрессиях препаратами выбора являются антидепрессанты, обладающие наиболее выраженным общим тимоаналептическим действием (А.Б.Смулевич, 2003) – имипрамин, кломипрамин, амитриптилин и мапротилин [7]. Эти препараты при аффективной (депрессивная) патологии у больных шизотипическим расстройством следует комбинировать с антипсихотиками: хлорпромазином, левомепромазином, перициазином, тиоридазином, перфеназином, флуфеназином, сульпиридом, хлорпротиксеном, клозапином, флупентиксолом, кветиапином, оланзапином (А.Б.Смулевич и соавт., 2005). Хотя указанные психотропные средства могут в ряде случаев повлиять на массу тела, в рассматриваемой ситуации (с учетом сложившихся психосоматических соотношений) это ограничение относительно незначимо (депрессии наблюдаются чаще у пациентов с нормальными показателями массы тела и СД типа 1, характеризующимся сравнительной редкостью хронических диабетических осложнений).
   Тяжесть соматического состояния даже в случае соматогенных депрессий не может рассматриваться в качестве препятствия для проведения психофармакотерапии: здесь показаны антидепрессанты, обладающие мягким стимулирующим, рединамизирующим действием (А.Б.Смулевич, 2003), такие как тианептин, пирлиндол [7]. Эти препараты отличает также высокие показатели переносимости и безопасности (отсутствие неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему, углеводный обмен, массу тела).
   Таким образом, представленные данные могут свидетельствовать о целесообразности существенной коррекции подходов к выбору психотропных средств, используемых при терапии депрессий у больных СД. Очевидно, что некоторые из рассмотренных положений, касающиеся переносимости и безопасности психофармакотерапии, нуждаются в дальнейшем уточнении. Представляется бесспорным, что при анализе возможности назначения психотропных препаратов необходимо учитывать клинические характеристики как психической патологии, так и эндокринного заболевания.