Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№04 2007
Эфевелон в терапии депрессивных расстройств у пациентов кардиологического стационара №04 2007
Эфевелон (венлафаксин) является первым представителем антидепрессантов – двойных ингибиторов, влияющих на обратный захват как серотонина, так и норадреналина.
Эфевелон ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина в пропорции 1:30 [4, 7]. Препарат не обладает сродством к мускариновым, Н1-гистаминовым и a1-адренергическим рецепторам головного мозга, а также к опиатным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым и N-метил-d-аспартатным (NMDA) рецепторам [8–11]. Абсолютная биодоступность венлафаксина составляет около 92%; связывание с белками плазмы крови – 27% [3, 6, 12]. Препарат хорошо проникает из кровотока в ткани [3, 12]. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного приема венлафаксина достигается через 2 ч. Стабильный уровень препарата в организме больного устанавливается в течение 3 дней.
Метаболизируется Эфевелон в печени путем окисления [14, 15]. Активные метаболиты венлафаксина (О-десметилвенлафаксин) элиминируются через желудочно-кишечный тракт. Период полувыведения составляет 5 ч [4, 7]. Это обусловливает быструю элиминацию вещества из организма после завершения терапии.
Клинические исследования демонстрируют эффективность и безопасность венлафаксина в терапии депрессивных расстройств. Так, в работе С. de Montigny, Claude, P.Silverstone, G.Debonnel и соавт. (1999 г.) из 159 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет терапевтический эффект отмечен у 152 человек: по шкале депрессии Гамильтона терапевтического эффекта (50% улучшения состояния) удалось достичь у 58% пациентов, ремиссии (более чем 75% улучшения состояния) – у 28%; на 56-й день от начала курса улучшение состояния по клинической шкале субъективной оценки отмечено у 88% участников.
В ряде исследований показано, что у 30–70% пациентов с лекарственно-устойчивыми формами депрессии на фоне лечения венлафаксином достигается выраженный терапевтический эффект [5, 15, 16].
Многие авторы приводят данные об эффективности терапии венлафаксином, сравнимой с таковой при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [14, 16–20]. Результаты этих исследований свидетельствуют об эффективности венлафаксина в купировании симптомов тревоги и позволяют сделать вывод, что Эфевелон может успешно применяться в качестве монотерапии при лечении депрессии с сопутствующими тревожными расстройствами.
В целом венлафаксин хорошо переносится участниками исследований. Среди наиболее частых побочных эффектов отмечены: сонливость (21%), головная боль (18%), бессонница (18%), потливость (16%), запор (14%), сухость во рту (11%), тошнота (10%), головокружение (10%) [1, 16]. Изредка (8%) наблюдаются единичные клинически не выраженные изменения в показателях лабораторных тестов, основных показателях состояния организма или на электрокардиограммах [10, 11]. В серии тестов на психомоторные функции – критическое время восстановления внимания, критический трекинг, устойчивость внимания (Critical Flicker/Fusion Frequency, Critical Tracking, Divided Attention), а также 45-минутный тест на концентрацию внимания (Mackworth Clock) венлафаксин не оказывал существенного влияния на первичный параметр способности к вождению автомобиля и не ухудшал показателей психомоторных функций. Пошаговое увеличение дозы венлафаксина на 8-й день не усиливало нежелательные эффекты [18].
Обобщая представленные данные, следует заметить, что клинические исследования венлафаксина выполнялись главным образом в условиях психиатрического стационара. В то же время согласно современным данным распространенность депрессивных расстройств достаточно велика и среди больных общемедицинской сети, особенно в кардиологической клинике [2]. Встречаемость депрессивных состояний у этого контингента больных достигает 25,5% [2]. При этом лишь в единичных работах встречается упоминание об использовании венлафаксина у пациентов старше 60 лет и/или с сопутствующими кардиальными нарушениями [13]. Кроме того, в большинстве этих исследований авторами не уделяется особого внимания изучению влияния препарата на основные гемодинамические показатели, хотя при применении венлафаксина в психиатрической практике в ряде случаев отмечаются изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уровня артериального давления (АД).
Целью настоящего исследования являлось изучение терапевтической эффективности Эфевелона1 (венлафаксина) при лечении депрессий легкой и средней степени тяжести, а также переносимости и влияния препарата на основные гемодинамические показатели у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Работа проведена сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – акад. РАМН, проф. А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН и Клиники кардиологии (руководитель – проф., д.м.н. А.Л.Сыркин) ММА им. И.М.Сеченова.
Методы исследования
Основными из использованных в работе методов исследования являлись клинический с использованием психометрических шкал (HDRS, CGI-S и CGI-I) и клинико-инструментальный, соответствующий стандартам курации больных в стационаре, на базе которого проводилось исследование: масса тела, АД, ЧСС, электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование по Холтеру (на первом и завершающем визитах), лабораторные показатели общего и биохимического анализов крови, коагулограмма и др.
В исследование включали пациентов в возрасте от 20 до 75 лет с депрессивными эпизодами легкой или средней степени тяжести (F32.0, F32.1), биполярным аффективным расстройством (текущий эпизод легкой или умеренной депрессии – F31.3), рекуррентным депрессивным расстройством (депрессивный эпизод легкой или средней степени – F33.0, F33.1), циклотимией (F34.0), пролонгированными депрессивными реакциями в рамках расстройств адаптации (F43.2), страдающих сердечно-сосудистой патологией.
Облигатным условием для включения в выборку являлась стабильность соматических показателей и доз соматотропной терапии, установленных минимум за 2 нед до начала исследования.
Критериями исключения служили: 1) признаки психической патологии, не удовлетворяющей критериям включения; 2) зависимость от психоактивных веществ; 3) органические поражения ЦНС (в том числе судорожные приступы в анамнезе, деменция); 4) тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, злокачественные новообразования, закрытоугольная глаукома и иные тяжелые или нестабильные соматические состояния, требующие коррекции соматотропной терапии и/или определяющие высокий, по оценке специалистов, риск обострения соматической патологии в периоде исследования; 5) склонность к аллергическим реакциям, в том числе гиперчувствительность к венлафаксину в анамнезе; 6) беременность, лактация, а также 7) прием любых психотропных препаратов или участие пациентов в каких-либо фармакологических исследованиях минимум за 4 нед до настоящего исследования. В то же время в ходе терапии при необходимости (стойкая инсомния) дополнительно допускали назначение гипнотиков (золпидем, зопиклон).
Кроме того, учитывая описываемую в инструкции по применению Эфевелона возможность препарата усиливать антикоагулянтный эффект варфарина и приводить, таким образом, к удлинению протромбинового времени и повышению международного нормализованного отношения, в исследование не включали больных, принимающих антикоагулянты непрямого действия.
Терапию проводили в интервале доз от 75 до 375 мг/день. Суточное количество препарата постепенно и индивидуально титровали до клинически эффективного, со средней дозой 150 мг/сут. Препарат принимали во время еды.
Все больные получали соматотропную терапию: гипотензивную, антиаритмическую, антиангинальную (ацетилсалициловая кислота, пролонгированные нитраты, b-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента).
Динамику состояния пациентов регистрировали в ходе 5 визитов: визит 0 – стартовая оценка, визиты 1, 2, 3, 4, 5 – оценка состояния через 1, 2, 3, 4 и 5 нед терапии соответственно, завершающий визит 6 проводили после 6 нед терапии. Использовали стандартные оценочные шкалы: шкалу для оценки депрессии Гамильтона (HDRS) и шкалу общего клинического впечатления (CGI).
Критериями эффективности являлись: снижение на 50% и более от исходных значений среднего балла по шкале HDRS, показатели “существенное улучшение”, “выраженное улучшение” и “умеренное улучшение” по шкале CGI-I, а также баллы CGI-S≤2 (“нет симптомов” или “пограничное расстройство”).
С целью оценки переносимости и безопасности учитывали все нежелательные явления, выявленные в результате спонтанных жалоб пациентов и целенаправленных вопросов при обследовании на каждом из предусмотренных визитов, а также изменения в стартовых лабораторных и инструментальных показателях соматического статуса на фоне терапии Эфевелоном. Для анализа лекарственных взаимодействий между Эфевелоном и препаратами соматотропного действия регистрировали случаи усиления/манифестации нежелательных эффектов Эфевелона и соматотропных средств, назначаемых в рамках комбинированной фармакотерапии.
Характеристика выборки
Выборку составили 30 пациентов: 12 женщин и 18 мужчин. Средний возраст больных в выборке 59,6 года. Социально-демографические характеристики изученных пациентов приведены в табл. 1.
Психопатологические расстройства были расценены как пролонгированные депрессивные реакции в рамках расстройств адаптации в 14 (46,7%) наблюдениях, депрессивные эпизоды легкой или средней степени тяжести – в 11 (36,7%) наблюдениях, депрессивные фазы биполярного и рекуррентного депрессивных расстройств – по 2 (6,7%) наблюдения, циклотимия – 1 (3,3%) наблюдение (рис. 1).
Синдромальная характеристика депрессивных состояний была различна. Наиболее часто наблюдали пациентов с тревожно-ипохондрическими (76,7%, 23 наблюдения), апатоадинамическими (16,7%, 5 наблюдений) депрессиями; у 2 (6,7%) больных преобладал аффект тоски (рис. 2).
Распределение коморбидной соматической патологии в изученной выборке представлено в табл. 2.
Ранее по поводу предыдущих депрессивных состояний 5 пациентов принимали антидепрессанты (2 – полициклические тимолептики, 3 – ингибиторы обратного захвата серотонина).
Большинство актуальных депрессивных эпизодов (25 наблюдений, 83,3%) имели психогенно провоцированный характер (реактивные, нозогенные депрессии), остальные являлись соматически провоцированными фазами эндогенных аффективных расстройств (циклотимия, биполярное расстройство). Среди психотравмирующих ситуаций, непосредственно связанных с возникновением депрессивного эпизода, превалировали нозогенные воздействия соматической патологии (18 наблюдений), ассоциировавшейся у пациентов с представлениями о неизлечимости болезни, страхом потери трудоспособности, возможности внезапной или скорой смерти в результате сердечно-сосудистой катастрофы. В другой части случаев психотравмирующие ситуации были связаны с нестабильностью в сфере профессиональной деятельности (4 наблюдения) и семейными неурядицами (3 наблюдения).
У 19 пациентов на фоне психотравмирующих ситуаций помимо развития аффективных расстройств отмечено ухудшение соматического состояния (возникновение или учащение гипертонических кризов, приступов стенокардии или аритмии), являвшихся причиной госпитализации в кардиологический стационар.
Результаты
Из 30 больных, включенных в исследование, полностью завершили 6 нед терапии 26 (86,7%), что указывает на высокую степень тимолептической активности и безопасности Эфевелона, учитывая коморбидную соматическую патологию и условия полифармакотерапии с назначением соматотропных средств. Все пациенты, не закончившие исследование в соответствии с протоколом, выбыли на 1–2-й неделе лечения. Во всех случаях причиной преждевременной отмены препарата явились нежелательные эффекты.
В группе респондеров – 19 (63,3%) из 30 больных по принятым в исследовании критериям – отчетливая редукция психопатологических состояний отмечена в среднем к началу 2-й недели лечения.
К моменту завершения исследования согласно шкале CGI-I “существенное улучшение” зафиксировано у 7 (23,3%), “выраженное улучшение” – у 12 (40%) пациентов. Сходные результаты получены при анализе динамики тяжести психопатологических расстройств по шкале CGI-S. На момент завершающей оценки исходный средний балл CGI-S (4,4) снизился до уровня 2 и ниже у 18 (60%) больных.
Выраженное клиническое действие Эфевелона подтверждается достоверной редукцией более чем на 50% исходных баллов депрессии шкалы HDRS (рис. 3).
В группе респондеров преобладали пациенты с психогенно провоцированными (18 наблюдений), впервые возникшими (17 наблюдений) депрессивными эпизодами, ранее не получавшие психофармакотерапии (18 наблюдений). Средняя длительность депрессии в этой группе составляла 2,1 мес.
К окончанию курса терапии наибольшую редукцию психопатологической симптоматики регистрировали у пациентов с первичными тревожно-ипохондрическими (69,6%; 16 из 23 наблюдений) и апатоадинамическими (60%; 3 из 5 наблюдений) депрессиями.
Средняя эффективная доза Эфевелона в периоде интенсивной терапии (2–5 нед) составила 150 мг/сут (от 75 до 300 мг/сут).
Группу нонреспондеров (7 пациентов из числа завершивших полный курс терапии) составили 3 пациента с психогенными депрессиями и 4 – с соматогенно провоцированными эндогенными депрессивными эпизодами. У всех больных в анамнезе выявлялся один депрессивный эпизод и более, по поводу которых пациентам проводили лечение различными группами антидепрессантов (полициклические, селективные). Средняя длительность актуальной депрессии среди нонреспондеров достигала 4,5 мес.
Эфевелон оказался малоэффективным у 2 больных с психопатологическими проявлениями тоскливой депрессии, у 2 – с апатоадинамической депрессией и у 3 – с ипохондрическим депрессивным состоянием.
Нежелательные явления (табл. 3), связанные с приемом Эфевелона, отмечены у 7 (23,3%) пациентов преимущественно в течение первых 2 нед терапии.
В соответствии с целью исследования особое внимание уделялось влиянию препарата на основные гемодинамические показатели. Так, у 2 больных на фоне терапии Эфевелоном со стороны сердечно-сосудистой системы верифицировано стойкое учащение сердцебиения (синусовая тахикардия в диапазоне 90–110 уд/мин), нивелировавшееся после прерывания курса терапии. У обоих пациентов с тахикардией ранее в анамнезе отмечены эпизоды тахиаритмии.
Еще 2 пациента предъявляли жалобы на головокружение, редуцировавшееся после снижения дозы Эфевелона.
Появления иных гемодинамически значимых нарушений проводимости сердца, стойкого изменения уровня АД или влияния на показатели крови на момент окончания терапии у больных изученной выборки не зафиксировано. Ни в одном из наблюдений не зарегистрированы клинически значимые взаимодействия между Велаксином и средствами, направленными на санацию сердечно-сосудистой патологии.
Другими связанными с приемом препарата нежелательными явлениями, послужившими причиной преждевременного прекращения лечения, являлись тошнота (1 из 3 наблюдений) и выраженная дневная сонливость (1 из 2 наблюдений).
Кроме того, на фоне приема Эфевелона отмечены сухость во рту (2 наблюдения), обстипация (1 наблюдение) и дизурия (1 наблюдение).
Прекращение терапии Эфевелоном не сопровождалось появлением признаков синдрома отмены (утомляемость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, понос, бессонница, тревога, раздражимость, дезориентация, парестезии, потливость).
Выводы
- Эфевелон является эффективным препаратом для терапии первичных, психогенно провоцированных тревожных, ипохондрических и апатоадинамических депрессий легкой или средней степени тяжести у больных с сердечно-сосудистой патологией. Менее эффективен Эфевелон при лечении рецидивирующих, затяжных и тоскливых эндогенных депрессий.
- Терапевтический эффект препарата реализуется быстро. Клинически значимая редукция психопатологических нарушений наряду с улучшением самочувствия пациентов начинается со 2-й недели терапии.
- В связи с возможностью возникновения синусовой тахикардии следует избегать назначения Эфевелона пациентам со склонностью к тахиаритмии в анамнезе.
- Рекомендуемый диапазон доз составляет 75–150 мг/сут в зависимости от тяжести состояния, при продолжительности терапии не менее 6 нед.
Список исп. литературыСкрыть список1. Занен П. Применение Венлафаксина в терапии психических расстройств. Соц. и клин. психиат. 2007; 1: 67–71.
2. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л. и др. Психокардиология. М., 2005.
3. Montgomery SA. Место милнаципрана в клинической практике. Психиат. и психофармакотер. 2005; 2: 96–100.
4. Hunter AM, Leuchter AF, Morgan ML et al. Neurophysiologic correlates of the Side Effects in Normal Subjects Randomized to Venlafaxine or Placebo. Neuropsychopharmacology 2005; 30 (4): 792–9.
5. Mitchell PB, Schweitzer I, Burrows G et al. Efficacy of Venlafaxine and Predictors of Response in a Prospective Open Research. J Clin Psychopharmacol 2000; 20 (4): 483–7.
6. Montgomery SA. Rapid onset of action of venlafaxine. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10 (2).
7. Entsuah AR et al. Response and remission rates in different subpopulations with major depressive diso-
der administered Venlafaxine, selective serotonin reuptake, or placebo. J Clin Psychiat 2001; 62 (11): 869–77.
8. Amsterdam J. Efficacy and Safety of Venlafaxine in the Treatment of Bipolar II Major Depressive Episode. J Clin Psychopharmacol 1998; 18 (5): 414–7.
9. Damian D, van der Wee N, van Megen H et al. Double Blind Comparison of Venlafaxine and Paroxetine in Obsessive-Cоmpulsive Disorders. J Clin Psychopharmacol 2003; 23 (6): 568–75.
10. de Montigny C, Silverstone PH, Debonnel G et al. Venlafaxine in treatment-resistant major depression: a Canadian multicenter, open-label trial. J Clin Psychopharmacol 1999; 19 (5): 401–6.
11. Gasto C, Navarro V, Marcos T et al. Single-blind comparison of venlafaxine and nortriptyline in elderly major depression. J Clin Psychopharmacol 2003; 23 (1): 21–6.
12. Montgomery SA, Mahe V, Haudiquet V et al. Effectiveness of venlafaxine, extended release formulation, in the short-term and long-term treatment of generalized anxiety disorder: results of a survival analysis. J Clin Psychopharmacol 2002; 22 (6): 561–7.
13. Медведев В.Э., Добровольский А.В. Лечение депрессий у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Опыт применения Велаксина. Журн. им. П.Б.Ганнушкина “Психиатрия и психофармакотерапия”. 2007; 3: 23–7.
14. Khan A, Upton GV, Rudolph R et al. The use of venlafaxine in the treatment of major depression and major depression associated with anxiety: a dose-response study. Venlafaxine Investigator Study Group. J Clin Psychopharmacol 1998; 18 (1): 19–25.
15. Mazeh D, Shahal B, Saraf R et al. Venlafaxine for the Treatment of Depressive Episode During the Course of Schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2004; 24 (6): 653–5.
16. Schweitzer I, Burrows G, Tuckwell V et al. Sustained response to open-label venlafaxine in drug-resistant major depression. J Clin Psychopharmacol 2001; 21 (2): 185–9.
17. Cohen LS, Soares CN, Lyster A et al. Эффективность и переносимость венлафаксина в терапии дисфорического предменструального синдрома: гибкие дозы, терапия перед началом менструального цикла. J Clin Psychopharmacol 2004; 24 (5): 540–3.
18. O\'Hanlon JF, Robbe HWJ, Vermeeren A et al. Venlafaxine\'s effects on healthy volunteers\' driving, psychomotor, and vigilance performance during 15-day fixed and incremental dosing regimens. J Clin Psychopharmacol 1998; 18 (3): 212–21.
19. Pollack M, Meoni P, Otto MW et al. Predictors of outcome following venlafaxine extended-release treatment of DSM-IV generalized anxiety disorder: a pooled analysis of short- and long-term studies. J Clin Psychopharmacol 2003; 23 (3): 250–9.
20. Rudolph RL, Entsuah R, Chitra R. A meta-analysis of the effects of venlafaxine on anxiety associated with depression. J Clin Psychopharmacol 1998; 18 (2): 136–44.