Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2007

Влияние депрессий на течение и прогноз ССЗ
   Негативное влияние депрессии на риск смерти от ССЗ не ограничивается больными с диагностированными заболеваниями сердца. В проведенном B.Penninx и соавт. [19] долгосрочном клиническом исследовании отмечено, что наличие депрессии увеличивает относительный риск (ОР) смерти от ССЗ у больных независимо от наличия заболеваний сердца, а на фоне тяжелой депрессии риск смерти от ССЗ достоверно повышается у обеих категорий пациентов и составляет для легкой и умеренной депрессии 1,6 для больных, страдающих ССЗ, и 1,5 для больных без ССЗ, а при тяжелой депрессии - 3,0 и 3,9 соответственно.
   Полученные результаты подтверждают данные многочисленных исследований различных категорий лиц, в том числе исходно не страдавших ССЗ [20], а также больных артериальной гипертензией (АГ) [21, 22], нестабильной стенокардией [23] или перенесших ИМ [24, 25], свидетельствующих, что депрессию следует рассматривать как независимый фактор риска смерти от ССЗ.
   Таким образом, пациенты с депрессивными нарушениями находятся в группе высокого риска развития ССЗ (АГ, ИБС, ХСН и др.), и наоборот, у больных с сердечно-сосудистой патологией более высок риск развития расстройств аффективного спектра [26-28].   

Влияние депрессии на течение и прогноз АГ
   Депрессия рассматривается как неблагоприятный прогностический фактор и при других заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Установлено, что наличие депрессии при АГ сочетается с высоким риском поражения органов-мишеней (сердце, почки, головной мозг) [21, 22]. По данным E.Simonsick и соавт., риск инсульта у пожилых больных АГ с выраженными симптомами депрессии в 2,3-2,7 раза выше, чем у больных АГ без депрессии [22].
   При изучении взаимосвязи острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) как осложнения АГ и депрессии отмечено, что последняя является независимым фактором риска развития инсульта. По данным исследования ECASS, ОР смерти от ОНМК при наличии депрессии составил 2,6, а депрессия, развившаяся через 1 мес после инсульта, увеличивает смертность более чем в 2 раза. Вместе с тем лечение депрессии способно предотвратить 11% инсультов [29].

Влияние депрессии на течение и прогноз ИБС
   В многочисленных исследованиях было показано, что при остром ИМ примерно у 65% больных отмечаются симптомы депрессии. При этом клинически выраженное депрессивное расстройство выявляется у 15-22% этих больных. Важно отметить, что при остром ИМ депрессия является независимым фактором риска его развития и смертности, а ОР гибели у этих больных составляет 3,6. Кроме того, депрессия при остром ИМ имеет не менее важное прогностическое значение в отношении смертности, чем величина ФВ левого желудочка (ЛЖ) или наличие сахарного диабета (СД). Существует прямая зависимость между выраженностью депрессии и смертностью при ИМ [30-32]. Так, R.Sharma и соавт. выявили повышенный риск смертности при остром ИМ у больных с сопутствующими депрессивными расстройствами, не получавших адекватную терапию психотропными средствами [33].
   Результаты эпидемиологического исследования R.Anda и соавт. [34] свидетельствуют, что наличие симптомов депрессии достоверно увеличивает риск развития ИБС, при этом степень риска значимо коррелирует с тяжестью симптомов депрессии. Аналогичные результаты получены J.Barefoot и M.Schroll [35, 36], которые выявили достоверную корреляцию между тяжестью симптомов депрессии и выживаемостью после ИМ (ОР 1,7; p=0,005), не зависящую от других факторов риска или исходного состояния больных и сохраняющуюся в течение длительного времени. Эти данные соответствуют результатам исследований N.Frasure-Smith и соавт., подтвердивших, что смертность после острого ИМ как в первые 6 мес, так и спустя полтора года достоверно выше у больных с тяжелой депрессией [24, 25]. При этом отмечено, что особенно неблагоприятный прогноз отмечается у больных с частой желудочковой экстрасистолией.
   Проведенное N.Frasure-Smith и соавт. исследование показало, что интенсивная социальная поддержка, способствующая снижению выраженности депрессивной симптоматики, уменьшает неблагоприятное влияние депрессии на смертность больных после ИМ [37].   

Влияние депрессии на течение и прогноз ХСН
   У больных ХСН при наличии выраженных депрессивных нарушений значительно повышается риск повторных госпитализаций и смертельных исходов. В проспективном исследовании J.Junger и соавт. в процессе 2-летнего наблюдения 209 пациентов с ХСН было обнаружено, что депрессия является фактором риска смерти независимо от ФК ХСН, ФВ ЛЖ и пикового потребления кислорода. Риск смерти у больных с высоким баллом по шкале HADS-D (выше медианы) к концу 30-го месяца составил 8,2 (95% доверительный интервал - ДИ - 2,62-25,84) [38]. Полученные результаты подтвердились в другом проспективном исследовании 142 пациентов с выраженной ХСН (29% - с депрессией, срок наблюдения 3 года). ОР комбинированной конечной точки (смерть или трансплантация сердца) у больных с депрессией после коррекции по демографическим и клиническим параметрам составил 2,41 (95% ДИ 1,24-4,68). Кроме того, пациенты с депрессией посещали клинику в течение 1 года наблюдения и их чаще госпитализировали [39].
   Результаты исследования G.Clary и соавт. [40], наблюдавших 674 больных с ХСН (ФВ ЛЖЈ35%) в течение года, не только подтвердили существование достоверной связи между депрессией и высокой смертностью от декомпенсации, но показали также, что у больных ХСН и депрессией при неэффективной терапии антидепрессантами показатели смертности были значимо выше, чем у этой же категории больных при эффективном лечении психотропными средствами. В исследовании на базе блока интенсивной терапии показано, что наличие депрессии в анамнезе повышает риск комбинированной точки (смерть и сердечно-легочная реанимация) в 3,3 раза после коррекции по другим факторам риска при госпитализации в блок по поводу декомпенсации ХСН [41].
   Большое депрессивное расстройство оказывает значительное влияние на смертность и частоту повторных госпитализаций у больных ХСН. Так, смертность у этих больных достигает 7,9% в течение 3 и 16,2% за 12 мес. Пациенты с депрессией госпитализируются или умирают в 2 раза чаще, чем пациенты без таковой. Негативное влияние депрессии на выживаемость и частоту госпитализаций сохраняется даже при учете таких традиционных факторов риска, как возраст, ФК ХСН и ФВ [42]. Таким образом, большое депрессивное расстройство является независимым фактором риска, повышающим смертность и частоту госпитализаций при ХСН. Депрессия является независимым фактором, влияющим на частоту экстренных госпитализаций при ХСН [43].
   Депрессия негативно сказывается не только на прогнозе ХСН, но и на ее клиническом течении [44]. Кроме того, усиливается усталость, а также снижается качество жизни, включая физическую и эмоциональную составляющие, нарушается социальная поддержка и в целом поведение, направленное на преодоление болезни (coping behavior) [45, 46].
   Интересной представляется работа R.Carney и соавт., в которой проведена попытка объяснить более высокую смертность у больных после острого ИМ с депрессией [47]. Более чем 300 пациентам с депрессией и 367 пациентам без депрессии с постинфарктным кардиосклерозом было проведено исследование вариабельности ритма сердца в течение 24 ч. Оказалось, что у больных с депрессией логарифм спектра очень низких частот (LnVLF) был достоверно более низким, чем у больных без депрессии. В процессе 30-месячного наблюдения обнаружилось, что у больных с депрессией риск смерти после коррекции по другим клиническим характеристикам составил 2,8 (95% ДИ 1,4-5,4). Кроме негативного влияния депрессии на прогноз ХСН, показано, что пациентам с депрессией реже назначают b-блокаторы, которые доказанно повышают выживаемость больных с ХСН [48].
   Ряд авторов показали не только влияние депрессии на смертность, но и на пропорциональное ухудшение функционального статуса и качества жизни в зависимости от количества депрессивных симптомов [49, 50]. В уникальном по длительности 6-летнем наблюдении 119 стабильных амбулаторных больных с клинически выраженной ХСН выявлено повышение смертности в 1,05 раза при увеличении показателей на 1 балл по шкале самооценки депрессии Зунга [51]. У больных с выраженной депрессией риск смерти в течение 6 лет был в 2,5 раза выше, чем у больных без депрессии, даже после коррекции по таким факторам, как пол, возраст и уровень proANP.
   В отличие от больных с ИМ, у которых доказано негативное влияние на прогноз не только тяжелой, но и легкой депрессии, у больных с ХСН данные не столь однозначны. Декомпенсированные пациенты набирают больше баллов вследствие физической детренированности, что может вызывать симптоматику, сходную с нейровегетативными признаками депрессии (усталость, бессонница, потеря массы тела). Это может объяснить снижение диагностической значимости "критерия в 10 баллов" по шкале Бека у больных ХСН. По-видимому, необходимо стандартное диагностическое интервьюирование пациентов с ХСН в дополнение к различным опросникам.
   Важно отметить, что наличие ХСН у пожилых пациентов повышает риск суицида по сравнению со здоровыми пациентами того же возраста (ОР 1,73; 95% ДИ 1,33-2,24). Риск суицида особенно высок при сочетании ХСН с другими заболеваниями, в том числе и депрессией (ОР 6,44; 95% ДИ 5,45-7,61) [52].   

Патогенетическая взаимосвязь депрессии и ССЗ
   Современная модель патогенеза депрессии основана на особенностях нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГНС) [53], гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (ГГТС) [54], иммунной [55, 56] систем организма. Хотя ни одна из представленных моделей не может претендовать на роль единственной гипотезы, полностью объясняющей природу депрессии, признается связь между депрессией и гиперактивностью ГГНС, симпатико-адреналовой (САС) и иммунной систем, а также подавлением активности серотонинергической системы [57]. При этом практически все исследователи едины в том, что нейроэндокринная составляющая стресса регулируется именно этими системами.
   Стресс, связанный с развитием депрессии, сопровождается выбросом кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ) из гипоталамуса [58]. КРФ воздействует на одноименные рецепторы передней доли гипофиза (рис. 1). Последняя отвечает выбросом адренокортикотропного гормона (АКТГ), который в свою очередь стимулирует высвобождение глюкокортикоидов (кортизола) из коры и катехоламинов (норадреналина) из мозгового слоя надпочечников. В норме эти процессы вскоре прекращаются, поскольку ГГНС регулируется по механизму отрицательной обратной связи. Известно, что в передней доле гипофиза локализуются глюкокортикоидные рецепторы, которые играют ключевую роль в торможении ГГНС и избыточной секреции глюкокортикоидов в условиях стресса [53, 59]. Однако при депрессии этот механизм обратной связи, по-видимому, нарушается [60]. Избыточная активация ГГНС приводит к уменьшению активности мозгового нейротрофического фактора и синтеза гормона роста с последующим развитием дислипидемии (повышение уровня липопротеинов низкой плотности и снижение уровня липопротеинов высокой плотности). Стресс приводит к ряду патологических изменений в гиппокампе, которые влекут за собой депрессивные изменения. В экспериментальном исследовании доказаны нейропротективные свойства тианептина, а также его способность восстанавливать объем гиппокампа за счет снижения выработки КРФ в гипоталамусе [61].
   В последнее время депрессивные состояния связываются также с иммунными нарушениями и, следовательно, с повышенной предрасположенностью к инфекционным и неопластическим заболеваниям.
   Сравнительно недавно были получены клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие о роли иммунитета, в первую очередь гиперсекреции провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли - ФНО-a, интерлейкин - ИЛ-6 и др.), в манифестации и течении депрессии [42, 62]. У больных с депрессией и ХСН отмечается также снижение концентрации противовоспалительного ИЛ-10 и повышение концентрации растворимого медиатора апоптоза (Fas) [63]. Интересным в этом плане представляется исследование Y.Young-Xu и соавт., показавшее снижение риска развития депрессии и тревожного расстройства у больных ИБС на фоне применения статинов, обладающих противовоспалительным эффектом [64].
   Представленное на рис. 2 влияние стресса, лежащего в основе депрессии, на ССЗ достаточно убедительно подтверждено эпидемиологическими исследованиями.
   Кроме того, способность стресса вызывать ишемию миокарда подтверждена современными высокочувствительными методами визуализации миокарда - радионуклидной вентрикулографией, эхокардиографией, позитронно-эмиссионной томографией, однофотонной эмиссионной компьютерной томографией с 99Tc [65-68]. При этом было показано, что примерно у 50% больных ИБС ишемия миокарда индуцируется психическими нагрузками. Коронарная недостаточность в ответ на психическую нагрузку проявляется в виде так называемой немой ишемии, верифицированной холтеровским мониторированием ЭКГ, и возникает при незначительном увеличении частоты сердечных сокращений (ЧСС).
   Наряду с умеренным повышением ЧСС при депрессии может отмечаться повышение АД, что так же, как и относительная тахикардия, обусловлено гиперпродукцией норадреналина [69]. При этом возрастает потребность миокарда в кислороде.
   Другим механизмом ишемии является стрессиндуцированная коронарная вазоконстрикция [70]. Она обычно возникает в тех же отделах коронарного русла, что и вазоконстрикция в ответ на интракоронарное введение ацетилхолина [67]. Поскольку положительная проба с ацетилхолином является объективным критерием дисфункции эндотелия коронарного русла, некоторые исследователи полагают, что вазоконстрикция коронарных артерий, возникшая при психической нагрузке, имеет в своей основе эндотелийзависимый механизм [71].
   В многочисленных работах отмечена связь между поведенческими факторами и возникновением аритмии [72, 73]. Согласно исследованиям B.Lown [72] к возникновению аритмий приводят три типа состояний:

•    электрическая нестабильность миокарда;
•    острый стресс, связанный с психической нагрузкой;
•    длительно существующее депрессивное расстройство.

   Патофизиологическим субстратом аритмии при депрессивных расстройствах является избыточная продукция надпочечниками кортизола, обладающего выраженным аритмогенным действием [59, 71, 74].
   Хорошо известно влияние психоэмоционального стресса на свертывающую систему крови. Недавно было продемонстрировано влияние острого психологического стресса на показатели коагуляционного гемостаза [75, 76]. Кроме того, в этих исследованиях были выявлены нарушения функции тромбоцитов (активация и повышенная их агрегация). Также было показано, что острый стресс приводит к гемоконцентрации за счет уменьшения объема плазмы [77, 78]. Этот эффект проясняет патогенетическую связь между депрессией и ССЗ за счет повышения вязкости крови [79].
   Таким образом, прямое патофизиологическое воздействие депрессии на сердечно-сосудистую систему приводит к развитию опасных для жизни клинических проявлений ИБС. Активация указанных ранее нейроэндокринных систем приводит к гиперкортизолемии, дислипидемии, гиперкоагуляции, аритмиям и нарушению функции эндотелия. Данные патофизиологические процессы лежат в основе атерогенеза, тромбообразования, повышения уровня АД и ЧСС.
   В исследовании ATTICA оценивали взаимосвязь наличия депрессии и повышения риска развития ССЗ у 953 пациентов [80]. Выяснилось, что депрессия при учете других факторов риска (включая возраст, пол, курение, диабет и уровень физической активности) ассоциируется с достоверным повышением уровней С-реактивного белка, лейкоцитов и фибриногена как у мужчин, так и у женщин.
   Дополнительная активация САС при депрессии показана достаточно давно. Гиперсекреция норадреналина у больных с депрессией подтверждается повышенным уровнем норадреналина и его метаболитов в плазме крови и моче [81, 82]. В последние годы прогресс в понимании патогенеза ХСН связан с нейрогормональной теорией. Показано, что гиперактивация САС ведет к прогрессированию ХСН, сопровождаясь увеличением ЧСС, усилением вазоконстрикции и задержкой натрия [83, 84].
   Кроме того, повышенная активность САС предрасполагает к возникновению аритмий и внезапной смерти [85]. Так, в проведенном в Финляндии популяционном исследовании обнаружено, что депрессия достоверно повышает риск внезапной смерти у пожилых пациентов (ОР 2,74; 95% ДИ 1,37-5,50) даже после коррекции с учетом таких значимых факторов риска, как пол, наличие в анамнезе острого ИМ и СД [86].
   Одним из малоизученных механизмов взаимного влияния депрессии и ХСН является активация провоспалительных цитокинов. Негативные эффекты иммунного звена при ХСН доказаны достаточно давно [87], а относительно недавно была показана способность депрессии повышать чувствительность миокарда к кардиотоксическому действию ФНО-a [88]. Кроме того, при депрессии повышается уровень острофазных белков и цитокинов. До сих пор не ясно, имеют ли антидепрессанты иммунорегуляторное действие, однако данное звено патогенеза представляет широкое поле для дальнейшего исследования.
   Представленные выше патогенетические механизмы и некоторые клинические проявления депрессии свидетельствуют о явной близости патофизиологических механизмов ее формирования и развития таких ССЗ, как ИБС, АГ и ХСН.
   Более того, недавно были обнаружены общие генетические механизмы, предопределяющие развитие депрессии и основных ССЗ. Так, стало известно, что депрессия, АГ и ИБС развиваются не только в результате неблагоприятного воздействия факторов внешней среды, но и общих наследственных факторов. В частности, было установлено, что у каждого их этих заболеваний есть общие гены, отвечающие одновременно за развитие депрессии, АГ и ИБС. Иными словами, развитие депрессии и основных ССЗ отчасти детерминировано одними и теми же генетическими факторами [89].
   В свете изложенных данных становится понятным, почему полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), являющегося одним из важных звеньев формирования кардиоваскулярной патологии, ассоциируется не только с активностью АПФ, но и с гиперкортизолемией - нейроэндокринной составляющей депрессии и как следствие - с развитием собственно депрессии [90]. При этом главный эффектор в ренин-ангиотензин-альдостероновом механизме, лежащем в основе развития практически всех органических ССЗ - ангиотензин II, ответственный за формирование дисфункции эндотелия сосудов, их вазоконстрикцию, пролиферацию, атерогенез, а также ремоделирование сердца и сосудов и как следствие - за формирование АГ, ИБС с последующим развитием ХСН, обладает прямым стимулирующим действием на секрецию КРФ, являющегося в свою очередь ведущим пусковым звеном гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, доминирующей в формировании депрессии [91]
   И наконец, избыточная продукция корой надпочечников альдостерона, играющего важную патофизиологическую роль в становлении АГ, ИБС и ХСН, является не менее характерной особенностью депрессии, своего рода ее "визитной карточкой", поскольку у пациентов с депрессией даже без сердечно-сосудистой патологии значительно повышен уровень этого минералокортикоида. Это позволило H.Murck и соавт. назвать гиперальдостеронизм маркером депрессии [92].   

Заключение
   Депрессивные нарушения часто сопутствуют ССЗ. Наличие депрессии значительно увеличивает стоимость лечения и отягощает прогноз при АГ, хронических формах ИБС, остром ИМ и сочетается с высокой смертностью больных с ХСН - исходом всех органических ССЗ. Существование взаимосвязи ХСН и депрессии объясняется действием сложных патофизиологических механизмов, нередко имеющих общую основу, и обусловлено прежде всего гиперпродукцией и дисбалансом циркулирующих и тканевых нейрогормональных систем.   
   Таким образом, существует тесная взаимосвязь механизмов развития сердечно-сосудистой и аффективной патологии, подтверждающаяся результатами экспериментальных и некоторых клинических исследований. Ряд научных работ позволяет предположить, что ингибиторы АПФ, являющиеся ключевым классом медикаментов в лечении кардиоваскулярной патологии, могут обладать антидепрессивным и анксиолитическим действием [93].