Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2007
Плацебо по результатам 4 двойных слепых исследований (реферат) №03 2007
Кроме того, развитие или прогрессирование сексуальной дисфункции нередко обусловлено побочным действием антидепрессантов. Как правило, самая высокая частота сексуальной дисфункции, связанной с лечением, отмечается при применении препаратов с преимущественно серотонинергическим действием (до 73%). Данный побочный эффект может существенным образом снижать качество жизни пациентов с депрессией и служить основной причиной нонкомплаенса. В то же время некоторые антидепрессанты, такие как нефазодон, бупропион и миртазапин, достаточно редко способствуют развитию сексуальной дисфункции.
Мощный и сбалансированный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина дулоксетин характеризуется высокой селективностью действия с минимальным сродством к мускариновым, гистаминовым типа Н1-, a1-адренергическим, а также опиоидным рецепторам. Эффективность этого препарата при лечении депрессивных расстройств нашла подтверждена в хорошо контролируемых клинических исследованиях. Однако учитывая трудность достоверного различения случаев сексуальной дисфункции, исходно связанных с депрессией и обусловленных побочным эффектом фармакотерапии, было осуществлено данное исследование. Его целью стало изучение влияния на сексуальную сферу терапии дулоксетином в сравнении с терапией селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетином и плацебо.
Выполнение исследования было сопряжено с определенными методологическими трудностями, главная причина которых заключалась в том, что пациенты обычно неохотно, со смущением, сообщают о нежелательных явлениях, связанных с сексуальной сферой. В следствие этого во многих клинических исследованиях не удается выявить указанные явления в полном объеме, частота их возникновения нередко существенно недооценивается. Данная работа была выполнена с применением специального опросника, позволяющего получить подробную информацию о состоянии сексуальной сферы – Аризонской шкалы сексуального функционирования (ASEX). Этот опросник позволяет значительно оптимизировать выявление и оценку сексуальной дисфункции, возникающей на фоне лечения.
Рис. 1. Частота возникновения сексуальной дисфункции на фоне приема дулоксетина, пароксетина и плацебо (по результатам купирующей терапии).
Рис. 2. Частота возникновения сексуальной дисфункции на фоне приема дулоксетина, пароксетина и плацебо (по результатам купирующей терапии) у женщин (а) и мужчин (б).
Метод
В статье представлен анализ обобщенных результатов 4 двойных слепых рандомизированных исследований, в которых дулоксетин применяли в диапазоне доз от 40 до 120 мг/сут, а в качестве препаратов сравнения использовали плацебо и пароксетин. Основным показателем эффективности во всех исследованиях служила средняя величина редукции общего балла по шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) по истечении 8 нед купирующей терапии. Во все исследования включали пациентов с подтвержденным диагнозом большого депрессивного расстройства. Дулоксетин назначали в дозе 20 мг 2 раза в день с возможностью ее увеличения до 40 мг 2 раза в день в исследованиях 1 и 2. В остальных двух исследованиях (3 и 4) начальная доза дулоксетина была выше и составляла 40 мг 2 раза в день, с возможностью последующего наращивания до 60 мг 2 раза в день. Пароксетин применяли в дозе 20 мг 1 раз в день.
Как отмечено выше, с целью изучения влияния на сексуальную сферу терапии дулоксетином по сравнению с терапией СИОЗС пароксетином и плацебо в каждом из этих исследований применяли опросник ASEX. Он состоит из 5 следующих вопросов:
1. Насколько Ваше сексуальное влечение сильно?
2. Насколько легко возникает у Вас сексуальное возбуждение?
3, а (для женщин). Насколько легко во время полового акта Ваше влагалище становится влажным?
3, б (для мужчин). Удается ли Вам легко достичь и поддерживать эрекцию?
4. Насколько легко Вы достигаете оргазма?
5. Удовлетворяет ли Вас испытанный оргазм?
Полученные ответы оцениваются по 6-балльной шкале Ликерта, причем максимальная оценка соответствует наибольшей выраженности нарушений. Последних 3 вопроса предназначены для пациентов, ведущих регулярную половую жизнь на протяжении последнего месяца.
Критерии выявления сексуальной дисфункции таковы:
- общий балл по шкале ASEX составляет 19 и более
- по меньшей мере один из пунктов оценивается в 5 или 6 баллов
- по меньшей мере любые 3 пункта оцениваются в 4 балла и более.
Оценку по шкале ASEX проводили до начала лечения (рандомизации) и затем несколько раз в процессе терапии.
Основной метод анализа полученных данных заключался в оценке частоты развития сексуальной дисфункции. С этой целью было введено понятие исходной категории пациента в зависимости от наличия либо отсутствия сексуальной дисфункции.
Поскольку основной задачей данного исследования являлось сравнение препаратов в области безопасности (вероятность развития лекарственно обусловленной сексуальной дисфункции), то наиболее подходящим методом статистической обработки данных представлялось множественное сравнение применявшихся препаратов с плацебо (с поправкой Бонферрони).
Результаты
В рассматриваемых 4 исследованиях в общей сложности приняли участие1466 пациентов, средний возраст которых колебался в пределах от 40,5 до 45,2 года. Из них 870 (59,3%) пациентов соответствовали критериям наличия сексуальной дисфункции до начала терапии. При этом было установлено, что сексуальной дисфункцией страдали 65,1% женщин и 47,9% мужчин от всех принимавших участие в этих исследованиях.
Среди пациентов, которые исходно не имели сексуальной дисфункции (241 человек в группе получавших дулоксетин, 107 человек в группе получавших пароксетин и 127 человек в группе получавших плацебо), по результатам купирующей терапии частота возникновения сексуальной дисфункции на фоне приема дулоксетина и пароксетина оказалась достоверно выше, чем в группе плацебо (p<0,001; рис. 1).
При этом терапия дулоксетином значительно реже сопровождалась развитием сексуальной дисфункции, чем лечение с помощью пароксетина (p=0,015). Относительный риск (по сравнению с плацебо) возникновения указанного побочного эффекта равнялся 1,6 для дулоксетина и 2,1 для пароксетина.
У женщин на этапе купирующей терапии отмечена значительно меньшая частота развития сексуальной дисфункции в группе лечения дулоксетином по сравнению с группой лечившихся пароксетином (p=0,032; рис. 2, а). У мужчин в этот же период лечения сексуальная дисфункция отмечена приблизительно с одинаковой частотой возникновения (без достоверных различий между группами) среди получавших дулоксетин и плацебо, тогда как на фоне терапии пароксетином она была значительно выше, чем в группе плацебо (p=0,012; рис. 2, б).
Однако лечение пациентов не заканчивалось купирующей терапией, их продолжали наблюдать затем в течение фазы поддерживающего лечения. При этом было установлено, что все 3 изучаемые терапевтические группы не различались между собой существенным образом по показателю частоты вновь возникшей сексуальной дисфункции (39,4% в группе дулоксетина, 45,5% в группе пароксетина, 35,3% в группе плацебо).
Другие нежелательные явления, возникавшие в процессе купирующей терапии, оценивались в совокупности по показателю частоты досрочного прекращения лечения, обусловленного побочным действием препарата. Данный показатель составлял 8,6% среди пациентов, получавших дулоксетин, и 7,0% в группе пациентов, получавших пароксетин.
Обсуждение
В связи с высокой распространенностью сексуальной дисфункции у больных депрессией, не получавших лечение, при оценке дисфункции, развивающейся на фоне лечения антидепрессантами, часто возникают затруднения. Во избежание влияния дисфункции, существующей уже на исходном уровне, на оценку результатов терапии проведенные анализы были направлены на оценку частоты дисфункции в подгруппе пациентов с нормальной половой функцией на исходном уровне.
Значительные различия при оценке частоты сексуальной дисфункции, связанной с терапией антидепрессантами, обусловлены не только различием фармакологических характеристик препаратов разных классов, но и отсутствием унифицированного определения этого состояния и различием методик его оценки при сборе соответствующих данных. Критерии шкалы ASEX позволяют включать в анализ пациентов, имеющих 5 баллов и выше только по одному пункту, что указывает на нарушение только одной фазы ответной реакции со стороны половой функции. Помимо этого, в данном исследовании оценку состояния половой функции проводили и на исходном уровне, что помогает более точно оценить конечные результаты.
В заключение следует отметить, что результаты проведенных исследований указывают на то, что сексуальная дисфункция в качестве побочного эффекта терапии антидепрессантами может наблюдаться при применении как дулоксетина, так и пароксетина, но при этом вероятность развития этого побочного эффекта значительно ниже при использовании дулоксетина.
J Clin Psychiatry. June 2005; 66: 686–92.
Список исп. литературыСкрыть список