Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№02 2006

Одной из важных характеристик пациентов, страдающих шизофренией, является высокая частота сопутствующих соматических заболеваний. Коморбидная шизофрении соматическая патология (преобладают метаболические нарушения, сердечно-сосудистые и онкологические заболевания) сопряжена не только с повышением показателей заболеваемости и смертности, но и с серьезными проблемами в оказании психофармакологической помощи этому контингенту.
   На сегодня опубликовано несколько методических рекомендаций по лечению шизофрении и аффективных расстройств у пациентов с сопутствующими соматическими заболеваниями (T.Insel, E.Scolnick, 2006; T.Mellman, A.Miller и соавт., 2001), основанных на результатах двойных слепых плацебо-контролируемых исследований антипсихотиков. Однако следует учитывать тот факт, что подавляющее большинство этих исследований выполнено на выборках, исключающих участие пациентов с актуальными соматическими заболеваниями. В связи с этим на симпозиуме, состоявшемся в рамках APA Annual Meeting в Торонто (Онтарио, Канада), 22 мая 2006 г., особое внимание уделялось рассмотрению клинических и практических аспектов применения антипсихотиков у больных шизофренией с коморбидной соматической патологией, а также проблеме минимизации риска экзацербации соматической патологии. Соответственно участникам был представлен развернутый анализ профилей побочных эффектов препаратов.
   Доклад Henry A.Nasrallah был посвящен выбору оптимальных методов психофармакотерапии психозов и расстройств настроения у пациентов с сопутствующими метаболическими расстройствами.
   По мнению автора, актуальность исследований в этой области определяется как высокой частотой метаболических расстройств среди больных шизофрений (по данным исследования CATIE, до 40%), так и тесной связью между обменными нарушениями и ведущими причинами смертности больных шизофренией. Так, сердечно-сосудистые заболевания становятся причиной смерти в 6–7 раз чаще, а заболевания дыхательной системы – в 2–6 раз чаще, чем в населении (U.Osby и соавт., 2000); высокие значения имеют и показатели смертности от последствий ожирения, сахарного диабета (СД), инфекционных заболеваний (E.Harris, B.Barraclough, 1998).
   Докладчик напомнил, что американское Управление по контролю над пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) выделило основные метаболические эффекты современных антипсихотиков. В их числе указывается ожирение, гипергликемия, а также повышение частоты СД.
   Ожирение относится к числу значимых факторов ухудшения показателей соматической заболеваемости пациентов, страдающих шизофренией, о чем свидетельствует высокая распространенность соматических заболеваний, сопряженных с избыточной массой тела (A.Wolf, 1998). Особого внимания заслуживает рассмотрение проблемы резистентности к инсулину, формирующейся вследствие ожирения. Установлено, что показатели относительного риска развития СД типа 2 при увеличении индекса массы тела от 22 до 35 показывают экспоненциальный рост (Colditz и соавт., 1990).
   Манифестация инсулиновой резистентности на фоне артериальной гипертензии, повышения коагуляционной способности, дислипидемии приводят к раннему началу сердечно-сосудистых заболеваний, а те в свою очередь – к поражению крупных (ампутации, инсульты, ИБС) и мелких (слепота, почечная недостаточность) сосудов (J.Opara, J.Levine, 1997).
   Далее, указав на то, что в соответствии с современными подходами ведущее место в схемах психофармакотерапии шизофрении отводится атипичным антипсихотикам, докладчик обратил внимание аудитории на тот факт, что атипичные антипсихотики существенно различаются по спектру побочных эффектов, особенно в отношении метаболических изменений: некоторые из этих препаратов вызывают значительные метаболические побочные эффекты (оланзапин, клозапин), тогда как другие (молиндон ^{Препарат “Опра” (циталопрам) предоставлен фармацевтической компанией “Actavis”}, зипрасидон) оказываются метаболически нейтральными (H.Nasrallah, 2006; D.Allison и соавт., 1999).
   Установлено, что оланзапин в дозе 12,5–17,5 мг в достоверно большей степени повышает индекс массы тела в сравнении с кветиапином, рисперидоном, зипрасидоном и арипипразолом (C.Nemeroff, 1997; B.Kinon, 1998). По мнению Henry Nasrallah, эти данные могут иметь определяющее значение при выборе оптимального средства терапии больных из группы соответствующего риска, поскольку ожирение, связанное с приемом антипсихотиков, может иметь серьезные клинические последствия, в частности быть чревато двукратным повышением показателей относительного риска смертности от сердечно-сосудистой патологии и СД (D.Gray, 1989; E.Lew, L.Garfinkel, 1979), повышением риска развития инсулиновой резистентности и СД (Diabetes care, 2004).
   В связи с этим требуется уточнение возможностей применения отдельных атипичных антипсихотиков у больных с нарушениями метаболизма, чему, по мнению докладчика, во многой степени могут способствовать результаты проведенного недавно независимого масштабного сравнительного исследования CATIE (клиническое исследование эффективности применения антипсихотиков). В исследование были включены 1460 пациентов с шизофренией, в том числе и с коморбидными соматическими заболеваниями, получающих оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон и перфеназин (стандартный антипсихотик фенотиазинового ряда). В рамках оценки безопасности в исследовании CATIE регистрировались показатели метаболического синдрома. Критерии диагностики метаболического синдрома предусматривают наличие 3 из следующих факторов риска или более: абдоминальное ожирение, повышение концентрации триглицеридов и липопротеидов в плазме крови, артериальная гипертензия, повышенная концентрация глюкозы в крови натощак.
   Установленная в исследовании CATIE частота метаболических нарушений составила 35% среди мужчин и более 50% среди женщин. Также было показано, что более чем в 40% случаев метаболические нарушения у больных шизофренией остаются без адекватной лекарственной коррекции. Почти половина – 45,3% пациентов, страдающих шизофренией и коморбидным СД, не получают адекватной противодиабетической терапии; при коморбидной шизофрении артериальной гипертензии доля не получающих гипотензивной терапии возрастает до 62,4%, а при гиперлипидемии терапия статинами не назначается большинству – 89,4% пациентов.
   Важным критерием переносимости и безопасности терапии антипсихотиками является частота отмены препаратов вследствие метаболических побочных эффектов. Этот показатель составляет 9% для оланзапина и снижается для кветиапина, зипрасидона, рисперидона и перфеназина до 4, 3, 2, и 1% соответственно. Терапия оланзапином сопряжена также с наиболее выраженными метаболическими побочными эффектами: среднее увеличение массы тела более чем на 4 кг от исходного; более 30% пациентов с увеличением массы тела на более 7% от исходной; повышение концентрации глюкозы в плазме крови до 15 мг/л и уровней гликозилированного гемоглобина до 40%. Установлен и рост концентраций триглицеридов и общего холестерина. Терапия кветиапином, рисперидоном, зипрасидоном и перфеназином сопровождалась достоверно более низкими показателями (J.Lieberman и соавт., 2005).
   В заключение докладчик предложил ряд практических рекомендаций по проведению терапии антипсихотиками больных шизофренией. Указав на важность тщательного контроля сопутствующих шизофрении метаболических нарушений, автор считает необходимым оценивать метаболический статус пациента в начале терапии, а затем осуществлять регулярный контроль соматических показателей в процессе лечения. В случаях коморбидности шизофрении и метаболических нарушений следует выбирать антипсихотики, характеризующиеся минимальным риском неблагоприятных метаболических эффектов, что позволит обеспечить безопасность терапии.
   Свое сообщение O.Diana Perkins посвятила подходам к терапии больных шизофренией с сопутствующими онкологическими заболеваниями. Предваряя обсуждение проблемы применения антипсихотиков у онкологических пациентов, автор подчеркнула значимость проблемы клинических корреляций между шизофренией и злокачественными новообразованиями. Как это показано в масштабном исследовании Lichterman и соавт. (2001 г.), риск развития рака легких и матки у больных шизофренией значимо выше – в 2,1 и 1,8 раза, чем у их близких родственников без эндогенно-процессуальной патологии, в то время как показатели риска той же патологии прямой кишки, молочной железы, а также раковых опухолей иной локализации не обнаруживают достоверных различий.
   В соответствии с предварительными данными предлагается ряд гипотез, объясняющих этот феномен, в первую очередь поведенческих. В эпидемиологических исследованиях установлены свойственные больным шизофренией поведенческие факторы риска онкологических заболеваний, такие как прием алкоголя (рак полости рта, гортани, пищевода, печени, селезенки, молочной железы, эндометрия, почек), ожирение (колоректальный рак, рак молочной железы, эндометрия, почек), курение (полость рта, глотка, гортань, пищевод, поджелудочная железа, легкие), малоподвижный образ жизни (колоректальный рак).
   К числу непосредственно связанных с шизофренией факторов ухудшения прогноза онкологических заболеваний (включая повышение смертности) относят дезорганизацию мышления, которая может приводить к неадекватному восприятию симптомов и значительной задержке в установлении онкологического диагноза. Также указывается на низкий материальный уровень больных шизофренией, что нередко препятствует получению качественной специализированной помощи.
   Однако, как отметила автор доклада, вопрос о причинной связи между шизофренией и злокачественными новообразованиями еще далек от разрешения. В частности, в качестве альтернативных или дополняющих поведенческую концепцию теорий рассматривается потенциальная генетическая сцепленность шизофрении и некоторых онкологических заболеваний.
   Переходя к анализу возможностей применения антипсихотиков для лечения шизофрении, коморбидной онкологической патологии, автор отметила, что эта проблема пока мало изучена. Проведено лишь несколько исследований, результаты которых позволяют предположить возможность такого влияния, но эти данные требуют тщательной верификации.
   Отдельного рассмотрения заслуживает гиперпролактинемия – один из побочных эффектов как типичных, так и атипичных антипсихотиков, связанный с антидофаминергической активностью препаратов этого класса. Актуальность обращения к теме индуцированной антипсихотиками гиперпролактинемии определяется данными ряда исследований о том, что повышенный уровень пролактина потенцирует рост и развитие рака молочной железы и матки (P.Wang и соавт., 1992; Hankinson и соавт., 1999).
   Далее докладчик подробнее остановилась на результатах выполненного P.Wang и соавт. (2002 г.) когортного исследования факторов риска рака молочной железы при назначении препаратов, обладающих антидофаминергической активностью, – антипсихотиков и противорвотных средств. В исследовании участвовали 52 819 женщин, получавших антагонисты дофамина, и 55 289 женщин, не получавших антагонисты этого препарата. Установлено увеличение показателя относительного риска развития рака молочной железы при применении антипсихотиков в среднем на 16% по сравнению с противорвотными средствами – показатель риска 1,16; 95%ДИ, 1,07–1,26 (P.Wang и соавт., 2002).
   Аналогичные данные получены и в отношении рака матки – относительный риск развития такой опухоли на фоне терапии антипсихотиками по сравнению с другими факторами риска возрастает более чем в 5 раз (Yamazava, 2003).
   Однако, как указала докладчик, несмотря на то что рисперидон, антипсихотики I поколения и (в некоторой степени) оланзапин достоверно повышают концентрацию пролактина в плазме крови (FDA, 2000), практически нет систематизированных данных об их влиянии на развитие опухолей (Mortensen, 1994; Halbreich и соавт., 1996).
   В заключение O.Perkins подчеркнула, что при оказании психофармакологической помощи больным шизофренией с коморбидной онкологической патологией следует учитывать весь спектр побочных эффектов антипсихотиков и риск возможных лекарственных взаимодействий. При лечении больных раком молочной железы и матки следует уделять особе внимание уровням пролактина и отдавать предпочтение атипичным антипсихотикам, которые не провоцируют гиперпролактинемию (оланзапин, кветиапин). Также необходимо учитывать противопоказания к применению клозапина при лейкозах, так как спектр побочных эффектов этого антипсихотика включает агранулоцитоз.
   Quinton E. Moss избрал темой доклада терапию психозов и расстройств настроения у пациентов с тромбоэмболической болезнью.
   Тромбоэмболическое поражение венозной системы может проявлять себя в форме тромбоза глубоких вен голени или легочного тромбоза. Тромбоз артериальной системы приводит к развитию инсульта или инфаркта миокарда. У пациентов, страдающих шизофренией и расстройствами шизофренического спектра, риск развития тромбоза повышен.
   Первоначально предполагалось, что применение антипсихотиков может быть связано с повышенным риском поражения сосудов головного мозга, что нашло отражение в инструкциях по их применению. Однако этот феномен пока не получил полного объяснения, а накопленные на сегодня данные остаются противоречивыми. Более того, в последних длительных эпидемиологических исследованиях вообще не получено никаких подтверждений подобной связи. В частности, обобщающие материалы более чем 4,5 тыс. наблюдений позволяют утверждать, что уровень риска развития цереброваскулярных заболеваний при назначении оланзапина, рисперидона и типичных антипсихотиков примерно одинаков и не обнаруживает значимого повышения (N.Herrmann и соавт., 2004; R.Liperoti и соавт., 2005).
   Достоверно определена связь некоторых низкопотенциальных антипсихотиков (тиоридазин) с развитием венозного тромбоза (G.Zornberg, H.Jick, 2000; R.Liperoti и соавт., 2005), тогда как такая связь антипсихотиков последующих поколений (включая клозапин) представляется менее отчетливой (D.Boullin и соавт., 1975; S.Kapiotis и соавт., 1991; DeClerk и соавт., 2004). По мнению исследователей, возможны лишь опосредованные корреляции, отражающие воздействие терапии атипичными антипсихотиками и риском тромбоза кровеносных сосудов вследствие повышения массы тела и метаболических нарушений.
   В выступлении Peter J.Weiden представлен анализ подходов к терапии больных шизофренией, осложненной расстройствами системы дыхания. Последние, по данным автора, относятся к числу наиболее частых коморбидных шизофренийсоматических расстройств.
   Сопряженность респираторных нарушений с шизофренией обусловлена целым рядом факторов. Во-первых, у таких пациентов выявляются более стойкие факторы риска нарушений дыхательной системы (например, курение). Во-вторых, нейрональная связь между мозговыми центрами дыхания, страха и автономной нервной системой частично объясняет возникновение целого комплекса симптомов дыхательных и психических нарушений. Аномальное дыхание рефлекторно приводит к нарушению поведения и обнаруживает сопряженность с расстройствами мозговых функций: гипервентиляция сопровождается болевыми ощущениями и чувством тревоги, гипоксия может приводить к когнитивным нарушениям. В-третьих, наличие шизофрении осложняет терапию дыхательных расстройств, и наоборот.
   Из числа респираторных заболеваний у больных шизофренией чаще встречаются бронхиальная астма, обструктивное ночное апноэ, а также дыхательные нарушения в рамках экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков.
   Антипсихотические препараты у больных шизофренией с сопутствующими заболеваниями системы дыхания должны назначаться с учетом специфических побочных эффектов психотропных средств. Такой подход предполагает дифференцированные показания к назначению антипсихотиков в зависимости от характера бронхолегочной патологии. Соответственно при сочетании шизофрении с бронхиальной астмой показано применение антипсихотиков, не вызывающих седацию; коморбидность с обструктивным ночным апноэ определяет строгие противопоказания к назначению антипсихотиков, вызывающих седацию, выраженные экстрапирамидные расстройства и/или значимое увеличение массы тела; дискинезия дыхательной мускулатуры исключает назначение препаратов, вызывающих экстрапирамидные расстройства и седацию; дистония – антипсихотиков, вызывающих экстрапирамидные расстройства.