Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2007
Применение эсциталопрама в терапии депрессивных расстройств у пациентов с онкологическими заболеваниями №03 2007
Депрессии принадлежат к широко распространенным психопатологическим расстройствам, встречающимся у больных онкологических стационаров. По данным различных авторов, частота депрессии у онкологических больных составляет от 23,8 до 71% (Р.Г.Оганов и соавт., 2004; M.Aapro, A.Cull, 1999; S.Fazal, M.Saif, 2007). Столь высокий показатель обусловлен не только субъективной и объективной тяжестью онкологических заболеваний, но нередко и побочными эффектами противоопухолевых препаратов (M.Schafer и соавт., 1999). Депрессивные расстройства достоверно ухудшают как показатели качества жизни (E.Frick и соавт., 2007; L.Aksnes и соавт., 2007; M.Lee и соавт., 2007), так и приверженность патогенетическому лечению – комплаентность (M.Pasquini, M.Biondi, 2007).
Наиболее эффективным методом терапии депрессий у онкологических больных является психофармакотерапия с использованием антидепрессантов разных генераций. Применение их оправдано также купирующим воздействием на болевой синдром (A.Miller, 2005), в том числе сопровождающий онкологическое заболевание (M.Massie, J.Holland, 1987). Среди современных средств фармакотерапии депрессий выделяется класс селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), обладающих высокими показателями эффективности, переносимости и безопасности при применении в сочетании с химиотерапией у онкологических больных (А.М.Резник и соавт., 2004; J.Kelly и соавт., 1999; P.Wang и соавт., 2001; D.Theobald и соавт., 2003; Y.Jin и соавт., 2005; M.Williams, T.Dolenc, 2005). В числе наиболее эффективных препаратов этой группы находится эсциталопрам (ципралекс) Препарат ципралекс был любезно предоставлен в необходимом для проведения исследования количестве российским представительством компании “Лундбек”., обладающий минимальной выраженностью побочных эффектов. Основные вещества и его метаболиты эсциталопрама не влияют на серотониновые 5-HT1A-, 5-HT2-, дофаминовые D1- и D2-, a1-, a2-, b-адренергические, гистаминовые Н1-, М-холино-, бензодиазепиновые и опиоидные рецепторы. Рассматриваемый как эталон селективности СИОЗС препарат считается предпочтительным для использования в общемедицинской практике (W.Burke, C.Kratochvil, 2002; L.Culpepper, 2002). Однако применению эсциталопрама в онкологии посвящено лишь небольшое число работ (M.Pasquini и соавт., 2006), в связи с чем представляется актуальным проведение открытого исследования эффективности, переносимости и безопасности эсциталопрама в терапии депрессий у больных онкологическими заболеваниями.
Материалы и методы
Исследование проводили сотрудники отделения соматогенной психической патологии (зав. – доктор мед. наук С.В.Иванов) отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – акад. РАМН, проф. А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН. Изученная выборка была сформирована из пациентов отделений гинекологии (зав. – профессор, доктор мед. наук В.В.Кузнецов), химиотерапии (зав. – член-корр. РАН, проф. М.Р.Личиницер) и радиохирургии (зав. – профессор, доктор мед. наук М.И.Нечушкин) Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН.
В исследование включили давших информированное согласие на участие в исследовании пациентов старше 18 лет с верифицированным онкологическим заболеванием, психическое состояние которых определялось депрессивным эпизодом (по критериям МКБ-10).
Критериями исключения являлись признаки коморбидности депрессии с расстройствами галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями, органическими заболеваниями центральной нервной системы. Исключались также больные с общим тяжелым соматическим состоянием в фазе декомпенсации, а также пациенты с тяжелыми аллергическими реакциями на эсциталопрам в анамнезе.
Клиническое обследование включало анализ психического состояния, сбор субъективных и объективных анамнестических сведений и оформление медицинской документации.
Для оценки состояния больных и действия препарата использовали:
- шкалу общего клинического впечатления: подшкалы "тяжесть заболевания" (CGI-S) и "улучшение" (CGI-I);
- шкалу депрессии Монтгомери–Асберга (ШДМА);
- госпитальную шкалу тревоги и депрессии (ГШТД).
Для оценки безопасности в соответствующем протоколе регистрировали жалобы пациентов на неблагоприятные изменения в самочувствии, а также показатели физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования: частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), ортостатическую пробу (недели 0, 1, 2, 4, 6, 8), клинический анализ крови (недели 0, 8), параметры элекрокардиограммы (ЭКГ) и других обследований, которые назначали в соответствии со стандартами ведения пациентов, принятых в отделениях РОНЦ.
При отсутствии эффекта к концу 4-й недели терапии, выраженном утяжелении депрессивных расстройств, проявлении нежелательных явлений, а также отказе пациента от лечения или утрате с ним контакта лечение прекращали досрочно.
Схема терапии. Ципралекс назначали после отмены предшествующей психофармакотерапии, если таковая проводилась, с периодом "отмывания" 7 дней, курсами длительностью 56 дней (8 нед) в форме однократного суточного приема в фиксированной дозе – 10 мг утром независимо от приема пищи. В случаях стойких инсомнических расстройств назначали гипнотики (производные бензодиазепина короткого действия) ежедневно не более 7 дней.
Выборка исследования. В исследование были включены 30 больных со злокачественными новообразованиями (16 мужчин, 14 женщин) от 33 до 68 лет (средний возраст – 50,5±10,2 года).
В соответствии с критериями МКБ-10 клиническую картину психических нарушений у больных оценивали как депрессивный эпизод (F32).
В структуре онкологической патологии превалировали опухоли желудочно-кишечного тракта (7 пациентов – 23,3% от общего числа наблюдений; см. таблицу). Методы лечения злокачественных новообразований включали хирургическое вмешательство на пораженных органах, химио- и лучевую терапию; в ряде случаев использовали разные сочетания указанных методов. Из 30 больных изученной выборки 22 (73%) перенесли радикальное хирургическое вмешательство по удалению опухоли; 21 пациент получал химиотерапию; 7 – сочетанное применение курсов лучевой терапии на пораженные органы. Лишь 1 пациенту было проведено паллиативное хирургическое вмешательство (резекция прямой кишки с выведением колостомы на переднюю брюшную стенку) с последующей лучевой терапией.
Результаты исследования
Во всех случаях депрессивные реакции манифестируют в рамках нозогений, носят при этом тревожный характер и развиваются непосредственно вслед за сообщением о диагнозе рака. На фоне резко сниженного настроения формируются нарастающая тревога и страх за свое здоровье с чувством беспомощности, "оцепенений", выраженной идеаторной и моторной заторможенностью. Ощущению собственного бессилия сопутствуют отдельные признаки дисфорического аффекта (повышенная раздражительность, сменяющаяся плаксивостью).
Гипотимия характеризуется пессимистической оценкой своего положения в настоящем и будущем и снижением побуждений к деятельности. Больным трудно сосредоточиться и сконцентрировать внимание из-за наплывов тревожных мыслей о том, что ранее они не прислушивались к собственным телесным ощущениям и тем самым "запустили" болезнь, поздно обратились за квалифицированной помощью, лишились шансов на выздоровление. Депрессивный симптомокомплекс включает расстройства сна с трудностями засыпания и ранними пробуждениями, отсутствие чувства отдыха после сна и дневную сонливость, снижение аппетита и массы тела (более значимым, чем "ожидаемое" с учетом показателей опухолевого процесса), а также другие соматовегетативные дисфункции.
Распределение больных в соответствии с локализацией и методом лечения злокачественного новообразования (n=30)
|
Онкологический диагноз |
Хирургическое лечение |
Консервативное лечение | ||||||
|
химиотерапия |
лучевая терапия | |||||||
|
5FU, Ц, Ф |
КП, Тк |
В, КП |
5FU, Л, И |
С1, КП |
5FU, ЦП | |||
|
Рак легкого (n=2) |
1 |
1 |
- |
- |
1 |
- |
- |
- |
|
Рак молочной железы (n=1) |
1 |
1 |
- |
- |
2 |
- |
- |
- |
|
Рак желудка (n=6) |
5 |
- |
- |
- |
- |
4 |
1 |
2 |
|
Рак поджелудочной железы (n=3) |
2 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
1 |
|
Рак почки (n=2) |
1 |
1 |
- |
- |
- |
- |
1 |
- |
|
Рак надпочечника (n=3) |
2 |
- |
- |
1 |
- |
- |
- |
- |
|
Рак пищевода (n=1) |
1 |
- |
1 |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Рак печени (n=2) |
2 |
- |
- |
- |
1 |
- |
1 |
- |
|
Рак толстой кишки (n=3) |
3 |
- |
- |
- |
2 |
- |
- |
2 |
|
Забрюшинный рак (n=1) |
1 |
1 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Рак мочевого пузыря (n=4) |
3 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
2 |
|
Рак матки (n=2) |
- |
1 |
1 |
- |
- |
- |
- | |
|
Примечание. n – число больных. 5FU – 5-фторурацил, Ц – циклофосфан, Ф – фарморубицин, Л – лейковорин, И – иритен, КП – карбоплатин, ЦП – цисплатин, Тк – таксол, В – винкристин. | ||||||||
Рис. 1. Динамика изменения показателей шкалы депрессии Монтгомери–Асберг (ШДМА) но фоне терапии ципралексом.
Рис. 2. Динамика изменения показателей госпитальной шкалы тревоги и депрессии (ГШТД) на фоне терапии ципралексом.
Сниженное настроение сохраняется на постоянном уровне практически на протяжении всего депрессивного эпизода, усиливаясь при очередных диагностических обследованиях, при назначении каждого нового курса химио- или лучевой терапии. Любое изменение лечебной стратегии сопровождается экзацербацией неопределенной тревоги, внутреннего напряжения. Усиливаются тревожно-фобические расстройства с "наплывом" направленных в будущее навязчивых мыслей тревожного содержания со страхом прогрессирования заболевания, метастазирования, летального исхода.
В дальнейшем в случае прогрессирования онкологического заболевания либо при недостаточной эффективности противоопухолевого лечения в картине нозогенной депрессии преобладают апатические и дисфорические симптомы.
В связи с тем что большинство пациентов на момент включения в исследование уже прошли этап установления диагноза и начальные курсы химио- и/или лучевой терапии после перенесенных хирургических вмешательств, в клинической картине нозогенных депрессий отмечалось некоторое снижение выраженности собственно депрессивной симптоматики при относительном преобладании тревожной (средний балл депрессии по ГШТД составил 11,2±1,91, средний балл тревоги – 13,1±1,98, средний стартовый балл по ШДМА – 25,1±5,7).
С 1-й недели лечения ципралексом отмечали выраженную редукцию тревожно-депрессивной симптоматики, что согласуется с результатами ранее проведенных исследований (C.Berra и соавт., 2006; M.Pasquini и соавт., 2006), по данным которых эсциталопрам продемонстрировал значимый положительный эффект.
Высокую общую эффективность лечения отражают и результаты оценки по шкалам CGI-S и CGI-I. Стартовый средний суммарный балл по CGI-S, составивший 4,6 (4 балла – умеренно болен и 5 – явно болен) через 8 нед терапии снизился до 1,6 (1 балл – здоров, отсутствие психических нарушений и 2 – пограничное состояние). Средний суммарный стартовый балл по CGI-I на финальном визите (8-я неделя) составил 2 (выраженное улучшение).
Клиническая активность ципралекса характеризуется отчетливым антидепрессивным действием с тенденцией к обратному развитию как аффективных, так и тревожных расстройств. Динамика изменения показателей по ШДМА и ГШТД представлена на рис. 1 и 2.
Исходные значения показателей депрессивных и тревожных расстройств при применении ципралекса снижались через 1 нед приема препарата в суточной дозе 10 мг. Антидепрессивный эффект проявлялся субъективным улучшением настроения, уменьшением амплитуды колебаний сниженного аффекта, эмоциональной лабильности, улучшением сна, повышением общего уровня повседневной активности. Анксиолитический эффект проявлялся снижением выраженности антиципирующей тревоги, беспокойства, опасений за состояние своего здоровья, появлением чувства контроля над ситуацией.
Однако полной редукции тревожно-депрессивных расстройств в изученной выборке не зафиксировано. По-видимому, это связано как с непрерывным воздействием сильного стрессорного фактора (собственно онкологическое заболевание), так и с вызванными тяжелой болезнью обстоятельствами (диагностические процедуры, травматичность онкологической терапии и ее побочные эффекты, симптоматические осложнения и др.). Соответственно полная редукция тревожно-депрессивной симптоматики в подобных условиях представляется маловероятной, а реальной целью психофармакологического воздействия оказывается достижение максимально возможной и стойкой редукции психопатологической симптоматики.
Оценка переносимости и безопасности. Полный курс терапии (8 нед) закончили 28 пациентов, 2 выбыли из исследования на 4 и 6-й неделе (они выехали за пределы Москвы и Московской области и с ними невозможно было связаться). Во время проведения исследования не было зарегистрировано ни одного значимого побочного эффекта, непосредственно связанного с приемом ципралекса. В 3 наблюдениях на фоне химиотерапии отмечено незначительное усиление тошноты, не потребовавшее отмены препарата, а еще в 2 в первые два дня с момента включения в программу имела место транзиторная инсомния, купированная транквилизаторами бензодиазепинового ряда (реланиум 10 мг внутримышечно на ночь), причем период ежедневного использования бензодиазепинов не превысил 4 дней. Токсических эффектов и клинически значимых изменений в показателях лабораторных и инструментальных методов обследования, связанных с приемом ципралекса, не зарегистрировано. Не отмечалось также значимых негативных лекарственных взаимодействий с препаратами химиотерапии (см. таблицу).
Заключение
Ципралекс является эффективным антидепрессантом с отчетливым анксиолитическим действием, обеспечивающим положительные результаты при лечении депрессивных расстройств у пациентов со злокачественными новообразованиями. Препарат обладает благоприятным профилем переносимости и высоким уровнем безопасности. Учитывая высокую распространенность депрессивных и тревожных расстройств среди пациентов онкологических стационаров, представляется целесообразным рекомендовать использование ципралекса как в амбулаторной, так и стационарной системе оказания специализированной помощи пациентам с онкологическими заболеваниями.
Список исп. литературыСкрыть список1. Оганов Р.Г., Ольбинская Л.И., Смулевич А.Б. и др. Депрессии и расстройства депрессивного спек-тра в общемедицинской практике. Результаты программы КОМПАС. Кардиология. 2004; 1: 48–54.
2. Резник А.М., Мироничев Г.Н., Арбузов А.Л. и др. Применение ципрамила при депрессии у больных с онкологическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 2004; 9: 39–42.
3. Aapro M, Cull A. Depression in breast cancer patients: The need for treatment. Ann Oncol 1999; 10: 627–36.
4. Berra C, Amodeo L, Caldera P, Torta R. New antidepressant in oncological clinical practice: data from a single-blind ITT comparative study on 556 patients. Abst of the 8th world congress of psycho-oncology. Venice 2006; 15 (2): 119.
5. Burke WJ, Kratochvil CJ. Stereoisomers in psychiatry: the case of Escitalopram. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2002; 4 (1): 20–4.
6. Culpepper L. Escitalopram: A new SSRI for the treatment of depression in primary care. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2002; 4 (6): 209–14.
7. Aksnes LH, Hall KS, Jebsen N et al. Young survivors of malignant bone tumours in the extremities: a comparative study of quality of life, fatigue and mental distress. Support Care Cancer. 2007 Mar 9 [Epub ahead of print].
8. Fazal S, Saif MW. Supportive and palliative care of pancreatic cancer. JOP. 2007; 8 (2): 240–53.
9. Frick E, Tyroller M, Panzer M. Anxiety, depression and quality of life of cancer patients undergoing radiation therapy: a cross-sectional study in a community hospital outpatient centre. Eur J Cancer Care (Engl). 2007; 16 (2): 130–6.
10. Jin Y, Desta Z, Stearns V et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 30–9.
11. Kelly JP, Rosenberg L, Palmer JR et al. Risk of breast cancer according to use of antidepressants, phenothiazines, and antihistamines. Am J Epidemiol 1999; 150 (8): 861–8.
12. Lee MK, Son BH, Hwang SY et al. Factors affecting health-related quality of life in women with recurrent breast cancer in Korea. Qual Life Res 2007; 16 (4): 559–69.
13. Massie MJ, Holland JC. The cancer patient with pain – psychiatric complications and their management. Med Clin North Am 1987; 71: 243–8.
14. Miller A, Rabe-Jablonska J. The effectiveness of antidepressants in the treatment of chronic non-cancer pain – a review. Psychiatr Pol 2005; 39 (1): 21–32.
15. Pasquini M, Biondi M. Depression in cancer patients: a critical review. Clin Pract Epidemol Ment Health 2007; 3: 2.
16. Pasquini M, Biondi M, Costantini A et al. Detection and treatment of depressive and anxiety disorders among cancer patients: feasibility and preliminary findings from a liaison service in an oncology division. Depress Anxiety 2006; 23 (7): 441–8.
17. Schafer M, Messer T, Wegner U et al. Psychiatric side effects during adjuvant therapy with interferon-alpha in patients with malignant melanoma. Clinical evaluation as well as diagnostic and therapeutic possibilities. Hautarzt 1999; 50 (9): 654–8.
18. Theobald DE, Kirsh KL, Holtsclaw E et al. An open label pilot study of citalopram for depression and boredom in ambulatory cancer patients. Palliat Support Care 2003; 1 (1): 71–7.
19. Tutton PJ, Barkla DH. Influence of inhibitors of serotonin uptake on intestinal epithelium and colorectal carcinomas. Br J Cancer 1982; 46 (2): 260–5.
20. Wang PS, Walker AM, Tsuang MT et al. Antidepressant use and the risk of breast cancer: a non-association. J Clin Epidemiol 2001; 54: 728–34.
21. Williams MD, Dolenc T. Selective serotonin reuptake inhibitors and patients with carcinoid tumor. Psychosomatics 2005; 46 (4): 370–2.