Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№04 2007
Исследование эффективности и переносимости Иксела при лечении депрессивных расстройств у больных кардиологического стационара №04 2007
Иксел (милнаципран: 1-фенил-1-диэтиламинокарбонил-2-аминометилциклопропан-2-гидрохлорид) является антидепрессантом IV поколения, селективно ингибирующим захват [3H]-серотонина и [3H]-норадреналина в области постсинаптических рецепторов. Милнаципран слабо тормозит захват дофамина, не влияет на участки постсинаптических м-холинергических, a1-адренергических, Н1- и Н2-гистаминергических, D1- и D2-дофаминергических, мускариновых, бензодиазепиновых и опиоидных рецепторов [1–7]. Кроме того, препарат не влияет на проводимость натриевых, калиевых или кальциевых каналов [7], чем существенно отличается от некоторых трициклических тимоаналептиков, применение которых потенциально чревато нарушениями сердечного ритма.
Всасывание иксела происходит в желудочно-кишечном тракте; его абсолютная биодоступность оценивается в 85% [7, 8]. Связывание с белками плазмы крови низкое, равно как и взаимодействие с изоэнзимами CYP-450. Препарат хорошо проникает из кровотока в ткани, при этом сведений о его прохождении через гематоэнцефалический барьер нет [7, 9].
Метаболизируется иксел в печени, при этом индивидуальные различия по концентрации препарата в плазме крови на фоне приема одинаковых доз малозаметны, что также является важным отличием от трициклических антидепрессантов, концентрация которых в плазме варьирует у разных людей более чем в десятки раз и приводит к развитию побочных эффектов [1, 7, 8]. Концентрация милнаципрана в плазме крови возрастает в линейной зависимости от дозы [8]. Стабильный уровень препарата в организме больного достигается в течение 2–3 дней.
Иксел – антидепрессант, который первично метаболизируется через II фазу связывания. Процесс этот (в отличие от окислительного метаболизма) ненасыщаемый, что ограничивает риск накопления, связанный, как правило, с различной сохранностью функции печени и полиморфизма цитохрома Р-450 [1, 6–8]. Кроме того, связанные метаболиты милнаципрана биологически неактивны, их накопление не приводит к существенному снижению безопасности препарата, и он может применяться у больных с почечной недостаточностью [7], а также у пожилых людей [1, 5, 10].
Элиминируется иксел в неизменном виде почками и в минимальных пропорциях в печени путем связывания с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения милнаципрана составляет 8–10 ч. Это обусловливает минимальный двукратный прием препарата в день, а также быстрое выведение активного вещества из организма при завершении терапии.
По мнению некоторых авторов, эффективность иксела сравнима по ряду параметров с таковой полициклических тимоаналептиков [2, 7–9]. В ряде работ приводятся данные о большей эффективности и более длительной ремиссии при использовании милнаципрана в сравнении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина [11–14].
В большинстве исследований указывается на лучшую переносимость (за счет меньшего спектра и частоты возникновения побочных эффектов) иксела, чем антидепрессантов других групп [4–8]. Препарат не вызывает психомоторной заторможенности, не ухудшает когнитивные функции, не влияет на дифференциальный порог критического выбора, время реакции выбора, решение задач на обучение и повторение, визуально-пространственную память, ошибки слежения и время реакции [1, 3, 5, 13], не усиливает седативное действие алкоголя. За время клинических испытаний милнаципрана во всех случаях верифицированной передозировки препарата (до 2800 мг) не зарегистрировано ни одного смертельного исхода, коматозного состояния или нарушения сердечного ритма [7, 11].
Следует заметить, что большинство клинических исследований иксела выполнены на выборках пациентов психиатрического стационара. В то же время, по современным данным [11, 15], известно, что распространенность депрессивных расстройств среди пациентов общемедицинской сети чрезвычайно высока, что в первую очередь относится к кардиологической практике. Частота депрессивных состояний среди этого контингента больных составляет от 20 до 45% [15]. Чаще наблюдаются нозогенные тревожно-ипохондрические реакции, а также депрессии как эндогенного, так и невротического уровня. Причем данные относительно применения милнаципрана в терапии указанных состояний у пациентов кардиологического стационара до настоящего времени практически отсутствуют [7].
Таким образом, актуальным является проведение исследования, направленного на изучение эффективности и переносимости иксела при лечении депрессивных расстройств в кардиологической практике.
Работа осуществлена сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – акад. РАМН, проф. А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН (дир. – акад. РАМН А.С.Тиганов), Клиники кардиологии (руководитель – проф. д.м.н. А.Л.Сыркин) ММА им. И.М.Сеченова (ректор – акад. РАН и РАМН М.А.Пальцев).
Цель исследования – открытое неконтролируемое изучение терапевтической эффективности и переносимости иксела1 при лечении депрессий легкой и средней степени тяжести у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Методы исследования
Основными из использованных в работе методов являлись клинико-психопатологический с привлечением психометрических инструментов (шкала для оценки депрессий Гамильтона – HDRS и шкала общего клинического впечатления, подшкалы CGI-S и CGI-I) и инструментальный с использованием стандартов курации больных в клинических отделениях, на базе которых проводилось исследование: масса тела, артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС), ЭКГ, суточное мониторирование по Холтеру (визит 1, 2 и 4), лабораторных показателей (общий и биохимический анализ крови, коагулограмма).
В исследование включали пациентов обоего пола в возрасте от 20 до 65 лет, страдающих сердечно-сосудистой патологией, находящихся на стационарном лечении и удовлетворяющих диагностическим критериям МКБ-10 для депрессивных (биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод легкой или умеренной депрессии – F31.3; депрессивный эпизод – F32, рекуррентное депрессивное расстройство – F33, циклотимия – F34) расстройств.
В выборку включали пациентов со стабильными соматическими показателями и стабильными дозами соматотропной терапии, установленными как минимум за 2 нед до включения пациента в исследование.
Из исследования исключали больных с признаками психической патологии, не удовлетворяющей критериям включения; зависимости от психоактивных веществ; органическими поражениями ЦНС (в том числе судорожные пароксизмы в анамнезе, деменция); тяжелым или нестабильным соматическим состоянием (в том числе злокачественные новообразования), требующим коррекции соматотропной терапии и/или определяющим высокий (по оценке специалистов) риск обострения соматической патологии в периоде исследования, а также пациентов, принимавших любые психотропные препараты или участвовавших в каких-либо фармакологических исследованиях как минимум за 4 нед до включения в настоящее исследование.
Учитывая способность милнаципрана вызывать дизурию за счет блокады обратного захвата норадреналина [7], приводящую к усилению активности симпатической иннервации мочевого пузыря, в исследование не включали больных с гиперплазией предстательной железы.
Терапию проводили в интервале суточных доз от 50 до 300 мг. Дозу постепенно и индивидуально титровали до обычно эффективной; средняя доза составила 200 мг/сут. Использование других антидепрессантов исключали. Для коррекции выраженных расстройств сна допускали прием одного из снотворных препаратов (золпидем 10 мг, зопиклон 7,5 мг).
Динамику состояния пациентов регистрировали в ходе 4 визитов: визит 1 – стартовая оценка, визиты 2 и 3 – оценка состояния через 1 и 2 нед терапии соответственно, заключительный, 4-й визит проводили после завершения 6 нед терапии.
Критерием эффективности являлись: снижение на 50% и более от исходных значений среднего балла по шкале HDRS, показатели “существенное улучшение”, “выраженное улучшение” и “умеренное улучшение” по шкале CGI-I, а также баллы CGI-S≤2 (“нет симптомов” или “пограничное расстройство”).
Переносимость и безопасность оценивали по следующим показателям:
1. Нежелательные явления, отмеченные по субъективным жалобам пациентов и целенаправленным вопросам при обследовании на каждом из предусмотренных визитов.
2. Изменения стартовых лабораторных и инструментальных показателей на фоне приема иксела.
Лекарственные взаимодействия иксела и препаратов соматотропного действия регистрировали на основании усиления/манифестации нежелательных эффектов иксела и соматотропных средств, из числа назначаемых в рамках комбинированной фармакотерапии.
Для статистической обработки данных использовали программу Statistica (компания StatSoft, США). Достоверность различий оценивали с применением теста Колмогорова–Смирнова.
Характеристика выборки. Выборку составили 30 пациентов (24 женщины, 6 мужчин), из них 14 больных с депрессивными эпизодами легкой или средней степени тяжести, 2 – с биполярным аффективным расстройством, 12 – с рекуррентным депрессивным расстройством, 2 – с циклотимией. Средний возраст пациентов в выборке составил 54,6 года; средний возраст начала психического заболевания 45,4 года; работают/учатся 23 (76,7%), иждивенцы/инвалиды 7 (23,3%); состоят в браке 22 (73,3%), одинокие/разведены 8 (26,7%).
Клиническая характеристика депрессивных состояний была различна. Наиболее часто наблюдали пациентов с ипохондрическими депрессиями – 15 (50%), у 8 (26,7%) больных в структуре депрессивного состояния преобладали тревожные, у 6 (20%) – апатоадинамические проявления и у 1 (3,3%) – аффект тоски.
Большинство депрессивных эпизодов (83,3%) имело психогенно провоцированный характер (реактивные, нозогенные депрессии), остальные (16,7%) являлись соматически провоцированными фазами эндогенных аффективных расстройств (циклотимия, биполярное аффективное расстройство).
Оценка патогенных факторов в изученной выборке свидетельствует о непосредственной связи болезненных состояний, составивших предмет исследования, с психотравмирующими ситуациями. Превалировало (21 из 25 наблюдений) эмоционально неблагоприятное воздействие ранее произошедшего ухудшения (в среднем 2 мес) соматического состояния, ассоциировавшееся у пациентов с формированием представлений о неизлечимости болезни, страхом грядущей потери трудоспособности, возможности внезапной смерти.
В 2 наблюдениях предшествующая госпитализации психотравмирующая ситуация была связана с нестабильностью в сфере профессиональной деятельности: конфликты с начальством, смена места работы и расширение сферы обязанностей. Еще в 2 наблюдениях развитие депрессивного эпизода происходило при актуальных семейных неурядицах. На фоне указанных психотравмирующих ситуаций у больных отмечено не только развитие аффективных расстройств, но и ухудшение соматического состояния (гипертонические кризы, приступы стенокардии или аритмии), служившее причиной госпитализации в стационар. В анамнезе у этих пациентов выявлены психопатологические состояния, также формировавшиеся по механизму реактивной лабильности.
Коморбидная соматическая патология представлена в таблице.
Все больные получали сопутствующую соматотропную терапию: гипотензивную, антиаритмическую, антиангинальную (ацетилсалициловая кислота, пролонгированные нитраты, b-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ). При назначении кардиотропной терапии учитывался связанный с терапией икселом риск развития гипертонического криза и нарушений сердечного ритма, потенцирования гемодинамических расстройств (при одновременном приеме с дигоксином, особенно при парентеральном введении), ингибирование икселом гипотензивного эффекта клонидина и его производных [7, 8, 11].
Результаты
Из 30 больных, включенных в исследование, полностью завершили 6-недельный курс терапии 26 (86,7%) пациентов, что является высоким показателем тимоаналептической активности и переносимости, учитывая коморбидную соматическую патологию и условия полифармакотерапии с назначением иксела в сочетании с соматотропными средствами. Все пациенты, не закончившие исследование в соответствии с протоколом, выбыли на 1-й неделе терапии. Во всех случаях причиной преждевременной отмены препарата явились нежелательные эффекты.
Группа респондеров. К моменту завершения исследования клинически значимое улучшение (пациенты, квалифицированные как респондеры по принятым в исследовании критериям) зафиксировано у 20 (76,9%) из 26 полностью завершивших курс терапии пациентов, что соответствует данным об эффективности иксела у 65–85% больных [1, 2, 9, 13, 14].
В группе респондеров преобладали пациенты с психогенно провоцированными (18 наблюдений), впервые возникшими (11 наблюдений) депрессивными эпизодами, ранее не получавшие психофармакотерапии (17 наблюдений). Средняя длительность депрессии в этой группе пациентов составляла 2 мес.
Средняя эффективная доза препарата в периоде интенсивной терапии (2–6 нед) составила 200 мг/сут (от 100 до 300 мг/сут).
Согласно шкале CGI-I “существенное улучшение” отмечено у 9 (33,3%), “выраженное улучшение” – у 8 (30%) пациентов, еще у 3 (11%) больных – “умеренное улучшение”. Сходные результаты получены при анализе динамики тяжести психопатологических расстройств по шкале CGI-S. На момент завершающей оценки исходный средний балл CGI-S (3,9) снизился до уровня ≤2 у 18 (60%) больных.
Выраженное клиническое действие иксела, установленное по критерию эффективности (шкалы CGI-I и CGI-S), подтверждается достоверной редукцией исходных баллов депрессии шкалы HDRS. Значимое обратное развитие депрессивных симптомов начинается на 2-й неделе лечения (p<0,05) и становится более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до последней (6-й) недели (p<0,001).
Динамика средних баллов депрессии по шкале для оценки депрессии Гамильтона (HDRS) представлена на рисунке.
К окончанию курса терапии наибольшую редукцию психопатологической симптоматики регистрировали у пациентов с тревожной (75%; 6 из 8 наблюдений), ипохондрической (73,3%; 11 из 15 наблюдений) и апатоадинамической 50,0%; (3 из 6 наблюдений) депрессиями. Полученные данные соответствуют мнению большинства исследователей о “сбалансированном” влиянии иксела на различные типы депрессивного аффекта с некоторым преобладанием эффективности в случае доминирования симптомов тревоги [1–3, 5, 6, 9, 12, 13, 15].
Более детальный анализ выраженности терапевтических изменений отдельных составляющих шкалы HDRS позволил выделить следующие характеристики спектра клинической активности иксела.
На фоне терапии этим препаратом отмечается конгруэнтная редукция психопатологических расстройств, реализующаяся последовательным снижением интенсивности психомоторной заторможенности, диссомнии, соматовегетативных расстройств и признаков тревоги. Отчетливое обратное развитие собственно гипотимии и депрессивной астении регистрируется в среднем уже к началу 2-й недели лечения. При этом регистрируется мягкое активирующее действие милнаципрана. В процессе терапии икселом установлено также, что прием препарата улучшает у пациентов, не принимавших гипнотики, картину сна: увеличивается продолжительность сна и снижается число ночных пробуждений. Полученные данные соответствуют результатам других работ [8]. Значимая положительная динамика соматовегетативных нарушений регистрируется позже – начиная со 2-й недели лечения: постепенно уменьшаются проявления вегетативной лабильности, редуцируются конверсионные расстройства.
Анксиолитическое действие иксела проявляется на 2–3-й неделе терапии: снижается раздражительность, выраженность ситуационно провоцированных страхов и тревожных опасений, направленных в будущее.
Группа нонреспондеров. К моменту окончания исследования клинически значимое улучшение по принятым в исследовании критериям не отмечено у 6 пациентов из числа завершивших полный 6-недельный курс терапии.
Группу нонреспондеров составили 3 пациента с психогенными депрессиями и столько же с соматогенно провоцированными эндогенными депрессивными эпизодами. У большинства больных (5 наблюдений) в анамнезе выявлялась одна депрессия и более, в связи с чем они лечились антидепрессантами различных групп (полициклические, селективные). Средняя длительность актуальной депрессии среди нонреспондеров составляла 4,5 мес.
При анализе психопатологических особенностей аффективных расстройств в данной группе больных не отмечено существенного влияния иксела на аффект тоски (1 наблюдение). Иксел также оказался мало эффективен у 2 пациентов с апатоадинамическими, у 1 – с ипохондрическими и у 2 с тревожными депрессивными состояниями.
Переносимость препарата. Нежелательные явления, связанные с икселом, зарегистрированы у 7 (23,3%) пациентов преимущественно в течение первых 2 нед терапии и обычно самостоятельно купировались по мере редукции депрессивной симптоматики без коррекции дозы и отмены препарата. Среди побочных эффектов встречались: в 5 случаях – усиление чувства тревоги с соматовегетативными проявлениями, в 3 – тошнота, сонливость в дневное время, затрудненное мочеиспускание, диарея – по 1 случаю.
Связанные с препаратом нежелательные явления, послужившие причиной преждевременного прекращения терапии, отмечены в 4 случаях (2 наблюдения – усиление чувства тревоги, сопровождающееся учащенным сердцебиением, повышенным потоотделением, 1 наблюдение – тошнота и рвота, 1 наблюдение – затрудненное мочеиспускание).
Установлен, таким образом, благоприятный профиль безопасности препарата. На момент окончания терапии у больных изученной выборки не зафиксировано обострения или появления аритмий и/или внутрисердечных блокад. В ходе исследования не отмечено клинически значимого изменения АД (включая ортостатическую гипотензию), а также существенного изменения ЧСС. Не обнаружено и влияния на показатели крови.
Ни в одном из наблюдений не зарегистрированы клинически значимые признаки взаимодействия иксела и средств, направленных на коррекцию сердечно-сосудистой патологии.
Выводы
- В результате проведенного исследования получены достоверные доказательства эффективности и безопасности иксела в терапии депрессивных расстройств легкой или средней степени тяжести у пациентов с сердечно-сосудистой патологией.
- Препарат обеспечивает эффективную редукцию психопатологических состояний у больных с тревожной (75%), ипохондрической (73,3%) и апатоадинамической депрессиями (50%). Не отмечено существенного влияния иксела на аффект тоски.
- Терапевтический эффект препарата реализуется быстро. Клинически значимая редукция психопатологических нарушений наряду с улучшением самочувствия пациентов начинается со 2-й недели терапии.
- При использовании в терапии депрессивных расстройств у соматически больных иксел не оказывает отрицательного влияния на течение соматической патологии (ИБС, артериальная гипертония, аритмии).
- Иксел в средних терапевтических дозах (200 мг/сут) не вступает в клинически значимые взаимодействия с современными препаратами, применяющимися для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Таким образом, иксел является достаточно эффективным и относительно безопасным препаратом, который может быть рекомендован для терапии депрессивных расстройств легкой или средней степени тяжести у больных с сопутствующей кардиологической патологией. Рекомендуемый диапазон доз составляет 150–300 мг/сут в зависимости от тяжести состояния при продолжительности терапии не менее 6 нед.
Список исп. литературыСкрыть список1. Дубницкая Э.Б., Андрющенко А.В. Опыт применения иксела при терапии непсихотических тревожных депрессий. Психиатрия и психофармакотер. 2006; 4: 18–22.
2. Козырев В.Н., Зеленина Е.В., Лебедева О.И. Эффективность и переносимость милнаципрана при терапии депрессивных расстройств в психиатрической практике. Психиатрия и психофармакотер. 2004; 3: 125–7.
3. Шамрей В.К., Колчев А.И. Эффективность лечения препаратом “Иксел” депрессивных состояний различного генеза. Психиатрия и психофармакотер. 2004; 4: 174–5.
4. Delini-Stula A. Милнаципран – антидепрессант с двойным избирательным действием на захват норадреналина и серотонина. Психиатрия и психофармакотер. 2002; 6: 247–50.
5. Hindmarch I, Rigney U, Stanley N et al. Фармакодинамика милнаципрана у добровольцев пожилого и молодого возраста. Психиатрия и психофармакотер. 2001; 2: 67–8.
6. Kasper Z. Место иксела в терапии депрессий. Психиатрия и психофармакотер. 2005; 4: 244–5.
7. Montgomery S. Место милнаципрана в клинической практике. Психиатрия и психофармакотер. 2005; 2: 96–100.
8. Montgomery SA. Ежедневное применение милнаципрана: от теории к практике. Психиатрия и психофармакотер. 2001; 3: 106–8.
9. Вовин Р.Я., Иванов М.В., Янушко М.Г. и др. Результаты применения милнаципрана (иксела) в лечении депрессивных расстройств. Психиатрия и психофармакотер. 2003; 2: 60–3.
10. Аведисова А.С., Чахава В.О., Ершова Е.М. Иксел при терапии больных с депрессивным расстройством и неврологически обусловленным хроническим болевым синдромом. Психиатрия и психофармакотер. 2005; 3: 144–8.
11. Дробижев М.Ю., Добровольский А.В., Долецкий А.А. Кардиологические и психопатологические аспекты безопасности комбинированной кардио- и психотропной терапии. Психиатрия и психофармакотер. 2005; 3: 132–7.
12. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Ястребов Д.В. и др. Эффективность терапии икселом расстройств адаптации у лиц с нарушенными социальными связями. Психиатрия и психофармакотер. 2003; 6: 251–4.
13. Иванов М.В., Мазо Г.Э., Шипилин М.Ю. и др. Иксел (милнаципран) в терапии депрессий. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2006; 3: 20–4.
14. Моришита Ш., Арита С. Различное действие милнаципрана (Иксел), флувоксамина и пароксетина при депрессиях с заторможенностью. Соц. и клин. психиат. 2005; 3: 36–7.
15. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Психокардиология. М., 2005.