Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2007
Пароксетин: лечение панического расстройства в условиях неврологического отделения многопрофильной больницы (рандомизированное открытое исследование) №03 2007
Паническое расстройство (ПР) – одна из часто встречающихся в условиях общей медицинской практики форм психической патологии. Ежегодная заболеваемость этим расстройством составляет от 0,8 до 2,2%, а прижизненная – от 1,7 до 2,9% (D.Regnier и соавт., 1990; P.Martin, 2003; ESEMed/MHEDEA 2000 Investigators, 2004). Отдельные панические эпизоды могут встречаться на протяжении жизни почти у 10% населения. Женщины страдают ПР примерно в 2 раза чаще. Этиология этого расстройства связывается с наследственными факторами и нарушениями психологического развития в детстве (J.Knowles, M.Weissman, 1998). Немаловажное значение имеют также стрессовые события взрослой жизни. В патогенезе ПР, очевидно, большую роль играет дисфункция норадренергической системы среднего мозга, а также нарушения в лимбической системе и прецентральной коре (T.Steimer, 2002).
Клиническая картина ПР определяется повторяющимися полиморфными психовегетативными приступами, сопровождающимися сильным страхом или острой тревогой (Т.В.Довженко, 1991; В.В.Калинин и соавт., 1993; А.Е.Бобров, 2006). Как правило, больные связывают возникновение этого страха с неприятными соматическими ощущениями ("нехваткой" воздуха, сердцебиением, головокружением и т.п.) либо с психологическим неблагополучием (страх "сойти с ума").
ПР нередко сочетается с другими тревожными и аффективными расстройствами. Причем чаще всего (в 30–50% случаев) ему сопутствует агорафобияАгорафобия определяется как патологический страх, возникающий при пребывании в ситуациях, выход из которых невозможен или психологически затруднителен, а на необходимую помощь больной не может рассчитывать. Агорафобические страхи обычно возникают в таких ситуациях, как пребывание в одиночестве вне дома, в толпе, очереди, на мосту, в автобусе, поезде или автомобиле.. В связи с этим в DSM-IV-TR выделяется два варианта ПР – с агорафобией и без агорафобии. Заболевание обычно проявляется в конце второго – начале третьего десятилетия жизни. Его течение носит хронический и рецидивирующий характер (P.Roy-Byrne, D.Cowley, 1995; H.Katschnig, M.Amering и соавт., 1996).
Препаратами первого выбора в фармакотерапии ПР с агорафобией и без агорафобии считаются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС (Г.М.Румянцева и соавт., 2005; А.Е.Бобров, 2006). Альтернативой лекарственному лечению является когнитивно-поведенческая психотерапия – КПТ (D.Clark и соавт.,1999; M.Otto и соавт., 1999; D.Barlow и соавт., 2000). Однако до настоящего времени остается нерешенным целый ряд вопросов, касающихся сравнительной эффективности этих методов лечения, а также целесообразности сочетанной терапии ПР.
Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка клинической эффективности лечения ПР при помощи КПТ, антидепрессантов СИОЗС, а также их комбинации в условиях, максимально приближенных к реальной лечебной практике.
Материалы и методы
В исследование вошли 80 больных в возрасте 18–50 лет с диагнозом: ПР без агорафобии (28 человек) и с агорафобией (52 человека); из них 67 женщин и 13 мужчин. Средний возраст больных при поступлении на лечение составил 39,8 года; средняя продолжительность заболевания – 6,3 года.
Работа осуществлена на базе неврологического отделения городской больницы и включала пациентов, которые в общем порядке направлялись на лечение медицинскими учреждениями города. В исследование отобраны больные с диагнозом ПР с агорафобией и без агорафобии. Критерием исключения являлось наличие текущих или анамнестических признаков шизофрении, аффективных расстройств, расстройств, вызванных психоактивными веществами, а также тяжелых соматических заболеваний в фазе декомпенсации. Кроме того, для исключения сопутствующих депрессий в исследование не включали больных, набиравших по шкале депрессии Бека (ШДБ) 20 баллов и более.
Всех больных, соответствовавших заранее установленным критериям отбора, строго последовательно (в зависимости от порядка поступления в отделение) распределяли по трем группам: в группу сочетанной терапии (20 человек), группу лечения СИОЗС (22 человека) и группу КПТ (23 человека). После того как в три основные группы было набрано более половины больных, из числа вновь поступающих пациентов был начат набор контрольной группы (15 человек). При этом в контрольную группу включали каждого второго пациента, а остальных больных последовательно и равномерно распределяли между основными группами.
Фармакологическое лечение больных проводили с помощью препарата Рексетин (пароксетин) в суточных дозах от 30 до 50 мг/сут. Индивидуальный подбор дозы производили титрованием; присоединение любой другой психотропной терапии не допускали.
Когнитивно-поведенческую терапию осуществляли в соответствии с заранее разработанным протоколом, который включал индивидуальные психотерапевтические сеансы общей продолжительностью 15 ч и групповые тренинги продолжительностью также 15 ч. Протокол психотерапии состоял из психообразовательных занятий, обучения методам самоконтроля, техники экспозиции, коррекции патологических когниций, техники дневника и четырехпольной таблицы. Кроме того, осуществляли работу по выявлению и коррекции ошибок суждения, переформулированию дезадаптивных убеждений и переосмыслению прошлого опыта. Групповые занятия были посвящены релаксации, повышению пластичности психологических реакций, а также коммуникативным навыкам отстаивания своих интересов.
Больные контрольной группы получали терапию ноотропами и вазоактивными средствами; их также обучали методам релаксации.
Для оценки динамики состояния использовали шкалу общего клинического впечатления – ШОКВ (Clinical Global Impression Scale – CGI, 1976), оценочную клиническую шкалу тревоги Шихана – ШТШ (D.Sheehan, K.Sheehan, 1983), шкалу реактивной и личностной тревожности Ч.Д.Спилбергера и Ю.Л.Ханина – ШРЛТ (Ю.Л.Ханин, 1976), методику многостороннего исследования личности – ММИЛ (Ф.Б.Березин, М.П.Мирошников, 1969), ШДБ (A.Beck, 1961).
Стационарный этап лечения продолжался 4 нед, амбулаторный – 6 нед. Обследование с помощью ШОКВ, ШРЛТ, ШДБ и ММИЛ проводили при поступлении и через 10 нед; во время пребывания пациентов в стационаре еженедельно применяли ШТШ. Больным, которым назначен Рексетин (пароксетин), рекомендован последующий прием этого препарата на протяжении еще 1 года.
Статистический анализ достоверности парных различий между связанными выборками до и после лечения по ШРЛТ и ШДБ проводили с помощью критерия знаков. Различия между группами по ШОКВ оценивали с помощью непараметрического дисперсионного анализа по методу Краскела–Уоллиса. Попарные сравнения между группами в динамике по ШТШ осуществляли на основе критерия Манна–Уитни. Попарные различия между группами до и после лечения по ММИЛ производили с помощью многомерного дисперсионного анализа с повторными измерениями (2ґ2) на основе Т-критерия Стьюдента.
Рис. 1. Результаты оценки эффектов терапии в разных группах больных при помощи ШОКВ.
Рис. 2. Изменение личностной (а) и реактивной (б) тревоги в разных группах больных по ШРЛТ.
Рис. 3. Изменение показателей по ШДБ в разных группах больных.
Рис. 4. Динамические изменения показателей по ШТШ в разных группах испытуемых.
Рис. 5. Усредненный профиль ММИЛ в разных группах больных до начала (а) и после окончания (б) терапии.
Результаты
Из первоначально вошедших в исследование 80 больных 5 пациентов (3 из группы КПТ и 2 – из группы пароксетина) прекратили лечение до завершения стационарного курса. Основной причиной отказа от лечения являлось субъективное ухудшение самочувствия, которое было сопряжено с комплексом психологических и фармакологически обусловленных реакций – установочным поведением, негативной плацебо-реакцией, инициальной тревогой и желудочно-кишечным дискомфортом.
Больные, отказавшиеся от лечения, в большинстве (4 из 5) страдали ПР без агорафобии. Между ними и остальными пациентами не было достоверных различий ни по социодемографическим параметрам, ни по клиническим шкалам. Существенные различия были выявлены только по 4-й шкале ММИЛ (p<0,05), что свидетельствует о склонности этой подгруппы больных к протестному поведению. Кроме того, у больных, отказавшихся от лечения, отмечена тенденция (p=0,081) к более низкому уровню по 7-й шкале ММИЛ, что указывает на меньшую выраженность обусловленного тревогой ограничительного поведения.
Результаты обследования больных, которые завершили курс стационарного лечения (75 человек), свидетельствует о наличии положительной динамики психического состояния во всех четырех группах. Так, судя по данным ШОКВ (рис. 1), у 85% больных, получавших сочетанную терапию, в ходе лечения удалось добиться выраженного или отчетливого улучшения. У больных, получавших Рексетин (пароксетин) и КПТ, эти показатели составляли 60 и 70% соответственно. В то же время в контрольной группе улучшение состояния было получено только в 40% случаев. Дисперсионный анализ по методу Краскела–Уоллиса свидетельствует о наличии статистически достоверных различий между группами (p<0,015).
Существенные позитивные изменения в состоянии больных отмечены по ШРЛТ (рис. 2). Достоверное уменьшение личностной тревоги при использовании критерия знаков было зарегистрировано в группе сочетанной терапии и группе КПТ (p<0,001). Аналогичные результаты получены и по ШРЛТ. Однако здесь статистически значимое уменьшение тревоги отмечено не только в группах сочетанной терапии и КПТ, но и в группе Рексетина (p<0<0,01).
По ШДБ (рис. 3) максимальные положительные сдвиги были получены в группе сочетанной терапии, а также в группе Рексетина (p<0,001). Достоверное уменьшение депрессии отмечено также в контрольной группе (p<0,01) и группе КПТ (p<0,05).
Особый интерес представляет динамика показателей тревоги по ШТШ (рис. 4). Как следует из представленных данных, достоверные различия при использовании критерия Манна–Уитни (p<0,05) в сравнении с контрольной группой раньше всего появились в группе сочетанной терапии – на 3-й неделе лечения. На 4-й неделе выявлены достоверные различия между группами психотерапии и контрольной, а к 10-й – между группами пароксетина и контрольной. При этом обращает на себя внимание то, что после выписки из стационара продолжало улучшаться состояние не только больных, получавших пароксетин, но и больных, прошедших психотерапию, чего не отмечено в контрольной группе. При этом статистически достоверные различия между группами КПТ и Рексетина регистрируются на 3-й неделе терапии и исчезают на 10-й неделе.
Определенные особенности в динамике психического состояния больных разных групп отмечены также при использовании ММИЛ (рис. 5). При многофакторном дисперсионном анализе с повторными измерениями получены статистически достоверные различия между группами контроля и сочетанной терапии, указывающие на достоверное влияние фактора терапии. Эти различия были зарегистрированы по следующим шкалам: 1-я (ипохондрия), 2-я (депрессия), 3-я (истерия), 6-я (ригидность), 7-я (тревога), 8-я (аутизм) и 0-я (социальная включенность).
При сопоставлении контрольной группы и группы Рексетина были получены статистически достоверные различия по шкале L (лживость), по 2, 3, 4-й (импульсивность), 6 и 8-й шкалам. Сходные результаты отмечены и при сравнении контрольной группы с группой КПТ. Статистически достоверные различия были зафиксированы по шкале L, а также 1-й (ипохондрия), 2, 3, 6 и 8-й шкалам. При этом каких-либо достоверных различий между группой Рексетина и КПТ не наблюдали.
Обсуждение
Предпринятая работа является одним из первых в отечественной психиатрии рандомизированных исследований, посвященных сравнительному изучению эффектов фармакотерапии и психотерапии. Его результаты свидетельствуют о хорошей эффективности как препарата Рексетин, так и КПТ при ПР с агорафобией и без агорафобии. Применение этих методов лечения позволяет достигнуть положительного эффекта в 60–70% случаев. В то же время в ходе работы показано, что наилучшие результаты достигаются при сочетанной терапии Рексетином и психотерапией. В этом случае отмечается более раннее возникновение положительных терапевтических сдвигов и их большая выраженность (60% – выраженное улучшение и 25% – отчетливое улучшение). При этом следует отметить, что негативный результат лечения может быть связан с отказом больных от лечения, что в значительной степени обусловлено их исходными личностными особенностями (склонность к протесту).
Имеющиеся в литературе сведения говорят о том, что эффект пароксетина и КПТ реализуется через разные центральные механизмы (K.Goldapple и соавт., 2004). В связи с этим при проведении сочетанной терапии можно ожидать не простой суммации действия двух терапевтических факторов, а их взаимного дополнения. Это в известной степени подтверждается и результатами данной работы. Так, КПТ обладает более выраженным влиянием на личностную тревогу и в меньшей степени влияет на уровень депрессии. Кроме того, различия между КПТ и Рексетином отмечены и в ходе терапевтической динамики тревоги. Эти различия появляются уже на 3 и 4-й неделях лечения, причем противотревожные эффекты психотерапии возникают раньше. По всей видимости, указанные особенности динамики состояния больных обусловлены стимулирующим эффектом СИОЗС, который "притормаживает" редукцию тревоги, но не депрессии. Следует подчеркнуть, что к 10-й неделе отмеченные различия между Рексетином и КПТ нивелируются, что указывает на усиление анксиолитического эффекта препарата на отдаленных этапах лечения.
Терапевтическая динамика состояния больных на фоне применявшихся средств подтверждается также с помощью ММИЛ. Особенности динамики психических расстройств, обнаруживаемые при помощи этой методики, состоят в опережающей редукции ипохондрических явлений и более длительном сохранении протестных реакций на фоне КПТ в сравнении с Рексетином. Очевидно, это связано с различием механизмов терапевтического действия фармакотерапии и психотерапии. В частности, при психотерапии часто отмечается (А.Е.Бобров и соавт., 2004) усиление протеста как психологической реакции на осознание межличностных и внутриличностных конфликтов. Это обычно способствует уменьшению соматизации тревоги и при правильной терапевтической тактике побуждает больного к отказу от ограничительного поведения, обусловленного фобическим избеганием.
Список исп. литературыСкрыть список1. Barlow DH, Gorman GM, Shear K, Woods SW. Cognitive-Behavioral Therapy, Imipramine, or Their Combination for Panic Disorder. JAMA 2000; 283: 2529–36.
2. Beck AT, Ward CH, Mendelson M et al. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiat 1961; 4: 561–71.
3. Clark DM, Salkovskis PM, Hackman A et al. Brief Cognitive Therapy for Panic Disorder: A Randomized Controlled Trial. J Consult Clin Psychol 1999; 67: 583–9.
4. Goldapple K, Segal Z, Garson C et al. Modulation of cortical-limbic pathways in mayor depression. Treatment-specific effects of cognitive behavior therapy. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 34–41.
5. Katschnig H, Amering M, Stolk JM et al. Predictors of quality of life in a long-term follow-up study of panic disorder patients after a clinical drug trial. Psychopharmacol Bull 1996; 32: 149–55.
6. Knowles JA, Fyer AS, Weissman MM et al. Results of a genom-wide genetic screen for panic disorder. Am J Med Genet 1998; 81: 139–47.
7. Martin P. The epidemiology of anxiety disorders: a review. Dialogues Clin Neurosci 2003; 5: 281–98.
8. Otto MW, Pollack MH, Penava SJ, Zucker BG. Group Cognitive-Behavioral Therapy for Patients Failing to Respond to Pharmacotherapy for Panic Disorder: A Clinical Case Series. Behav Res Ther 1999; 37: 763–70.
9. Regnier D, Myers JK, Kramer M et al. The epidemiology of anxiety disorders: the Epidemiological Catchment Area (ECA) experience. J Psychiat Res 1990; 24 (Suppl. 2): 3–14.
10. Roy-Byrne PP, Cowley DS. Course and outcome in panic disorder: a review recent follow-up studies. Anxiety 1995; 1: 150–60.
11. Steimer T. The biology of fear – and anxiety-related behaviors. Dialog Clin Neurosci 2002; 4: 231–49.
12. The ESEMed/MHEDEA 2000 Investigators. Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European study of the epidemiology of mental disorders (ESEMeD) project. Acta Psychiat Scand 2004; 109 (Suppl. 420): 21–7.
13. Березин Ф.Б., Мирошников М.П. Русский модифицированный вариант психологического теста MMPI и его применение в психиатрической практике. В кн.: Проблемы психоневрологии. М., 1969; с. 337–42.
14. Бобров А.Е. Тревожные расстройства: их систематика, диагностика и фармакотерапия. Рос. мед. журн. 2006; 14 (4): 328–32.
15. Бобров А.Е., Мельниченко Г.А., Кулыгина М.А. и др. Групповая психотерапия больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Пробл. эндокринол. 2002; 48 (5): 18–22.
16. Довженко Т.В. Кардиофобический синдром (психопатология, клиника, терапия): Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1991.
17. Калинин В.В., Засорина М.А, Волошин В.М., Козлова И.В. Симптоматика панического расстройства, алекситимия и эффективность терапии альпразоламом. Социальн. и клин. психиат. 1993; 3: 100–6.
18. Румянцева Г.М., Степанов А.Л., Левина Т.М. Клиническая эффективность препарата "Рексетин" (пароксетин) при расстройствах тревожного спектра. Психиат. и психофармакотер. 2005; 7 (5) http://www.consilium-medicum.com/media/psycho/05_05/293.shtml
19. Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д.Спилбергера. Л.: ЛНИИЕУЛ, 1976.