Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2007
Эфевелон (венлафаксин) в терапии депрессивных расстройств у пациентов с онкологическими заболеваниями №03 2007
Депрессия развивается у 15–25% онкологических пациентов с примерно равным распределением по полу и сопряжена с серьезными негативными последствиями, включая снижение качества жизни, ухудшение клинического прогноза онкологического заболевания и, в конечном итоге, сокращение длительности жизни [12, 19, 33, 37].
В предыдущих исследованиях, в которых оценивали результаты терапии депрессивных расстройств у онкологических пациентов, показана эффективность применения антидепрессантов разных классов, включая трициклические антидепрессанты (ТЦА), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОСЗ) при терапии разных форм депрессивных расстройств у онкологических пациентов (дистимия, депрессивный эпизод), но при этом указывается на предпочтительность использования препаратов последних поколений, обладающих значительно более благоприятными профилями безопасности по сравнению с ТЦА и ИМАО [1, 4, 7, 24, 25, 27, 28, 42, 53, 54].
Венлафаксин – антидепрессант нового поколения с двойным механизмом действия, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Препарат не обладает сродством к мускариновым, холинергическим, гистаминовым (H1), al-адренергическим, опиатным, бензодиазепиновым и фенциклидиновым или М-метил-d-аспартатным (NMDA) рецепторам головного мозга, чем объясняется благоприятный профиль переносимости и безопасности препарата с минимальным количеством побочных эффектов [6, 17, 18, 26, 29, 34],
Венлафаксин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. После однократного приема 25–150 мг, максимальная концентрация в плазме крови достигает 33–172 нг/мл в течение приблизительно 2,4 ч. Препарат подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень с образованием основного метаболита О-десметил венлафаксина (ОДВ). Период полувыведения венлафаксина и ОДВ составляет 5 и 11 ч соответственно. Максимальная концентрация ОДВ в плазме крови (61–325 нг/мл) достигается приблизительно через 4,3 ч. Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови составляет 27 и 30% соответственно. ОДВ и другие метаболиты, а также неметаболизированный венлафаксин выделяются почками. При многократном введении равновесные концентрации венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней. В диапазоне суточных доз 75–450 мг венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику. После приема препарата во время еды время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивается на 20–30 мин, однако величина максимальной концентрации и абсорбции не изменяется.
Целесообразность применения венлафаксина у больных с онкологическими заболеваниями подтверждается и данными об особенностях метаболизма препарата, свидетельствующими о минимальном риске неблагоприятных лекарственных взаимодействий. В процессе биотрансформации венлафаксин проявляет себя как умеренный или слабый ингибитор активности изофермента CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохромов Р-450 и не влияет на активность других изоферментов, имеющих значение для метаболизма лекарственных средств,
В отличие от многих других антидепрессантов дозу венлафаксина можно не снижать при одновременном введении с препаратами, подавляющими активность CYP2D6 или у пациентов с генетически обусловленным снижением активности CYP2D6, поскольку суммарная концентрация активного вещества и метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом не изменится.
В ряде исследований установлены высокая эффективность, хорошая переносимость и высокая безопасность венлафаксина в терапии депрессивных и тревожных расстройств у пациентов общемедицинской сети, страдающих соматической патологией [4, 5, 18, 43].
В настоящее время венлафаксин находит все более широкое применение в онкологии в качестве средства купирования приливов, развивающихся в качестве побочных эффектов при терапии раковых опухолей, как у женщин (рак молочной железы) [S.Loibl и соавт., 2005; 8, 10, 14, 15, 36, 38, 52] так и у мужчин (рак предстательной железы) [44, 46] Также опубликованы положительные результаты использования венлафаксина для коррекции неврологических осложнений химиотерапии, включая нейропатическую боль [31, 49], нейросенсорную токсичность [21, 22], постмастэктомический болевой синдром [45] и стойкую нейропатию [20]. Наряду с высокой эффективностью венлафаксина в отношении указанных побочных эффектов в цитированных исследованиях отмечается минимальный риск развития нежелательных явлений, что определяет хорошую переносимость и безопасность препарата для пациентов со злокачественными новообразованиями.
При этом, как свидетельствует анализ литературы, систематических исследований эффективности венлафаксина при лечении депрессивных расстройств у больных с онкологическими заболеваниями не проводилось. Учитывая высокую антидепрессивную эффективность и широкий спектр фармакологической активности препарата, включая купирование побочных эффектов разных методов химиотерапии, в совокупности с благоприятным профилем переносимости и безопасности представляется актуальным исследование венлафаксина в терапии депрессии, коморбидной онкологической патологии.
Материалы и методы
Исследование проводили сотрудники отделения соматогенной психической патологии (зав. – д-р мед. наук С.В.Иванов) отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – акад. РАМН А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН. Выборку для исследования формировали из пациентов Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН.
В исследование включали пациентов с признаками депрессивного расстройства (дистимическое расстройство, депрессивный эпизод по критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра – МКБ-10), зрелого возраста (старше 18 лет), давшие информированное согласие на участие в исследовании.
Исключали пациентов, соответствовавших любому из следующих критериев: 1) коморбидность депрессивного эпизода с расстройствами галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями; 2) сопутствующие органические заболевания ЦНС и общее тяжелое соматическое состояние в фазе декомпенсации; 3) наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций на Эфевелон (венлафаксин).
Эфевелон назначали после отмены предшествующей психофармакотерапии (если таковая проводилась, минимум 7 дней) в стартовой дозе 75 мг/сут (двукратный суточный прием). С 10-го дня терапии при неудовлетворительном терапевтическом эффекте допускалось повышение суточной дозы Эфевелона до максимальной (225 мг, 3-кратный суточный прием). При стойких инсомнических расстройствах предусматривалось назначение гипнотиков (производных бензодиазепина короткого действия) с длительностью регулярного ежедневного приема не более 7 дней. Лечение Эфевелоном проводилось в течение 8 нед.
Процедура клинического обследования включала анализ психического состояния, субъективных и объективных анамнестических сведений, медицинской документации. Для оценки эффективности препарата использовали шкалу общего клинического впечатления (CGI; для оценки тяжести заболевания – CGI-тяжесть и улучшения – CGI-улучшение) и госпитальную шкалу тревоги и депрессии Гамильтона (HADS).
В целях оценки безопасности регистрировали жалобы пациентов на неблагоприятные изменения в самочувствии, а также показатели физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования [частота сердечных осложнений – ЧСС, систолическое и диастолическое артериальное давление – АД в положении сидя, клинический и биохимический анализ крови (дни 0, 42), параметры электрокардиограммы (ЭКГ)] и других обследований, которые назначали в соответствии со стандартами ведения пациентов, принятых в отделениях РОНЦ.
Досрочная отмена терапии Эфевелоном предусматривалась при отсутствии эффекта после 4 нед терапии, клинически значимом утяжелении депрессии, выраженных нежелательных явлениях, отказе пациента от лечения/утрате контакта с пациентом.
Выборка исследования. В исследование были включены 30 больных со злокачественными новообразованиями (20 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 26 до 77 лет (средний возраст – 55,7±12,6 года) и депрессивными расстройствами в соответствии с критериями МКБ-10 (табл. 1). У всех пациентов было получено письменное информированное согласие до начала любых процедур, предусмотренных протоколом исследования. Досрочно из исследования выбыли 3 пациента в связи с развившимися побочными эффектами препарата (тошнота, рвота, снижение АД) в течение 1-й недели терапии.
В исследовании участвовали пациенты с разными формами онкологической патологии (табл. 2). Методы лечения злокачественных новообразований включали хирургическое вмешательство на пораженных органах, химиотерапию и лучевую терапию; в ряде случаев использовали различные сочетания указанных методов.
Результаты исследования
У большинства пациентов (25 из 30) квалифицирована нозогенная тревожная депрессия, протекающая по типу депрессивного эпизода или дистимии (см. табл. 1). На первый план в клинической картине депрессивных расстройств выступают явления стойкой гипотимии, представленные непреходящим чувством подавленности, чрезмерно пессимистической оценкой перспектив лечения, несмотря на относительно благоприятный клинический прогноз.
Динамика аффективной патологии обнаруживает тесную связь с нозогенными факторами – манифестация вслед за сообщением о диагнозе онкологического заболевания, эпизоды тоскливого настроения или дисфории в связи с негативной информацией о болезни.
В 5 наблюдениях установлено рекуррентное депрессивное расстройство в связи с выявленными отчетливыми депрессивными эпизодами в анамнезе (2–3 эпизода). В этих случаях речь идет о нозогенно провоцированной эндогенной депрессии, развивающейся по механизмам эндореактивной дистимии. Обнаруживая сходство с описанными выше нозогенными депрессиями на начальных этапах (манифестация в связи с сообщением о диагнозе онкологического заболевания, формирование отчетливого психогенного комплекса, сопряженного с обстоятельствами онкологической патологии), в дальнейшем (по истечении 2–3 мес) обнаруживается постепенное видоизменение рассматриваемых депрессивных состояний. Отмечается расширение симптомов гипотимии за счет присоединения признаков эндогенного расстройства, включая отчетливые суточные колебания состояния с утяжелением аффективной симптоматики в первой половине, явления апатии, умеренно выраженную психомоторную заторможенность, стойкое снижение аппетита, отрывочные идеи самообвинения и мысли о смерти как избавлении от страдания (без значимых суицидальных тенденций).
Сопутствующая гипотимии тревожная симптоматика представлена явлениями генерализованной тревоги с непреходящим ощущением напряжения, нервозности, а также танатофобией, опасениями беспомощности, утяжелением клинических признаков заболевания и развитием осложнений.
В статусе пациентов выявляется выраженная лабильность эмоционального фона с отчетливыми обострениями депрессивной и тревожной симптоматики в связи с любыми предстоящими лечебными (операция, химиотерапия и пр.) и диагностическими обследованиями (по типу "невроза ожидания" [3]).
Средний стартовый балл тревоги и депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии составил 11,74±2,9.
Таблица 1. Распределение больных в соответствии с диагнозом аффективной патологии согласно критериям МКБ-10 (n=30)
|
Психиатрический диагноз |
Число больных |
|
Дистимия (Р34.1) |
5 |
|
Депрессивный эпизод | |
|
легкий (F32.00) |
3 |
|
умеренный (F32.10) |
15 |
|
тяжелый без психотических симптомов (F32.2) |
2 |
|
Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод средней степени с соматическими симптомами (F33.11) |
5 |
Динамика суммарного балла госпитальной шкалы тревоги и депрессии на фоне терапии Эфевелоном (венлафаксин).
Таблица 2. Распределение больных в соответствии с локализацией и методом лечения злокачественного новообразования (n=30)
|
Онкологический диагноз |
Хирургическое лечение |
Скрининг |
Консервативные методы терапии | ||||||
|
химиотерапия |
терапия лучевая | ||||||||
|
5FU, Ц,Ф |
С, А |
К, Э |
ФЗ |
Т |
В | ||||
|
Рак легкого |
- |
2 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Рак молочной железы |
2 |
1 |
- |
- |
2 |
1 |
1 |
- |
- |
|
Рак желудочно-кишечного тракта (желудок, тонкая и толстая кишка) |
7 |
- |
2 |
1 |
2 |
- |
- |
- |
- |
|
Рак почки |
3 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Рак женской репродуктивной системы органов |
5 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
1 |
1 |
|
Рак поджелудочной железы |
- |
1 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Рак мочевого пузыря |
1 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
1 |
|
Лимфома конъюнктивы глаза |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
2 |
- |
|
Забрюшинный рак |
1 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- | |
|
Примечание. 5FU – 5-фторурацил, Ц – циклофосфан, Ф – фарморубицин, С – сандостатин, А – альфа интерферон, К – кселода, Э – элоксатин, ФЗ – фазлодекс, Т – тамоксифен, В – венрибин. | |||||||||
Таблица 3. Участие изоферментов системы цитохрома Р-450 в метаболизме химиотерапевтических препаратов
|
Препарат |
Изоферменты системы цитохромов Р-450 | ||||||
|
CYP3A4 |
CYP1A2 |
CYP2B1 |
CYP2B6 |
CYP2C19 |
CYP2C9 |
CYP2D6 | |
|
5-Фторурацил[32] |
- |
- |
- |
- |
- |
+Ш |
- |
|
Циклофосфан [23] |
- |
- |
+ |
+ |
- |
- |
- |
|
Фарморубицин [9] |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Сандостатин [47] |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Альфа интерферон |
- |
+Ш |
- |
- |
+Ш |
- |
- |
|
(S.Woeng и соавт., 2005) | |||||||
|
Кселода [13] |
- |
- |
- |
- |
- |
+Ш |
- |
|
Элоксатин [30] |
+ |
+ |
- |
- |
- |
+ |
+ |
|
Фазлодекс [2] |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
+ |
|
Тамоксифен [16] |
- |
+ |
- |
- |
+ |
+ |
+ |
|
Примечание. "+" – изофермент участвует в метаболизме препарата, "-" – изофермент не участвует в метаболизме препарата, Ш препарат снижает активность изофермента. | |||||||
Эффективность. Редукция симптомов тревоги и депрессии той или иной степени отмечалась у 27 пациентов, что подтверждается динамикой соответствующих баллов по HADS (см. рисунок).
Высокая общая эффективность лечения находит отражение также и в результатах оценки по CGI-тяжесть и CGI-улучшение. Стартовый средний суммарный балл CGI-тяжесть, составивший 4,88 (интервал между 4 баллами "умеренно болен" и 5 – "явно болен"), снизился через 6 нед терапии до 2,18 (интервал между 2 баллами – "пограничное состояние" и 3 – "болен в легкой степени "). Средний суммарный балл по CGI-улучшение во время последнего визита (6-я неделя) составил 5,18 (интервал между 5 баллами – "выраженное улучшение" и 6 – "очень выраженное улучшение").
Эфевелон (венлафаксин) назначали в дозе 75 мг/сут, в 80% случаев необходимости в увеличении начальной дозировки не возникало в связи с быстрой редукцией депрессивных расстройств. В 2 случаях в связи с тяжелой степенью депрессивного эпизода потребовалось увеличение стартовой дозы с 10-го дня терапии до 225 мг/сут (в три приема). Средняя доза эфевелона (венлафаксина) составила 88,8 мг/сут. По завершении терапии доля респондеров (пациенты с редукцией исходного суммарного балла по шкале HADS более чем на 50%) составила 86,7% по шкале тревоги и 80% по шкале депрессии.
Эффект эфевелона характеризовался отчетливым противотревожным и тимоаналептическим действием с клинически значимой редукцией уровня тревоги в течение 1-й недели терапии и депрессии на 2–4-й неделе терапии, что сопровождалось снижением амплитуды колебаний фона настроения и улучшением сна. В соответствии с динамикой стартовых суммарных шкалы HADS статистически достоверное улучшение стартовых показателей тревоги и депрессии (p<0,05) отмечали уже на 1-й и 2-й неделе терапии соответственно (см. рисунок).
У двух пациентов к завершению срока исследования не наблюдалось редукции суммарного балла по HADS, несмотря на повышение дозы препарата с 10-го дня терапии до 225 мг/сут.
В обоих случаях имели место два фактора, способствующих резистентности к терапии Эфевелоном в пределах предусмотренного исследованием 8-недельного курса лечения: тяжелая эндогенная депрессия и тяжелое соматическое состояние (терминальная стадия онкологического заболевания).
В течение 8 нед терапии полной ремиссии (клинически значимое улучшение и снижение балла тяжести тревоги и депрессии по шкале HADS до Ј8) удалось достигнуть у 22 (81,4%) пациентов. Из числа 5 пациентов, не достигших ремиссии, у 3 имела место тяжелая эндогенная (нозогенно провоцированная) депрессия в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (включая указанных выше 2 пациентов без значимого эффекта), еще в 2 случаях – тяжелый депрессивный эпизод и дистимическое расстройство. Также следует отметить тяжелое соматическое состояние во всех 5 наблюдениях без ремиссии, определяющееся распространенными метастазами (костная ткань, печень, легкие, яичники), что, по-видимому, является дополнительным фактором ретенции депрессивной симптоматики.
Переносимость и безопасность. Эфевелон хорошо переносился пациентами. Побочные эффекты, зафиксированные в 7 случаях (тошнота, рвота – 4, дневная сонливость – 1, снижение АД – 1, запор – 1 случай), были преимущественно легкой степени и редуцировались без изменения схемы терапии. Из исследования преждевременно выбыли 3 пациента (10%) из-за нежелательных явлений в связи с обострением рвоты во всех случаях на фоне текущей химиотерапии, сопровождавшейся тошнотой и эпизодами рвоты и до начала приема эфевелона, что не позволяет вынести окончательное суждение о причинной связи данного побочного эффекта с Эфевелоном.
Лекарственные взаимодействия. Клинически значимых признаков неблагоприятных лекарственных взаимодействий Эфевелона (венлафаксин) с препаратами химиотерапии и другими лекарственными средствами, использовавшимися при лечении пациентов изученной выборки, не зафиксировано.
Относительно препаратов химиотерапии эти данные подтверждаются сведениями об особенностях метаболизма венлафаксина и цитотоксических средств.
Эфевелон (венлафаксин) является относительно слабым ингибитором изоферментов CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4. Учитывая данные по метаболизму цитостатиков, использовавшихся при терапии больных изученной выборки, риск взаимодействия венлафаксина с этими лекарственными средствами можно считать минимальным (табл. 3).
Венлафаксин не влияет на метаболизм таких препаратов, как 5-фторурацил, циклофосфан, фарморубицин, сандостатин, альфаинтерферон, кселода, так как не изменяет активности изоферментов, участвующих в их метаболизме. При комбинированном применении с элоксатином, фазлодексом, тамоксифеном, в метаболизме которых участвуют изоферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, также не следует ожидать значимых взаимодействий, поскольку, как уже отмечалось выше, Эфевелон (венлафаксин) является относительно слабым ингибитором изоферментов CYP2D6.
Заключение
Эфевелон (венлафаксин) является эффективным антидепрессантом с отчетливым анксиолитическим действием при терапии тревожно-депрессивных расстройств у пациентов со злокачественными новообразованиями. Определенные ограничения в уровне терапевтического эффекта препарата предположительно связаны с сочетанным участием двух факторов: тяжестью депрессивных расстройств (тяжелая повторная эндогенная депрессия) и неблагоприятным течением онкологического заболевания (полиорганное метастатическое поражение, определяющее множественную сопутствующую соматическую патологию).
В целом препарат обладает благоприятным профилем переносимости, высоким уровнем безопасности и отсутствием клинически значимого взаимодействия с препаратами, применявшимися для химиотерапии онкологических заболеваний. Однако следует отметить, что у 3 из 30 пациентов изученной выборки развились нежелательные диспепсические явления (тошнота, рвота), из них у 2 больных – на фоне химиотерапии цитостатиком кселодой, у 1 – на фоне лучевой терапии. В связи с тем что указанные нежелательные явления являются типичными побочными эффектами как цитостатиков и лучевой терапии, так и моноаминергических антидепрессантов двойного действия, к которым относится эфевелон, представляется целесообразным назначать Эфевелон таким пациентам в минимальной стартовой дозе и с определенной предосторожностью в течение первых 2 нед приема.
Учитывая высокую распространенность депрессивных расстройств среди онкологических пациентов и результаты проведенного исследования, Эфевелон можно рассматривать в качестве антидепрессанта первого выбора для лечения депрессивных расстройств как в амбулаторной, так и госпитальной системе специализированной онкологической помощи пациентам со злокачественными новообразованиями. При этом следует учитывать условия хронического стресса с непреходящим влиянием нозогенных (а также, по-видимому, и соматогенных) факторов, сопряженных с онкологической патологией, что не позволяет ограничивать длительность применения Эфевелона установленным в данном исследовании сроком 8 нед и определяет целесообразность непрерывного приема препарата даже в случае полной ремиссии депрессивного расстройства в качестве поддерживающей и профилактической терапии.
Список исп. литературыСкрыть список1. Волель Б.А., Романов Д.В. Опыт применения венлафаксина (велаксина) у пациентов с депрессией в амбулаторной клинической практике. Лечение психических расстройств. 2007 (в печати).
2. Горбунова В. Экземестан в гормональной терапии рака молочной железы. Врач. 2004; 11: 46–9.
3. Иванов С.В. Соматоформные расстройства (органные неврозы): эпидемиология, коморбидные психосоматические соотношения, терапия. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2002.
4. Ильина Н.А. Опыт применения велаксина (венлафаксина) при тревожных депрессиях в психиатрической практике. Журн. неврол. и психиатр. 2007 (в печати).
5. Медведев В.Э., Добровольский А.В. Лечение депрессий у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Опыт применения Велаксина. Психиатр. и психофармакотер. 2007; 3: 14–6.
6. Amsterdam J. Efficacy and safety of venlafaxine in the treatment of bipolar II major depressive episode. J Clin Psychopharmacol 1998; 18 (5): 414–7.
7. Ashbury FD, Madlensky L, Raich P et al. Antidepressant prescribing in community cancer care. Support Care Cancer 2003; 11 (5): 278–85.
8. Barton D, La VB, Loprinzi C et al. Venlafaxine for the control of hot flashes: results of a longitudinal continuation study. Oncol Nurs Forum 2002; 29 (1): 33–40.
9. Baumhakel M, Kasel D, Rao-Schymanski RA et al. Screening for inhibitory effects of anti-neoplastic agents on CYP3A4 in human liver microsomes. Int J Clin Pharmacol Ther 2001; 39 (12): 517–28.
10. Biglia N, Torta R, Roagna R et al. Evaluation of low-dose venlafaxine hydrochloride for the therapy of hot flushes in breast cancer survivors. Maturitas 2005; 52 (1): 78–85.
11. Block SD. Assessing and managing depression in the terminally ill patient. ACP-ASIM End-of-Life Care Consensus Panel. American College of Physicians – American Society of Internal Medicine. Ann Intern Med 2000; 132 (3): 209–18.
12. Bodurka-Bevers D, Basen-Engquist K, Carmack CL et al. Depression, anxiety, and quality of life in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000; 78 (3 Pt1): 302–8.
13. Camidge R, Reigner В, Cassidy J et al. Significant effect of capecitabine on the phar-macoki-netics and pharmacodynamics of warfarin in patients with cancer. J Clin Oncol 2005; 23 (21): 4719–25.
14. Carpenter JS, Storniolo AM, Johns S et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trials of venlafaxine for hot flashes after breast cancer. Indiana University, USA. Oncologist 2007; 12 (1): 124–35.
15. Carroll DG. Nonhormonal therapies for hot flashes in menopause. Am Fam Physician 2006; 73 (3): 457–64.
16. Crewe KM, Notley LM, Wunsch RM et al. Metabolism of tamoxifen by recombinant human cytochrome P-450 enzymes: formation of the 4-hydroxy, 4'-hydroxy and N-Desmethyl metabolites and isomerization of trans-4-hydroxytamoxifen. Drug Met Dis 2002; 8: 869–74.
17. Damian D, van der Wee N, van Megen H et al. Double Blind Comparison of Venlafaxine and Paroxetine in Obsessive-Compulsive Disorders. J Clin Psychopharmacol 2003; 23 (6): 568–75.
18. de Montigny C, Silverstone PH, Debonnel G et al. Venlafaxine in treatment-resistant major depression: a Canadian multicenter, open-label trial. J Clin Psychopharmacol 1999; 19 (5): 401–6.
19. Derogatis LR, Morrow GR, Petting J et al. The prevalence of psychiatric disorders among cancer patients. JAMA 1983; 249 (6): 751–7.
20. Durand JP, Alexandre J, Guillevin L, Goldwasser F. Clinical activity of venlafaxine and topi-ramate against oxaliplatin-induced disabling permanent neuropathy. Anticancer Drugs 2005; 16 (5): 587–91.
21. Durand JP, Brezault C, Goldwasser F. Protection against oxaliplatin acute neurosensory toxicity by venlafaxine. Anticancer Drugs 2003; 14 (6): 423–5.
22. Durand JP, Goldwasser F. Dramatic recovery of paclitaxel-disabling neurosensory tox- icity fol-lowing treatment with venlafaxine. Anticancer Drugs 2002; 13 (7): 777–80.
23. Emmenegger U, Snaked Y, Man S et al. Phannacodynamic and pharmacokinetic study of chronic low-dose metronomic cyclophosphamide therapy in mice. Mol Cancer Ther 2007; 6 (8): 2280–9.
24. Emslie GJ, Heiligenstein JH, Wagner KD et al. Fluoxetine for acute treatment of depression in children and adolescents: a placebo-controlled, randomized clinical trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41 (10): 1205–15.
25. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch Gen Psychiatry 1997; 54 (11): 1031–7.
26. Entsuah AR et al. Response and remission rates in different subpopulations with major depressive disorder administered Venlafaxine, selective serotonin reuptake, or placebo. J Clin Psychiatry 2001; 62 (11): 869–77.
27. Fisch M. Treatment of depression in cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2004; 32: 105–11.
28. Fisch MJ, Callahan CM, Kesterson JG et al. The use of an electronic patient record system to identify advanced cancer patients and antidepressant drug use. J Palliat Med 1999; 2 (4): 403–9.
29. Gasto C, Navarro V, Marcos Т et al. Single-blind comparison of venlafaxme and nor-triptyline in elderly major depression. J Clin Psychopharmacol 2003; 23 (1): 21–6.
30. Graham MA, Lockwood GF, Greenslade D et al. Clinical Pharmacokinetics of Oxaliplatin: A Critical Review. Clin Cancer Res 2000; 6: 1205–18.
31. Grothe DR, Scheckner В, Albano D. Treatment of pain syndromes with venlafaxine. Pharmacotherapy 2004; 24 (5): 621–9.
32. Gunes A, Coskun U, Boruban C et al. Inhibitory effect of 5-fluorouracil on cytochrome P450 2C9 activity in cancer patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98 (2): 197–200.
33. Henriksson MM, IsometsК ET, Hietanen PS et al. Mental disorders in cancer suicides. J Affect Disord 1995; 36 (1–2): 11 20.
34. Hunter AM, Leuchter AF, Morgan ML et al. Neurophysiologic correlates of the Side Effects in Normal Subjects Randomized to Venlafaxine or Placebo. Neuropsychopharmacology 2005; 30 (4): 792–9.
35. Keller MB, Ryan ND, Strober M et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of ado lescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40 (7): 762–72.
36. Ladd CO, Newport DJ, Ragan KA et al. Venlafaxine in the treatment of depressive and vasomotor symptoms in women with perimenopausal depression. Depress Anxiety 2005; 22 (2): 94–7.
37. Lloyd-Williams M, Friedman T. Depression in palliative care patients – a prospective study. Eur J Cancer Care 2001; 10 (4): 270–4.
38. Loprinzi CL, Levitt R, Barton D et al. Phase III comparison of depomedroxypro-gesterone acetate to venlafaxine for managing hot flashes: North Central Cancer Treatment Group Trial N99C7. J Clin Oncol 2006; 24 (9): 1409–14.
39. Lynch ME. The assessment and prevalence of affective disorders in advanced cancer. J Palliat Care 1995; 11 (1): 10–8.
40. Massie MJ, Holland JC. The cancer patient with pain: psychiatric complications and their management. Med Clin North Am 1987; 71 (2): 243–58.
41. Miaskowski C. Gender differences in pain, fatigue, and depression in patients with cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2004; 32: 139–43.
42. Passik SD, Kirsh KL, Theobald D et al. Use of a depression screening tool and a fluoxetine-based algorithm to improve the recognition and treatment of depression in cancer patients. A demonstration project. J Pain Symptom Manage 2002; 24 (3): 318–27.
43. Pollack M, Meoni P, Otto MW et al. Predictors of outcome following venlafaxine extended-release treatment of DSM-IV generalized anxiety disorder: a pooled analysis of short- and long-term studies. J Clin Psychopharmacol 2003; 23 (3): 250–9.
44. Quella SK, Loprinzi CL, Sloan J et al. Pilot evaluation of venlafaxine for the treatment of hot flashes in men undergoing androgen ablation therapy for prostate cancer. J Urol 1999; 162 (1): 98–102.
45. Reuben SS, Makari-Judson G, Lurie SD. Evaluation of efficacy of the perioperative administration of venlafaxine XR in the prevention of postmastectomy pain syndrome. J Pain Symptom Manage 2004; 27 (2): 133–9.
46. Shafqat A, Titzer ML, Sweeney CJ et al. A phase II study of venlafaxine for the treatment of hot flashes in men undergoing androgen deprivation for prostate cancer. J Clin Oncol 2004; 22 (148): Abst. 8148.
47. Shah SM, Haller JA, Campochiaro PA et al. Randomized, Prospective, Controlled Clinical Trial of Sandostatin LAR depot in Patients with Cystoid Macular Edema. In vest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44.
48. Spencer SM, Carver CS, Price AA. Psychological and social factors in adaptation. Psychooncology. Holland JC, Breitbart W, Jacobsen PB et al. (eds.) NY: Oxford Uni-versity Press, 1998; 211–22.
49. Tasmuth Т, HКrtel В, Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain 2002; 6 (1): 17–24.
50. U.S. Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory (March 22, 2004): Worsening depression and suicidality in patients being treated with antidepressant medications. Rockville, Md: Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, 2004.
51. Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) in children and adolescents with major depressive disorder (MOD). London, UK: Medicines and healthcare products regulatory agency, 2003.
52. van Gool AR, Bannink M, Bontenbal M, Seynaeve C. Clinical experience with venlafaxine in the treatment of hot flushes in women with a history of breast cancer. Neth J Med 2005; 63 (5): 175–8.
53. Wagner KD, Ambrosini P, Rynn M et al. Efficacy of sertraline in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder: two randomized controlled trials. JAMA 2003; 290 (8): 1033–41.
54. Williams JW Jr, Mulrow CD, Chiquette E et al. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Ann Intern Med 2000; 132 (9): 743–56.