Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
Германия
Что подразумевается под понятием “соматический” при депрессии? В литературе для описания соматических симптомов депрессии используется множество терминов: соматические, соматизированные, физические, телесные, соматоформные, болевые, психосоматические, вегетативные, маскированные, не имеющие медицинского обоснования и т.д. [7]. Эти разнообразные термины соответствуют различным теоретическим или диагностическим концепциям. Для депрессивных состояний предпочтителен нейтральный термин “соматический”, объединяющий разные телесные ощущения, воспринимаемые пациентом как неприятные или вызывающие опасения. Подобные дизестезии часто локализуются в определенных частях организма или в отдельных органах, или же могут охватывать тело полностью, распространяясь на всю витальную сферу (например, в случае усталости или потери энергии). Ряд основных телесных нарушений, таких как дисфункции сна, аппетита, пищеварения, также следует включать в понятие “соматический”. Кроме того, клинически значима может быть дифференциация соматических симптомов депрессии на болевые и безболевые. С диагностической точки зрения важно иметь в виду, что соматические симптомы к тому же играют значимую роль как при соматоформных, так и при других “первичных” психических расстройствах – аффективных и тревожных прежде всего. Для дифференциального диагноза имеет значение то, что соматические симптомы по возможности нужно расценивать как проявления вероятной соматической болезни. Диагностические сложности могут быть обусловлены хорошо известным фактом, что аффективные, тревожные и соматоформные расстройства часто сосуществуют с органической патологией, а порой тесно с ней взаимосвязаны [1]. Относительно оценки соматических симптомов K.Kroenke верно отмечает, что диагноз очень часто довольно расплывчатый, нежели определенный. Существующие соматические симптомы могут быть либо четко отнесены на счет конкретной органической патологии или же ограничены рамками одной из следующих эвристических категорий: соматоформное или другое первичное психическое расстройство (часто депрессия и/или тревожное расстройство), функциональный соматический синдром (например, синдром раздраженного кишечника, фибромиалгия, синдром хронической усталости), “моносимптоматический” диагноз (боль в пояснице, идиопатическое головокружение) или нарушение, лишь частично обусловленное соматической патологией (например, многие хронические болевые синдромы) [11]. Эпидемиологические исследования (особенно проведенные в первичной медицинской практике) могут пролить свет на распространенность соматических симптомов при депрессии и их прогностическое значение, если они развиваются в течение заболевания.
Соматические симптомы депрессии в стационаре и амбулаторной практике В одном из клинических исследований M.Hamilton [12] отмечает, что соматические симптомы доминируют в клинической картине у огромного числа больных депрессией. В выборке, насчитывающей 260 женщин и 239 мужчин, телесные симптомы, особенно соматическая тревога и усталость, были выявлены у 80% пациентов, страдающих депрессий. Вне зависимости от пола эти соматические симптомы были чаще обусловлены достигающей психопатологического уровня ипохондрией. В этой работе подтверждаются данные более ранних исследований, в которых было показано, что депрессивные расстройства, проявляющиеся преимущественно соматическими симптомами, являются наиболее распространенным вариантом аффективной патологии как в стационаре, так и в амбулаторной практике [13, 14]. O.Hagnell и B.Rorsman [15] подчеркивают прогностическую значимость соматических симптомов у больных депрессией в первичной практике как индикатора суицидального риска. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования, специально спланированные таким образом, чтобы оценить профиль распространенности аффективной патологии в первичной практике, однозначно показали, что депрессивные расстройства в этом звене медицинской помощи встречаются очень часто[16–19]. Таким образом, для большинства больных депрессией, обращающихся за профессиональной помощью в официальную систему здравоохранения, интернисты играют решающую роль в диагностике и лечении депрессии [20]. Пациенты с депрессий в первичной практике обычно высказывают жалобы соматического характера, что во всем мире не исключение, а правило [21, 22]. По данным европейского популяционного исследования (DEPRES II), в течение текущего депрессивного эпизода среди наиболее часто предъявляемых жалоб две из трех являются соматическими (слабость/потеря энергии/вялость – 73%; изменение качества/продолжительности сна – 63%) [23]. Однако в этом исследовании подчеркивается также, что у 65% страдающих депрессией больных первичной сети имеется сопутствующая органическая патология, по всей видимости, осложняющая дифференциальную диагностику. В многоцентровом международном исследовании (n=1146), проведенном под эгидой ВОЗ, было подтверждено, что у 2/3 больных депрессивное настроение проявляется исключительно в виде соматических симптомов, а более половины жалуются на множество не имеющих соматической обусловленности проявлений [24]. В еще одном исследовании, выполненном в первичной медицинской практике, L.Kirmayer и соавт. [25] пришли к тем же выводам: у абсолютного большинства больных аффективными или тревожными расстройствами (73%) последние проявляются всецело соматическими симптомами. Подобная манифестация становится основной причиной первичного обращения к врачу общей практики. В выборке больных большой депрессией (n=573), обследованных в США, 2/3 (69%) жаловались на разнообразные болевые проявления, указывая на их тесную взаимосвязь с депрессией [26]. Однако в первичной практике диагностическая ситуация часто не столь однозначна. Многие больные жалуются лишь на один или несколько соматических симптомов, для которых не удается установить органической обусловленности, и в то же время состояние пациентов по результатам клинического обследования не соответствует в полной мере аффективным и когнитивным критериям для какого-либо конкретного депрессивного или тревожного расстройства. Единичные соматические симптомы являются причиной 50% визитов к врачам общей практики или обращений за амбулаторной помощью. В 20–25% случаев эти соматические симптомы рецидивируют или хронифицируются. Соматические симптомы, причину которых не удается определить в результате развернутого медицинского обследования, как правило, сопряжены с высоким риском психической патологии независимо от характера самих симптомов [27–29]. Примерно у 2/3 этих больных развивается депрессия, а у 40–50% состояние соответствует критериям тревожного расстройства [30–33]. В поперечном исследовании пациентов первичной практики P.Gerber и соавт. [34] изучали взаимосвязь специфических соматических жалоб и проявлений депрессии. Частоту тех или иных симптомов рассматривали как “положительную прогностическую ценность”: нарушения сна (61%), усталость (60%), более трех жалоб (56%), неспецифические жалобы на костно-мышечные проявления (43%), боль в спине (39%), преувеличенные/утрированные (39%) или расплывчатые (37%) жалобы [34]. Некоторые соматические симптомы в типичном случае ковариантны жалобам пациентов, не приобретая при этом нозологического статуса отдельных органических заболеваний. Вместо того эти кластеры симптомов рассматриваются в рамках функциональных соматических синдромов и обозначаются в соответствии с диагностическими стандартами различных медицинских специальностей, например фибромиалгия, синдромы хронической усталости или раздраженного кишечника. Некоторые психиатры считают такие функциональные соматические синдромы типичными проявлениями соматоформных расстройств. Однако в медицинской литературе до сих пор продолжается сомнительный диспут по поводу объединения этих функциональных соматических синдромов в общую категорию соматизированного [35, 36] расстройства или же распределения по отдельным клиническим группам [37]. С практической точки зрения важно заметить, что у этих симптомов отмечается значительное перекрывание и ассоциация с аффективными и тревожными нарушениями [38–41]. Во многих практических работах была доказана тесная связь между депрессивным аффектом и болевыми синдромами, особенно хроническими [26, 42–44]. Депрессия и болевые симптомы часто возникают вместе. Так как оба состояния широко распространены в населении, их частое сосуществование может быть следствием чисто статистического совпадения [45, 46]. Однако фактически оказывается, что частота их сосуществования выходит за рамки статистической вероятности случайного совпадения. В метаанализе, выполненном M.Bair и соавт. [26], показано, что около 2/3 всех больных депрессией, обращающихся в учреждения общей медицины как за амбулаторной, так и за стационарной помощью, жалуются на беспокоящие их болевые соматические симптомы. В свою очередь частота депрессии у больных с различными болевыми синдромами достигает 50%. По-видимому, значение того показателя возрастает при состояниях, характеризующихся множественными диффузными болями, сравнительно с более дифференцированными типами болевых расстройств. Считается, что риск большой депрессии зависит от тяжести, частоты, стойкости и числа болевых симптомов [47, 48]. В эпидемиологическом исследовании, проведенном в первичной практике и оценивающем прогностическую значимость хронической боли для развития депрессии, выявлено, что частота хотя бы одного хронического болевого симптома в населении составляет 17,1%. По меньшей мере один депрессивный симптом наблюдается у 16,5% обследуемых; 27,6% из них страдают хотя бы одним из симптомов хронической боли. Большая депрессия была диагностирована в 4% случаев, а у 43,4% из них наблюдали хотя бы один болевой симптом, что в 4 раза превышает аналогичный показатель для обследуемых без депрессии [49]. Такая значимая взаимосвязь хронической боли с депрессией подтверждает клиническое наблюдение W.Katon, ранее заявлявшего, что если бы все больные с болевыми синдромами подвергались систематическому обследованию в отношении лежащей в основе их жалоб депрессии, то в первичной практике выявлялось бы около 60% случаев аффективной патологии [50]. Таким образом, следует помнить, что согласно как поперечным, так и лонгитудинальным исследованиям, проведенным у пациентов первичной практики с жалобами на симптомы, не имеющие органической обусловленности, депрессивные, тревожные и соматоформные расстройства существенным образом перекрываются, что особенно выражено при хронических болевых синдромах [51–58]. Важным клиническим выводом является то, что с ростом числа симптомов, не обусловленных органической патологией, с впечатляющей зависимостью эффекта от воздействия (dose-response relationship) возрастает и риск сопутствующей депрессии. В двух исследованиях пациентов (1000 и 500 обследуемых соответственно), основной жалобой которых были соматические симптомы, показано, что наличие любого из них повышает вероятность аффективного или тревожного расстройства в 2–3 раза. Только 2% больных без или с единственным соматическим симптомом страдали аффективным расстройством, тогда как 60% жаловались на девять телесных проявлений и более [31, 59]. Пациенты с множественными органически не обусловленными проявлениями также чаще страдали другими ассоциированными психическими расстройствами [60, 61].
Соматические симптомы депрессии и частота ее распознавания в первичной практике Соматизация – типичная форма проявления депрессии в первичной практике. Однако эта разновидность соматических симптомов, видимо, обусловливает и низкую выявляемость депрессии в данном секторе здравоохранения [20, 62]. Следует признать, что тревожно низкий показатель правильной диагностики и соответственно лечения депрессивных нарушений (25–33%), по данным эпидемиологических исследований, проведенных в начале 90-х годов, возрос в настоящее время до 60% [17, 19]. С позиции врача первичной практики существуют две группы больных с депрессией, вызывающие диагностические сложности. У больных с соматической патологией часто встречается коморбидная депрессия [23, 63]. Такие ассоциированные депрессии нередко остаются нераспознанными, поскольку внимание врача первичной практики сконцентрировано в первую очередь на распознавании соматической болезни [64]. Ряд соматических симптомов, например нарушения сна, диффузные боли, изменения аппетита и т.д., могут быть характерными проявлениями как патофизиологических нарушений при конкретном органическом заболевании, так и признаками депрессивного расстройства. Соответственно дифференциальная диагностика затрудняется. Значимость соматических симптомов в диагностике депрессии у соматически отягощенных больных является предметом противоречивой дискуссии в научной литературе. Между тем результатом клинически обоснованного консенсуса являются то, что критерии большой депрессии по DSM-IV не требуют каких-либо особых уточнений для установления диагноза аффективного расстройства у больных с коморбидной соматической патологией [65–67]. Соматические симптомы могут способствовать диагностике, если учитываются в совокупности с типичными аффективными, поведенческими и когнитивными проявлениями, сопутствующими депрессии [9]. Для врача первичной практики важно помнить, что по меньшей мере 20–30% больных с хронической соматической патологией одновременно страдают депрессией [68]. Следует также полагать, что даже среди тех, у кого диагноз острой соматической болезни устанавливается впервые, частота коморбидной депрессии достаточно высока [69]. В конечном счете больных с органической патологией следует относить к группе риска по сопутствующей нераспознанной депрессии [70], что особенно касается пожилых пациентов [71]. Ко второй большой группе пациентов первичной практики, страдающих депрессией, относятся те, у кого жалобы соматического характера чаще всего остаются без соответствующего медицинского обоснования. Если обратить внимание на форму выражения жалоб, то окажется, что 50% этих больных обеспокоены исключительно соматическими симптомами, а на психические проявления (аффективные и когнитивные) депрессивного расстройства жалуется гораздо меньшее их число – около 20% [7, 21, 72, 73]. Однако при этом не наблюдается категориального расщепления на два изолированных способа выражения жалоб – исключительно соматического, с одной стороны, или психического – с другой. Более того, следует принимать во внимание широкий спектр переходных вариантов и учитывать, что выраженность соматизации влияет на вероятность распознавания депрессии [25]. Как правило, врачи первичной сети распознают депрессию у конкретного пациента не тогда, когда он жалуется на множество текущих симптомов, не имеющих медицинского обоснования (в этом случае они отдают предпочтение выжидательной тактике), но когда больной неоднократно повторно обращается за помощью в связи с этими симптомами [74]. Кроме того, объем ипохондрических опасений и тревожная озабоченность собственным здоровьем способствуют установлению правильного диагноза депрессии [75, 76]. Однако пациенты с соматическими жалобами, которые нельзя объяснить органической патологией, в диагностическом плане неоднородны. Кроме депрессии, которая в первичной практике согласно традиционной концепции эндогенных болезней манифестирует лишь в небольшом числе случаев, а чаще проявляется чертами атипии [77–79], следует учитывать при дифференциальной диагностике различные тревожные и соматоформные расстройства [60, 61, 80–82]. К тому же, как правило, существует значительное перекрывание симптомов между всеми этими диагностическими категориями [10].
Факторы, амплифицирующие cоматические симптомы депрессии Существует множество факторов, способствующих становлению и усилению соматических симптомов при депрессии. По результатам исследований, выполненных с различных теоретических позиций, женский пол является одним из признанных факторов риска, ассоциированных с cоматизацией [83]. При анализе эпидемиологических данных, полученных в национальном исследовании коморбидных расстройств (National Comorbity Survey), B.Silverstein [84, 85] пришла к некоторым интересным выводам относительно гендерных различий. Автор разделила обследуемых на две группы: во-первых, больные, которые полностью соответствовали критериям большой депрессии, а также жаловались на усталость, расстройства сна и аппетита (“соматическая депрессия”) и, во-вторых, пациенты, страдающие аффективным расстройством, но без соматических симптомов (“чистая депрессия”). Половые различия удалось выявить только при “соматической депрессии”. Ее бЧльшая распространенность у женщин достоверно была ассоциирована с частотой тревожных расстройств. Примечательно, что эта разновидность “соматической депрессии” у женщин характеризуется такой особенностью, как манифестация преимущественно болевыми телесными симптомами в подростковом периоде. А.Wenzel и соавт. [86] связывают высокую частоту “соматической депрессии” у женщин с изменениями аппетита. Среди контингента первичной практики также обнаруживаются гендерные различия. Женщины достоверно (практически на 50%) чаще, чем мужчины, жаловались на соматические симптомы. Хотя психические расстройства (прежде всего депрессия и тревожные нарушения) коррелируют с подобным видом соматической манифестации, было обнаружено независимое влияние женского пола на жалобы в виде соматических симптомов [87]. Впоследствии J.Jackson и соавт. обнаружили, что в целом среди пациентов первичной практики с соматическими симптомами женщины моложе, они чаще сообщают о стрессе, предъявляют больше “дополнительных, беспокоящих на момент обследования жалоб”, чаще страдают психической патологией и реже удовлетворены оказываемой им помощью [88]. Более высокая чувствительность женщин как к психосоциальному, так и к соматическому стрессу ответственна за повышенную распространенность среди них депрессивных и тревожных расстройств [89]. Высокая генетически обусловленная подверженность этой патологии, с одной стороны, и отчетливая нейробиологическая взаимосвязь с определенными функциональными соматическими синдромами (например, фибромиалгия, синдромы раздраженного кишечника и хронической усталости) – с другой, могут усиливать указанные гендерные различия. Уязвимость к соматизации и тревожным/депрессивным расстройствам в каждом отдельном случае может варьировать. Так, депрессивный аффект может определять поведение в болезни, направленное на немедленное обращение за медицинской помощью с жалобами на соматизированные расстройства, вызванные иными причинами [91]. Высокую частоту симптомов соматической тревоги у больных с большой депрессией можно интерпретировать с той позиции, что тревога, видимо, является основным источником телесного дистресса и последующей ипохондрии, благоприятствующим одноименным поведенческим проявлениям [12]. Нужно учитывать специфическое влияние депрессии, паники и соматических симптомов на поведение в болезни [92]. На форму и выраженность соматического способа выражения жалоб влияют различия мнений о причинах заболевания, склонность преувеличивать соматический дистресс и сложности осознания и выражения эмоционального состояния [93–95]. В отношении особенностей динамики заболевания также нужно отметить, что депрессивные и тревожные расстройства, возникающие вслед за соматоформными, могут их серьезно осложнять и способствовать хронификации [39, 96]. Имеются также достоверные эпидемиологические сведения о значимых факторах риска, в частности неблагоприятных событиях ранних лет жизни в зависимости от длительности и тяжести воздействия (прежде всего множественных психических травмах), обусловливающих психическое и соматическое состояние взрослого человека. Такая общая предиспозиция может выявляться при целом ряде психических расстройств (конверсионные и соматизированные [97–103], некоторые хронические болевые синдромы [104–106], ипохондрические состояния [107], артифициальные – factitious заболевания [98], а также тревожные, аффективные и аддиктивные расстройства [108–110]). По результатам множества эпидемиологических лонгитудинальных исследований можно сделать следующее заключение: чем больше личность подвергается воздействию тяжелых травм в раннем возрасте, тем в последующем выше риск развития рекуррентной или хронической депрессии с выраженными суицидальными тенденциями, множественными соматическими симптомами, не имеющими органической основы (особенно хроническими болевыми синдромами), манифестирующими в подростковом возрасте или в ранней юности, а соответственно, тем сильнее общее негативное воздействие на психическое и соматическое состояние, тяжелее аномальное поведение в болезни [61, 111]. Кроме того, при аффективной патологии немаловажный вклад в преимущественный способ преподнесения жалоб в виде соматических симптомов могут вносить культуральные и социальные факторы [25]. Однако международное исследование депрессии в первичной практике, проведенное в 12 странах на разных континентах, не выявило четких культуральных влияний на соматический модус изложения жалоб при депрессии. Этот признак оказался в большей степени характерен для стран с системами здравоохранения, при которых больные не контактируют постоянно с врачом первичной практики, чем для стран, в которых имеются широкие возможности обращения к личному врачу. Этот показатель достоверно варьировал между различными культуральными выборками [24]. Кроме гендерных, культуральных различий, а также системы отношений “врач–больной”, может существовать множество других факторов, влияющих на соматический характер изложения жалоб, например возраст, сопутствующая соматическая патология, низкий уровень доходов и тюремное заключение [7, 112].
Бремя соматических симптомов депрессии Немалая доля больных, получающих лекарственную терапию по поводу депрессии, не достигают полной ремиссии [113, 114]. Большинство пациентов могут отвечать на лечение антидепрессантами (редукция симптоматики на 50% и более), продолжая испытывать резидуальные симптомы. Последние часто по природе своей соматические. При неполных ремиссиях типичны проявления соматической тревоги и различные болевые симптомы [115]. Не поддающиеся терапии резидуальные симптомы нужно рассматривать в качестве фактора риска ранних обострений, а также более тяжелого и хронического течения заболевания в дальнейшем [116–119]. Клиническую значимость соматических симптомов депрессии можно проиллюстрировать на примере взаимоотношений аффективной патологии и соматических болевых синдромов. Чем последние тяжелее, тем более глубокой и продолжительной будет депрессия. M.Ohayon и A.Schatzberg обнаружили, что больные депрессией, сопровождающейся хронической болью, дольше жалуются на подавленное настроение (19 мес) по сравнению с депрессивными пациентами без болевых симптомов (13,3 мес). Кроме того, хронические болевые расстройства, сочетающиеся хотя бы с одним единственным ключевым симптомом депрессии, ассоциированы также с более высокой вероятностью суицидальных мыслей [49]. D.Fishbain считает хроническую боль основным фактором суицидального риска при депрессии [120]. M.Von Korff и G.Simon выявили значимую корреляцию между выраженностью болевых симптомов и неблагоприятным исходом депрессивных расстройств c более выраженным снижением адаптации, связанным с болью; худшим общим состоянием здоровья, более высоким уровнем безработицы, более частым использованием опиатов, полифармакотерапии и ресурсов здравоохранения в связи с жалобами на боль [121]. Хотя как болевые, так и неболевые соматические симптомы подвержены обратному развитию в процессе лечения антидепрессантами, такой фактор, как выраженность и длительность существования болевых симптомов на момент начала лечения, значимо влияет на чувствительность к терапии: ее эффективность ниже, а длительность, необходимая для достижения удовлетворительного результата, больше [122–124]. При интеграции всех болевых и неболевых соматических симптомов в пределах единой категории – соматизации – формируется фактор, коррелирующий с возрастающим показателем использования ресурсов здравоохранения [125– 127], низкой приверженностью к лечению, результатом чего становится более высокий риск рецидива и хронификации заболевания [128]. В то же время рекуррентная или хроническая депрессия сопровождается повышенным риском суицида [129], а также более высокой заболеваемостью и смертностью вследствие облигатных для заболевания факторов или ассоциированных естественных причин [130–132]. В конечном счете можно сделать вывод, что если соматические симптомы (прежде всего болевые) сопутствуют имеющимся истощающим психическим и поведенческим симптомам депрессии, значительно возрастает экономическое бремя, ложащееся на больного и его работодателя [133, 134], драматически снижается уровень адаптации и качество жизни, связанное со здоровьем [136].
Нейробиологическая основа соматических симптомов депрессии Различные психосоциальные и биологические стрессорные воздействия могут провоцировать депрессию. Нейробиологические процессы, лежащие в основе депрессивной болезни, многомерны; в особенности это относится к различным соматическим симптомам. По всей видимости, можно считать установленной отчетливую наследственную предрасположенность к депрессии, носящую полигенный характер, однако в патофизиологии депрессии ведущую роль также играет дезадаптация нейробиологических систем реакции на стресс, сформированная под воздействием стрессоров и травм в период раннего онтогенеза [137]. Долгое время адекватной считалась модель дисфункции серотонин-, норадреналин- и дофаминергической нейротрансмиттерных систем. Исходя из того, что, с одной стороны, серотонинергические нейрональные тракты, начинаясь от тел нейронов шва в среднем мозге, проецируются в лобную кору, базальные ганглии, лимбическую систему и гипоталамус, а с другой – норадренергические пути от голубого пятна в стволе мозга идут к тем же областям лобной коры, лимбической системы и гипоталамуса, но одновременно и к другим участкам лобной коры и мозжечку, S.Stahl акцентирует внимание на возможной роли дефицита активности специфических серотониновых и норадреналиновых проводящих путей для феноменологической гетерогенности клинических проявлений депрессии. Это, видимо, справедливо как для психических, так и для соматических симптомов. Что касается соматических симптомов, особенно вегетативных, например колебаний аппетита и перепадов массы тела, ангедонии, потери либидо и нарушений сна, то первостепенное значение имеет дисфункция гипоталамических структур и центров сна, каждые из которых регулируются одновременно с помощью серотониновых и адреналиновых механизмов [138]. Усталость, утомляемость или потеря энергии – обычные симптомы депрессивного эпизода, в то же время являющиеся стойкими резидуальными проявлениями, могут быть опосредованы дисфункцией различных нейрональных структур, регулируемых множеством нейротрансмиттеров [139]. Усталость может восприниматься как ощущение утраты витальных чувств в психической или соматической сфере. Нейрональными структурами, вероятно, обусловливающими соматическую астению, являются моторные области мозга, например полосатое тело (стриатум) или можзечок, а также определенные спинальные афферентные тракты, проводящие сенсорные импульсы от тела, модулируя таким образом восприятие физической усталости. В этот процесс кроме серотонина и норадреналина может быть вовлечен и дофамин. Психическая слабость, напротив, связана с обширными кортикальными областями и модулируется посредством целого ряда нейротрансмиттеров (ацетилхолин, гистамин, норадреналин и дофамин). Разнообразные болевые соматические симптомы депрессии могут в основном быть ассоциированы с серотонин- и норадренергическими путями, нисходящими из центров ствола в спинной мозг. Дисбаланс этих нейротрансмиттеров, в норме блокирующих сенсорные импульсы от внутренних органов, мышц и скелета, может обострять чувствительность к боли [26, 140]. Само собой разумеется, ни психические, ни соматические симптомы депрессии нельзя объяснить исключительно дисфункцией нейротрансмиттерных систем. Патофизиология депрессии определяется многими другими нейробиологическими процессами, например расстройствами в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе (ГГНС), сопровождающимися нарушением механизма обратной связи в цепи: кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ) – адренокортикотропный гормон (АКТГ) – кортизол (гормон реакции на стресс) – снижение выработки нейропептида гипокретина, приводящее к десинхронизации цикла “сон–бодрствование”, различным аномалиям системы воспаления с гиперпродукцией определенных провоспалительных цитокинов, что вызывает истощение серотониновой системы, появление чувства болезни, подавленности; снижение концентрации нейротрофинов, например мозгового нейротропного фактора (BDNF), приводящее к снижению нейропластичности, клеточной резистентности и нейрогенеза [137, 141–147]. Сложные патофизиологические взаимодействия нейроэндокринной стрессорной системы, воспаления и нейротрансмиттерных механизмов, как центральных, так и периферических, по-видимому, можно наилучшим образом проиллюстрировать на примере взаимоотношений между хроническими болевыми и депрессивными расстройствами. В общем, хронический стресс, обусловленный персистирующей болью, приводит к нарушению отрицательной обратной связи в ГГНС и снижению чувствительности глюкокортикоидных рецепторов из-за их гиперстимуляции в головном мозге и периферических органах. Воспаление и нейроальтерация стимулируют нейроны болевой системы в дорсальном роге спинного мозга, и ноцицептивная информация по восходящим путям передается в ствол мозга, где она обрабатывается таламусом, прежде чем подвергнуться когнитивной оценке в соматосенсорной коре. Моноаминергические нейроны ствола в норме проецируются в спинной мозг и оказывают “тормозящее” воздействие на передачу ноцицептивных импульсов. Потеря тонуса серотонин- и норадреналинергических нейронов в результате вызванного глюкокортикоидами истощения моноаминовых систем при хронических болях может приводить к ослаблению нисходящих ингибирующих импульсов, поступающих в спинной мозг, и амплифицировать болевую чувствительность. Блокада процесса ингибирования провоспалительньных цитокинов глюкокортикоидами приводит к усилению воспалительных реакций, способствующих усилению болей. Хотя острый стресс может обладать анальгетическим эффектом, что реализуется посредством ингибирующих импульсов в цепи лимбическая – соматосенсорная кора, хронический стресс, обусловленный персистирующей болью, приводит в свою очередь к снижению чувствительности к глюкокортикоидам в этой ингибирующей системе, усиливая таким образом перцепцию боли. Аналогичным образом, хотя острая боль может улучшать настроение за счет симпатических и глюкокортикоидных влияний (проявляющихся по механизму положительной обратной связи между соматосенсорной и лимбической корой), однако обусловленное хронической болью снижение чувствительности глюкокортикоидных рецепторов в результате их гиперстимуляции в этих структурах может вызывать депрессию.
Основания для психофармакотерапии соматических симптомов депрессии В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что при терапии депрессии в течение обычного 6–8-недельного периода полная редукция психических и особенно соматических симптомов достигается лишь в небольшом проценте случаев [62, 151, 152]. Эти отрезвляющие факты находят отражение в повышенном риске рецидивов, менее благоприятном течении заболевания с высоким уровнем психосоциальной дезадаптации и снижении определяющегося состоянием здоровья качества жизни. Поэтому целью величайшей клинической значимости должно являться достижение симптоматической ремиссии. Воздействие как на серотониновые, так и на норадреналиновые нейрональной структуры, опосредующие соматические симптомы является наиболее широко применимой стратегией, направленной на редукцию болевых и неболевых соматических симптомов депрессии [90]. По сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, антидепрессанты с двойным механизмом действия, влияющие и на серотониновую, и на норадреналиновую системы, значительно превосходят их по эффективности в отношении соматических симптомов и частоте достижения полной симптоматической ремиссии депрессии. Подобный подход может оказаться перспективным даже для терапии хронических болевых расстройств (например, фибромиалгии) без выраженных симптомов депрессии [153, 154]. По всей видимости, это уже убедительно доказано в клинических исследованиях венлафаксина [155–159], дулоксетина [160–163], милнаципрана [164] и миртазапина [165]. С целью облегчения тягостных астенических проявлений депрессии могут быть рекомендованы психостимуляторы, модафинил, бупропион или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, например ребоксетин или амоксепин [166]. Как правило, при попытках психофармакотерапии тяжелых депрессий или депрессивных расстройств с выраженными соматическими симптомами следует руководствоваться положением о необходимости более длительного лечения, чем обычно. Часто возникает необходимость использования более высоких доз антидепрессантов. Иногда для достижения поставленной цели необходимы смена антидепрессанта в пределах или между фармакологическими классами, а также усиление терапии с присоединением, например, препаратов лития или трийодтиронина. С практической точки зрения разработка рациональных клинических алгоритмов подобных действий может благоприятствовать предпринимаемым попыткам в этой области [167]. В заключение необходимо подчеркнуть, что результаты лечения многих больных депрессий можно улучшить с помощью разумного сочетания фармако- и психотерапии [168, 169].
Список исп. литературыСкрыть список 1. Wernicke C. Grundlagen der Psychiatrie. Leipzig, Germany: Thieme, 1906. 2. Dupre E. Les cenestopathies. (transl. Rohde M). In: Hirsch SR, Shepherd M, eds. Themes and Variations in European Psychiatry. Bristol, UK: John Wright, 1974. 3. Schneider K. Die Schichtung des emotionalen Lebens und der Aufbau der Depressionszustande. Z Oes Neurol Psychiatr 1920; 59: 281–6. 4. Huber G. Psychiatrie. Lehrbuch fur Studium und Weiterbildung. 7th ed. Stuttgart, Germany: Schattauer, 2005. 5. Bleuler M. Die Depressionen in der Allgemeinpraxis. 2nd ed. Basel, Switzerland: Schwabe, 1943; 10–11. 6. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Press, 2003. 7. Tylee A, Gandhi P. The importance of somatic symptoms in depression in primary care. Prim Care Companion J Clin Psychiat 2005; 7: 167–76. 8. Maier W, Falkai P. The epidemiology of comorbidity between depression, anxiety disorders and somatic diseases. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14 (suppl. 2): 1–6. 9. Kapfhammer HP. Die psychopharmakologische Behandlung von angstlich-depressiven Syndromen im Kontext somatischer Erkrankungen. In: Moller HJ, ed. Therapie psychiatrischer Erkrankungen. 3rd ed. Stuttgart, Germany: Thieme, 2005. 10. Kapfhammer HP. Behandlung von somatoformen Storungen. In: Moller HJ, ed. Therapie psychiatrischer Erkrankungen. 3rd ed. Stuttgart, Germany: Thieme, 2005. 11. Kroenke K. Somatic symptoms and depression: a double hurt. Prim Care Companion J Clin Psychiat 2005; 7: 148–9. 12. Hamilton M. Frequency of symptoms in melancholia (depressive illness). Br J Psychiat 1989; 154: 201–6. 13. Akiskal HS. Diagnosis and classification of affective disorders: new insights from clinical and laboratory approaches. Psychiat Dev 1983; 2: 123–60. 14. Jones D, Hall SB. Significance of somatic complaints in depression in patients suffering from psychotic depression. Acta Psychotherapeutic 1963; 11: 193–9. 15. Hagnell O, Rorsman B. Suicide and endogenous depression with somatic symptoms in the lundby study. Neuropsychobiology 1978; 4: 180–7. 16. ESEMeD/MHEDEA 2000 Investigators. Disability and quality of life impact of mental disorders in Europe: Results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) project. Acta Psychiat Scand 2004; 109 (suppl. 1): 47–54. 17. Katon WJ, Unutzer J, Simon G. Treatment of depression in primary care. Where we are, where we can go. Med Care 2004; 42: 1153–7. 18. Lepine JP, Gastpar M, Mendlewitz J, Tyee A, on behalf of the DEPRES Steering Committee Depression in the community (Depression Research in European Society). Int Clin Psychopharmacol 1997; 12: 19–29. 19. Wittchen HU, Hofler M, Meister W. Depressionen in der Allgemeinpraxis. Die bundesweite Depressionsstudie. Stuttgart, Germany: Schattauer, 2000. 20. Paykel ES, Brugha T, Fryers T. Size and burden of depressive disorders in Europe. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: 411–23. 21. Kirmayer LJ, Groleau D, Looper KJ, Dao MD. Explaining medically unexplained symptoms. Can J Psychiat 2004; 49: 663–72. 22. Kroenke K. The interface between physical and psychological symptoms. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2003; 5: 11–8. 23. Tylee A, Gastpar M, Lepine JP et al. DEPRES II (Depression research in European society II): a patient survey of the symptoms, disability, and current management of depression in the community. DEPRES Steering Commitee. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: 139–51. 24. Simon G.E, Korff von M, Piccinelli M et al. An international study of the relation between somatic symptoms and depression. N Engl J Med 1999; 341: 1329–35. 25. Kirmayer LJ, Robbins JM, Dworking M et al. Somatisation and the recognition of depression and anxiety in primary care. Am J Psychiat 1993; 150: 734–41. 26. Bair MJ, Robinson RL, Katon W et al. Depression and pain comorbidity: a literature review. Arch Intern Med 2003; 163: 2433–45. 27. Khan AA, Khan A, Harezlak J et al. Somatic symptoms in primary care: etiology and outcome. Psychosomatics 2003; 44: 471–8. 28. Kroenke K, Mangelsdorff AD. Common symptoms in ambulatory care: incidence, evaluation, therapy, and outcome. Am J Med 1989; 86: 262–6. 29. Kroenke K. Patients presenting with somatic complaints: epidemiology, psychiatric comorbidity, and management. Int J Methods Psychiatr Res 2003; 12: 34–43. 30. Kisely S, Goldberg D, Simon G. A comparison between somatic symptoms with and without clear organic cause: results of an international study. Psychol Med 1997; 27: 1011–9. 31. Kroenke K, Spitzer RL, Williams JBW et al. Physical symptoms in primary care: predictors of psychiatric disorders and functional impairment. Arch Earn Med 1994; 3: 774–9. 32. Reid S, Wessely S, Crayford T et al. Medically unexplained symptoms in frequent attenders of secondary health care: retrospective cohort study. BMJ 2001; 322: 767. 33. Spitzer RL, Kroenke K, Williams JBW. Validation and utility of a selfre-port version of PRIME-MD: the PHQ primary care study. JAMA 1999; 282: 1737–44. 34. Gerber PD, Barrett JE, Barrett JA et al. The relationship of presenting physical complaints to depressive symptoms in primary care patients. J Gen Intern Med 1992; 7: 170–3. 35. Aaron LA, Buchwald D. A review of the evidence for overlap among unexplained clinical conditions. Ann Intern Med 2001; 134: 868–81. 36. Wesseley S, White PD. There is only one functional somatic syndrome. Br J Psychiat 2004; 185: 95–6. 37. Manu P, ed. Functional Somatic Syndromes. Etiology, Diagnosis and Treatment. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1988; 32–57. 38. Deary IJ. A taxonomy of medically unexplained symptoms. J Psychosom Res 1999; 47: 51–9. 39. Henningsen P, Zimmermann T, Sattel H. Medically unexplained physical symptoms, anxiety and depression: a meta-analytic review. Psychosom Med 2003; 65: 528–33. 40. Hudson Jl, Mangweth B, Pope HG et al. Family study of affective spectrum disorder. Arch Gen Psychiat 2003; 60: 170–7. 41. Robbins JM, Kirmayer LJ, Hemami S. Latent variable models of functional somatic distress. J Nerv Ment Dis 1997; 22: 551–64. 42. Gureje O, Simon G. E, Von Korff M. A cross-national study of the course of persistent pain in primary care. Pain 2001; 92: 195–200. 43. Lepine JP, Briley M. The epidemiology of pain in depression. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004; 19: 3–7. 44. Wells KB, Stewart A, Hays RD et al. The functioning and well-being of depressed patients: results from the Medical Outcomes Study. JAMA 1989; 262: 914–9. 45. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-lll-psychiatric disorders in the United States: Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiat. 1994; 51: 8–19. 46. Regier DA, Myers JK, Kramer M et al. The NIMH Epidemiologic Catchment Area program: historical context, major objectives, and study population characteristics. Arch Gen Psychiat 1984; 41: 934–41. 47. Kroenke K, Price RK. Symptoms in the community: prevalence, classification, and psychiatric comorbidity. Arch Intern Med 1993; 153: 2474–80. 48. Magni G, Marchetti M, Moreschi C et al. Chronic musculoskeletal pain and depressive symptoms in the National Health and Nutrition Examination, I: epidemiologic follow-up study. Pain 1993; 53: 163–8. 49. Ohayon MM, Schatzberg AF. Using chronic pain to predict depressive morbidity in the general population. Arch Gen Psychiat 2003; 60: 39–47. 50. Katon W. Diagnosis: relationship to somatization and chronic medical illness. J Clin Psychiat 1984; 45: 4–12. 51. De Waal MWM, Arnold IA, Eekhof AJH, Van Hemert AM. Somatoform disorders in general practice. Br J Psychiatr 2004; 184: 470–6. 52. De Waal MWM, Arnold IA, Spinhoven P et al. The reporting of specific physical symptoms for mental distress in general practice. J Psychosom Res 2005; 59: 89–95. 53. Dickinson WP, Dickinson ML, deGruy FV et al. The somatization in primary care study: a tale of three diagnoses. Gen Hosp Psychiat 2003; 25: 1–7. 54. Haug TT, Mykletun A, Dahl AA. The association between anxiety, depression, and somatic symptoms in a large population: the HUNT-II study. Psychosom Med 2004; 66 (suppl. 6): 845–51. 55. Jacobi F, Wittchen HU, Holting C et al. Prevalence, comorbidity and correlates of mental disorders in the general population: Results from the German Health Interview and Examination Survey (GHS). Psychol Med 2004; 34: 597–611. 56. Maier W. Angst- und Somatisierungsstorungen. Fortschr Neurol Psychiat 1998; 66 (suppl. 1): 3–8. 57. Peveler R, Kilkenny L, Kinmonth AL. Medically unexplained phys^al symptoms in primary care: a comparison of selfreport screening questionnaires and clinical opinion. J Psychosom Res 1997; 42: 245–52. 58. Smith RC, Gardiner JC, Lyles JS et al. Exploration of DSM-IV criteria in primary care patients with medically unexplained symptoms. Psychosom Med 2005; 67: 123–9. 59. Kroenke K, Jackson J.L, Chamberlin J. Depressive and anxiety disorders in patients presenting with physical complaints: clinical predictors and outcome. Am J Med 1997; 103: 339–47. 60. Katon W, Lin E, Von Korff M et al. Somatization: a spectrum of severity. Am J Psychiat 1991; 148: 34–40. 61. Katon W, Sullivan M, Walker E. Medical symptoms without identified pathology: relationship to psychiatric disorder, childhood and adult trauma, and personality traits. Ann Intern Med 2001; 134: 917–25. 62. Moller HJ, Demyttenaere K, Sacchetti E et al. Improving the chance of recovery from the short- and long-term consequences of depression. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: 221–5. 63. Yates WR, Mitchel J, Rush AJ et al. Clinical features of depressed outpatients with and without co-occurring general medical conditions in STAR*D. Gen Hosp Psychiat 2004; 26 (suppl. 6): 421–9. 64. Susser M. Disease, illness, sickness: impairment, disability and handicap. Psychol Med 1990; 20: 471–3. 65. Simon G, von Korff M. Medical co-morbidity and validity of DSM-IV depression criteria. Psychol Med 2005; 35: 1–10. 66. Wilhelm K, Kotze B, Waterhouse M et al. Screening for depression in the medically ill: a comparison of self-report measures, clinician judgement, and DSM-IV diagnoses. Psychosomatics 2004; 45: 461–9. 67. Yates WR. Epidemiology of psychiatric disorders in the medically ill. In: Robinson RG, Yates WR, eds. Psychiatric Treatment of the Medically III. New York, NY; Basel, Switzerland: Marcel Dekker, 1999; 41–64. 68. Fryers T. Melzer D, Jenkins R. Social inequalities and the common mental disorders. A systematic review of the evidence. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2003; 38: 229–37. 69. Weich S, Lewis G, Donmall R, Mann A. Somatic presentation of psychiatric morbidity in general practice. Br J Gen Pract 1995; 45: 143–7. 70. Nuyen J, Vokers AC, Verhaak PFM et al. Accuracy of diagnosing depression in primary care: the impact of chronic somatic and psychiatric co-morbidity. Psychol Med 2005; 35: 1185–95. 71. Drayer RA, Mulsant BH, Lenze EJ et al. Somatic symptoms of depression in elderly patients with medical comorbidities. Int J Geriatr Psychiat 2005; 20: 973–82. 72. Bridges KW, Goldberg DP. Somatic presentation of DSM III psychiatric disorder in primary care. J Psychosom Res 1985; 29: 563–9. 73. Schuyler D. Depression comes in many disguises to the providers of primary care: recognition and management. J S C Med Assoc 2000; 96: 267–75. 74. Kessler D, Bennewith O, Lewis G et al. Detection of depression and anxiety in primary care: follow up study. BMJ 2002; 325: 1016–7. 75. Kirmayer U. Robbins JM. Patients who somatize in primary care: a longitudinal study of cognitive and social characteristics. Psychol Med 1996; 26: 937–57. 76. Barkow K, Heun R, Ustun TB et al. Identification of items which predict later development of depression in primary health care. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2001; 25 (suppl. 2): 21–6. 77. Berardi D, Menchetti M, Cervenini N et al. Increased recognition of depression in primary casre. Comparison between primary-care physician and ICD-10 diagnosis of depression. Psychother Psychosom 2005; 74: 225–30. 78. Henkel V, Mergl R, Coyne JC et al. Depression with atypical features in a sample of primary care outpatients: Prevalence, specific characteristics and consequences. J Affect Disord 2004; 83: 237–42. 79. Wittchen HU, Pittrow D. Prevalence, recognition and management of depression in primary care in Germany: the Depression 2000 study. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2002; 17: S1–11. 80. Kirmayer LJ, Robbins JM. Three forms of somatization in primary care: prevalence, co-occurrence, and sociodemographic characteristics. J Nerv Ment Dis 1991; 179: 645–55. 81. Linden M, MaierW, Achberger M et al. Psychische Erkrankungen und ihre Behandlung in Allgemeinpraxen in Deutschland. Nervenarzt. 1996; 67: 205–15. 82. Lloyd GG. Psychiatric syndromes with a somatic presentation. J Psychosom Res 1986; 30: 113–20. 83. Kapfhammer HP. Geschlechtsdifferenzielle Perspektive auf somatoforme Storungen. Psychiatrie & Psychotherapie. 2005; 1: 21–32. 84. Silverstein B. Gender difference in the prevalence of clinical depression: the role played by depression associated with somatic symptoms. Am J Psychiat 1999; 156: 480–2. 85. Silverstein B. Gender differences in the prevalence of somatic versus pure depression: a replication. Am J Psychiat 2002; 159: 1051–2. 86. Wenzel A, Steer RA, Beck AT. Are there any gender differences in frequency of self-reported somatic symptoms of depression? J Affect Disord 2005; 89: 177–81. 87. Kroenke K, Spitzer R. Gender differences in the reporting of physical and somatoform symptoms. Psychosom Med 1998; 60: 150–5. 88. Jackson JL, Chamberlin J, Kroenke K. Gender and symptoms in primary care practices. Psychosomatics 2003; 44: 359–66. 89. Sandanger I, Nygard J.F, Sorensen T, Mourn T. Is women\'s mental health more susceptible than men\'s to the influence of surrounding stress. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2004; 39: 177–84. 90. Stahl SM. Antidepressants and somatic symptoms: therapeutic actions are expanding beyond affective spectrum disorders to functional somatic syndromes. J Clin Psychiat 2003; 64: 7. 91. Craig TKJ, Boardman AP, Mills K et al. The South London somatization study I: Longitudinal course and the influence of early life experiences. Br J Psychiat 1993; 163: 570–88. 92. Rief W, Martin A, Klaiberg A, Brahler E. Specific effects of depression, panic and somatic symptoms on illness behavior. Psychosom Med 2005; 67: 596–601. 93. Henningsen P, Jakobsen T, Schiltenwolf M, Weiss MG. Somatization revisited diagnosis and perceived causes of common mental disorders. J Nerv Mental Dis 2005; 193: 85–92. 94. Rief W, Nake A, Emmerich J, Bender A, Zecht T. Causal illness attributions in somatoform disorders: associations with comorbidity and illness behavior. J Psychosom Res 2004; 57 (suppl. 4): 367–71. 95. Sayar K, Kirmayer LJ, Taillefer SS. Predictors of somatic symptoms in depressive disorder. Gen Hosp Psychiat 2003; 25: 108–14. 96. Rief W, Hiller W, Geissner E, Fichter MM. A two-year follow-up study of patients with somatoform disorders. Psychosomatics 1995; 36: 376–86. 97. Alper K, Devinsky O, Vasquez B et al. Non-epileptic seizures and childhood sexual and physical abuse. Neurology 1993; 43: 1950–3. 98. Kapfhammer HP, Rothenhausler HB. Malingering/Munchhausen: Factitious and somatoform disorders in neurology and clinical medicine. In: Hallett M, Fahn S, Jankovic J, Lang AE, Clonnger CR, Yudofsky SC, eds. Psychogenic Movement Disorders. Neurology and Neuropsychiatry. Philadelphia, Pa: Lippicott Williams & Wilkins; 2005; 154–62. 99. Coryell W, Norten SG. Briquet\'s syndrome (somatization disorder) and primary depression: comparison of background and outcome. Compr Psychiat 1981; 22: 249–56. 100. Drossman DA, Leserman J, Nachman G et al. Sexual and physical abuse in women with functional or organic gastrointestinal disorders. Ann Intern Med 1990; 113: 828–33. 101. Golding JM. Sexual assault history and physical health in randomly selected Los Angeles women. Health Psychol 1994; 13: 130–8. 102. Morrison J. Childhood sexual histories of women with somatization disorder. Am J Psychiat 1989; 146: 239–41. 103. Walker EA, Katon WJ, Hansom J et al. Medical and psychiatric symptoms in women with childhood sexual abuse. Psychosom Med 1992; 54: 658–64. 104. Walker EA, Katon W, Harrop-Griffiths J et al. Relationship of chronic pelvic pain to psychiatric diagnoses and childhood sexual abuse. Am J Psychiat 1988; 145: 75–80. 105. Walker EA, Gelfand AN, Gelfand MD et al. Chronic pelvic pain and gynecological symptoms in women with irritable bowel syndrome. J Psychosom Obstet Gynecol 1996; 17: 39–46. 106. Walker EA, Gelfand A, Katon W et al. Adult health status of women with histories of childhood abuse and neglect. Am J Med 1999; 107: 332–9. 107. Barsky AJ, Wool C, Barnett MC et al. Histories of childhood trauma in adult hypochondriacal patients. Am J Psychiat 1994; 151: 397–401. 108. Kendler KS, Bulik CM, Silberg J et al. Childhood sexual abuse and adult psychiatric and substance disorders in women: An epidemiological and cotwin control analysis. Arch Gen Psychiat 2000; 57: 953–9. 109. Nelson EC, Heath AC, Madden PA et al. Associations between self-reported childhood sexual abuse and adverse psychosocial outcomes. Arch Gen Psychiat 2002; 59: 139–45. 110. Wise L, Zierler S, Krieger N et al. Adult onset of major depressive disorder in relation to childhood and adolescent violence victimization: a case-control study. Lancet 2001; 358: 881–7. 111. Arnow BA. Relationships between childhood maltreatment, adult health and psychiatric outcomes, and medical utilization. J Clin Psychiat 2004; 65 (suppl. 12): 10–5. 112. Stewart DE. Physical symptoms of depression: unmet need in special populations. J Clin Psychiat 2003; 64 (suppl. 7): 12–6. 113. Almeida Fleck de MP, Simon G, Herrman H et al. Major depression and its correlates in primary care settings in six countries. Br J Psychiat 2005; 186: 41–7. 114. Keller MB, Hirschfeld RMA, Demyttenaere K, Baldwin DS. Optimizing outcomes in depression: Focus on antidepressant compliance. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 265–71. 115. Fava M. The role of the serotonergic and noradrenergic neurotransmitter systems in the treatment of psychological and physical symptoms of depression. J Clin Psychiat 2003; 64 (suppl. 13): 26–9. 116. Judd LL, Akiskal HS, Maser JD et al. Major depressive disorder: a prospective study of residual subthreshold depressive symptoms as predictor of rapid relapse. J Affect Disord 1998; 50: 97–108. 117. Judd LL, Martin P, Schettler PJ et al. Does incomplete recovery from first lifetime major depressive episode herald a chronic course of illness. Am J Psychiat 2000; 157: 1501–4. 118. Paykel ES, Ramana R, Cooper Z et al. Residual symptoms after partial remission: an important outcome in depression. Psychol Med 1995; 25: 1171–80. 119. Kennedy N, Paykel ES. Residual symptoms at remission from depression: impact on long-term outcome. J Affect Disord 2004; 80: 135–44. 120. Fishbain DA. The relationship of chronic pain and suicide. Sem Clin Neuropsychiatry 1999; 4: 221–7. 121. Korff von M, Simon G. The relationship between pain and depression. Br J Psychiat 1996; 168: 101–8. 122. Bair MJ, Robinson RL, Eckert GJ et al. Impact of pain on depression treatment response in primary care. Psychosom Med 2004; 66: 17–22. 123. Karp JF, Scott J, Houck P et al. Pain predicts longer time to remission during treatment of recurrent depression. J Clin Psychiat 2005; 66 (suppl. 5): 591–7. 124. Simon Gregory E, Korff von M, Lin E. Clinical and functional outcomes of depression treatment in patients with and without chronic. Psychol Med 2005; 35: 271–9. 125. Bao Y, Sturm R, Croghan TW. A national study of the effect of chronic pain on the use of health care by depressed persons. Psychiatr Sen 2003; 54: 693–7. 126. Barsky AJ, Orav EJ, Bates DW. Somatization increases medical utilization and costs independent of psychiatric and medical comorbidity. Arch Gen Psychiat 2005; 62: 903–10. 127. Luber MP, Meyers BS, Williams-Russo PG et al. Depression and service utilization in elderly primary care patients. Am J Geriatr Psychiat 2001; 9: 169–76. 128. Keeley R, Smith M, Miller J. Somatoform symptoms and treatment non-adherence in depressed family medicine outpatients. Arch Fam Med 2000; 9: 46–54. 129. O\'Leary D, Paykel ES, Todd C, Vardulaki K. Suicide in primary affective disorders revisited: a systematic review by treatment era. J Clin Psychiat 2001; 62: 804–11. 130. Abbas M, Hotopf M, Prince M. Depression and mortality in a high-risk population: 1-year follow-up of the Medical Research Council Elderly Hypertension trial. Br J Psychiat 2000; 181: 123–8. 131. Angst F, Stassen HH, Clayton PJ et al. Mortality of patients with mood disorder: follow-up over 34-38 years. J Affect Disord 2002; 68: 167–81. 132. Penninx BWJH, Beekman ATF, Honig A et al. Depression and cardiac mortality: Results from a community-based longitudinal survey. Arch Gen Psychiat 2001; 58: 221–7. 133. Greden JF. Physical symptoms of depression: unmet needs. J Clin Psychiat 2003; 64 (suppl. 7): 5–11. 134. Greenberg PE, Leong SA, Birnbaum HG et al. The economic burden of depression with painful symptoms. J Clin Psychiat. 2003; 64 (suppl. 7): 17–23. 135. Fifer SK, Buesching DP, Henke CJ et al. Functional status and somatization as predictors of medical offset in anxious and depressed patients. Value Health 2003; 6: 40–50. 136. Doraiswamy PM, Khan ZM, Donahue RM et al. Quality of life in geriatric depression: a comparison of remitters, partial responders, and nonre-sponders. Am J Geriatr Psychiat 2001; 9: 423–8. 137. Nemeroff CB, Vale WW. The neurobiology of depression: inroads to treatment and new drug discovery. J Clin Psychiat 2005; 66 (suppl. 7): 5–13. 138. Stahl SM. The psychopharmacology of painful physical symptoms in depression. J Clin Psychiat 2002; 63: 5. 139. Demyttenaere K, De Fruyt J, Stahl SM. The many faces of fatigue in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2005; 8: 93–105. 140. Stahl SM, Briley M. Understanding pain in depression. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004; 19: 9–13. 141. Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiat 1997; 54: 597–606. 142. Duman RS, Malberg J, Thome J. Neural plasticity to stress and antidepressant treatment. Biol Psychiat 1999; 46: 1181–91. 143. Dunn AJ, Swiergiel AH, de Beaurepaire R. Cytokines as mediators of depression: what can we learn from animal studies? Neurosci Biobehav Res 2005; 29: 891–909. 144. Flores BH, Musselman DL, DeBattista C et al. Biology of mood disorders. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB, eds. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, 3rd ed. Washington, DC, London, UK: American Psychiatric Publishing, 2004; 717–63. 145. Gould E, Tanpat R, Rydel T et al. Regulation of hippocampal neurogenesis in adulthood. Biol Psychiat 1999; 48: 715–20. 146. Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol 2006; 27: 24–31. 147. Ressler KJ. Pathophysiology of major depressive disorder. Monoamines, neuropeptides, and neurotrophins. Prim Care Companion J Clin Psychiat 2004; 6: 253–6. 148. Blackburn-Munro G. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysfunction as a contributory factor to chronic pain and depression. Curr Pain Headache Reports 2004; 8: 116–24. 149. Blackburn-Munro G, Blackburn-Munro RE. Chronic pain, chronic stress and depression: coincidence or consequence. J Neuroendocrinol 2001; 13: 1009–23. 150. Blackburn-Munro G, Blackburn-Munro R. Pain in the brain: are hormones to blame? Trends Endocrinol Metab 2003; 14: 20–7. 151. Fava M. Somatic symptoms, depression and antidepressant treatment. J Clin Psychiat 2002; 63: 4. 152. Thase ME. Achieving remission and managing relapse in depression. Clin Psychiat 2003; 64 (suppl. 18): 3–7. 153. Fishbain DA. Relationship between physical symptoms and depression treatment response or resistence in patients with comorbid medical conditions. Prim Care Companion J Clin Psychiat 2005; 7: 288–90. 154. Lynch ME. Antidepressants as analgesics: a review of randomized controlled trials. J Psychiat Neurosci 2001; 26: 30–6. 155. Barkin RL, Barkin S. The role of venlafaxine and duloxetine in the treatment of depression with decremental changes in somatic symptoms of pain, chronic pain, and the pharmacokinetics and clinical considerations of duloxetine pharmacotherapy. Am J Therapeutics 2005; 12 (suppl. 5): 431–8. 156. Entsuah AR, Huang H, Thase ME. Response and remission rates in different subpopulations with major depressive disorder administered venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, or placebo. J Clin Psychiat 2001; 62: 869–77. 157. Smith D, Dempster C, Glanville J et al. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis. Br J Psychiat 2002; 180: 396–404. 158. Zajecka JM, Albano D. SNRIs in the management of acute major depressive disorder. J Clin Psychiat 2004; 65 (suppl. 17): 11–8. 159. Thase ME, Entsuah AR, Rudolph RL. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiat 2001; 178: 234–41. 160. Brannan SK, Mallinckrodt CH, Brown EB et al. Duloxetine 60 mg once-daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder. J Psychiatr Res 2005; 39: 43–53. 161. Detke MJ, Wiltse CG, Mallinckrodt CH et al. Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder: a placebo- and paraxetine-controlled trial. Eur Neuropsych Pharmacol 2004; 14 (suppl. 6): 457–70. 162. Fava M, Mallinckrodt CH, Detke MJ et al. The effect of duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: do improvements in these symptoms result in higher remission rates. J Clin Psychiat 2004; 65 (suppl. 4): 521–30. 163. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ et al. Effects of duloxetine on painful physical symptoms associated with depression. Psychosomatics 2004; 45: 17–28. 164. Vitton O, Gendreau M, Gendreau J et al. A double-blind, placebo-controlled trial of milnacipran in the treatment of fibromyalgia. Hum Psychopharmacol 2004; 19 (suppl. 1): S27–S37. 165. Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology. 5th ed. Washington, DC, London, UK: American Psychiatric Publishing, 2005. 166. Fava M. Pharmacologic approaches to the management of residual symptoms in major depessive disorder. Prim Care Companion J Clin Psychiat 2004; 6: 256–8. 167. Hirschfeld RMA, Montgomery SA, Aguglia E et al. Partial response and nonresponse to antidepressant therapy: current approaches and treatment options. J Clin Psychiat 2002; 63: 826–37. 168. Fava GA, Ruini C, Sonnino N. Treatment of recurrent depression. A sequential psychotherapeutic and psychopharmacological approach. CNS Drugs. 2003; 17: 1109–17. 169. Thase ME. New approaches to severe and refractory depression. J Clin Psychiat 1999; 60: 629–30.