Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№04 2007
Эффективность дулоксетина при болевых симптомах: аналгезирующий или антидепрессивный эффект? №04 2007
Номера страниц в выпуске:68-73
Депрессия – болезненное состояние, затрагивающее как психическую, так и соматическую сферу и участвующее в увеличении прямых и непрямых расходов на здравоохранение вследствие увеличения нетрудоспособности.
Введение
Депрессия – болезненное состояние, затрагивающее как психическую, так и соматическую сферу и участвующее в увеличении прямых и непрямых расходов на здравоохранение вследствие увеличения нетрудоспособности [18]. Депрессивными расстройствами в мире страдают более 340 млн человек, из них около 18 млн проживают в США [24, 34].
В клинических выборках пациентов с депрессией часто отмечаются соматические симптомы, включая болевые [10, 15, 37, 44, 45]. Кроме того, соматические симптомы могут быть единственным проявлением депрессии при обращении пациента к врачу; распространенность депрессивных расстройств в общемедицинской сети, проявляющихся только соматизированными симптомами, может достигать 69% [42]. Из этих симптомов наиболее часто встречаются болевые соматические симптомы (БСС) [9]. В целом все данные указывают на то, что соматические и особенно болевые симптомы являются важными и часто недиагностируемыми аспектами депрессии.
Моноаминовая гипотеза депрессии, впервые выдвинутая более 30 лет назад, базируется на представлении о том, что основой любой депрессии являются нарушения в функционировании серотонин- и/или норадреналинергической системы [26]. Такие психотропные препараты, как антидепрессанты, основной “мишенью” действия которых являются эти нейротрансмиттерные системы, эффективно восстанавливали нормальное функционирование депрессивных пациентов. Ключевым механизмом потенцирования антидепрессантами действия центральных моноаминов является ингибирование процесса их обратного захвата, особенно путем конкурентного связывания с активными центрами белков-рецепторов в синаптической щели. Эффекты ингибирования процесса обратного захвата моноаминов в синаптической щели под воздействием антидепрессантов и показатели аффинитета к меченым радиолигандам были подробно исследованы как in vitro, так и in vivo у людей и животных [6–8, 30, 31, 47, 48].
Серотонин (5-HT) и норэпинефрин (NE) также играют ключевую роль в процессах регуляции болевой чувствительности в центральной нервной системе (ЦНС) [17]. Аксональная проекция серотонинергических нейронов, располагающихся в ядрах шва в области среднего мозга, по пути в спинной мозг проходит через передние ростральные отделы продолговатого мозга и шов моста, тогда как проекция NE-нейронов, локализующихся в области голубого пятна (ствол мозга), – через дорсолатеральную часть моста и парабрахиальные (медиальное и латеральное) ядра [25]. Серотонинергическая модуляция охватывает как нисходящие ингибирующие, так и активирующие проводящие пути, влияя как на ноцицептивную, так и на антиноцицептивную системы. NE является центральным антиноцицептивным агентом за счет реализации своего эффекта посредством a2-адренорецепторов в нисходящих антиноцицептивных проводящих путях [17]. В нормальном физиологическом состоянии активирующий путь нисходящей регуляторной системы участвует в поддержании важного для выживания нормального уровня болевой чувствительности, а нисходящие ингибирующие пути (задние рога спинного мозга) помогают сохранить баланс ноцицепции и антиноцицепции. Дисфункция этих проводящих путей может привести к развитию длительно протекающих или хронических болей [33, 40]. Считается, что лекарственные препараты, ингибирующие обратный захват серотонина и норадреналина, потенцируют моноаминовую нейротрансмиссию в нисходящих спинно-мозговых путях, что приводит к активации тормозящего влияния антиноцицептивной системы и таким образом снижает афферентную активность восходящей ноцицептивной системы. Имеются доказательства того, что для эффективного обезболивания необходима активация как серотонин-, так и норадренергических механизмов. Препараты же, блокирующие только одну из этих систем (например, серотонинергическую), оказывают менее выраженное обезболивающее действие [43] (рис. 1).
Дулоксетин, как это было показано в исследованиях in vitro и in vivo, является активным и относительно сбалансированным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина [6, 8]. Он зарегистрирован в США, Европейском cоюзе и других регионах для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) и диабетической периферической нейропатической боли (ДПНБ). При лечении хронической боли применяются и некоторые антидепрессанты более ранних генераций, в частности трициклические антидепрессанты (ТЦА), назначаемые при БДР. Дулоксетин является первым препаратом с подтвержденными регулирующими органами показаниями к применению как при БДР, так и при хроническом болевом расстройстве (ДПНБ).
Высказано предположение о том, что эффективность воздействия антидепрессантов на хронические болевые синдромы может являться неспецифическим проявлением антидепрессивного эффекта, при котором аналгезия сопутствует становлению эутимии. В данной обзорной статье рассматривается вопрос о достоверности противоположной точки зрения, суть которой заключается в том, что эффект дулоксетина при болевых синдромах (как в рамках БДР, так и при ДПНБ или синдроме фибромиалгии – ФМС), обусловлен непосредственным обезболивающим действием в большей степени, чем результатами антидепрессивной активности препарата.
Эффективность дулоксетина при БДР. Расстройства настроения и БСС находятся в спектре действия дулоксетина. В ряде рандомизированных контролируемых исследований продемонстрирована его эффективность при лечении БДР в рамках кратковременных и длительных курсов [11–13, 19–21, 35, 46]. Более детальное рассмотрение показателей эффективности и безопасности применения дулоксетина при терапии БДР не входит в задачи данного обзора (этот аспект рассматривается в других источниках [27, 36]).
Как уже говорилось, боль является частым симптомом депрессии наряду с другими эмоциональными и соматическими проявлениями: снижение настроения, ангедония, тревога, нарушение сна и аппетита [American Psychiatric Association, 1994: Diagnostic and statistical manual of mental disorders – IV TR (DSM-IV TR)]. Несмотря на то что эффективность антидепрессантов при лечении хронической боли обсуждается в ряде исследований, лишь незначительное их число посвящено эффективности применения антидепрессантов в терапии БСС в рамках БДР. Подобная информация по дулоксетину была получена путем включения в дизайн нескольких исследований эффективности данного препарата визуальных аналоговых шкал для боли, с помощью которых оценивают выраженность ощущений и степень вызванных ими функциональных нарушений [5, 21]. Редукция БСС в рамках БДР при терапии дулоксетином была проанализирована в трех больших рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [5, 11, 12, 19]. При анализе показателей визуальных аналоговых шкал выявлены статистически значимые отличия между дулоксетином и плацебо при разных типах боли, включая боль в области плеча, в спине и в теле. Кроме того, данные об эффективности дулоксетина при БСС в рамках БДР были получены при анализе показателей 13-го пункта (“общие соматические симптомы”) шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAMD17). На рис. 2 представлены данные об эффективности дулоксетина (60 мг/сут) и плацебо при 6 разных типах болей, которую оценивали с помощью визуальных аналоговых шкал (ВАШ) [11]. Дулоксетин эффективен также при БСС у депрессивных пациентов, даже учитывая то обстоятельство, что в начале терапии у них отмечали слабую болевую чувствительность (между 20 и 30 мм по ВАШ). Изменения более чем на 30% от исходного уровня свидетельствуют о том, что наблюдаемые эффекты клинически [14] и статистически [16] достоверны (рис. 3).
Является ли эффект дулоксетина при БСС у депрессивных пациентов всего лишь непрямым последствием улучшения настроения? Необходимо было решить, действительно ли дулоксетин обладает клинически значимым воздействием на болевые симптомы у депрессивных пациентов в том случае, если считать эти эффекты непрямым результатом собственно антидепрессивного действия препарата (“псевдоспецифический” эффект). Такой эффект, возможно, реализуется за счет отвлечения внимания пациентов от собственных болевых ощущений. В определенном смысле такое предположение оправдано, поскольку депрессивное расстройство глубоко затрагивает когнитивную сферу индивида, влияя на переработку тех или иных симптомов. Однако результаты многих исследований, напротив, свидетельствуют о том, что все не так просто.
Использование статистической методики анализа пути (path analysis) позволяет объяснить возможное влияние независимых факторов на заранее определенный результат. Анализ пути основан на концепции статистического моделирования, направленной на установление убедительных связей между случайными событиями путем построения моделей причинно-следственных отношений между переменными [41]. В анализе пути обычные соотношения между предиктором(ами) и респондером(ами) оценивают с учетом как непосредственных, так и опосредованных взаимодействий, где опосредованным является взаимодействие, при котором предиктор действует через некие внешние переменные. Более подробно этот вопрос рассматривали другие авторы [29, 41]. Эти методики использовали для выявления прямого обезболивающего эффекта и непрямого антидепрессивного воздействия дулоксетина при БСС у депрессивных пациентов на материале обобщенных результатов II и III фаз плацебо-контролируемых исследований БДР [16]. По данным проведенного анализа, на долю прямого обезболивающего эффекта дулоксетина приходится до 50% улучшения состояния при БСС [16].
Достоверное свидетельство того, что обезболивающий эффект дулоксетина при БСС в рамках депрессии не обязательно сопровождается редукцией собственно аффективных расстройств, представлено в исследовании эффективности применения дулоксетина на материале выборки больных большой депрессией с выраженными болевыми ощущениями [5]. В этом исследовании не выявлено различий в эффективности между дулоксетином и плацебо по изменению среднего балла HAMD, но при этом обнаружены достоверные различия между дулоксетином и плацебо по показателям Краткого опросника боли. Результаты исследования позволили авторам предположить, что за антидепрессивный и обезболивающий эффект отвечают разные механизмы.
Конечно, можно возразить, что отсутствие данных литературы об эффективности других антидепрессантов при БСС у депрессивных пациентов не равносильно отсутствию у препаратов обезболивающего действия, просто эти эффекты ранее систематически не изучали. Однако эффективность дулоксетина при БСС основана на мощных доказательствах. Одним из аргументов является представление о том, что для достижения значимого обезболивающего эффекта необходимо “включение” как серотонинергической, так и норадренергической систем. На модели лабораторных крыс ни пароксетин – СИОЗС, ни тионизоксетин – селективный ингибитор обратного захвата норадреналина (СИОЗН) не оказали статистически значимого эффекта при болезненной последней фазе облизывания лап, вызванной формалином [28]. Сочетанное же применение этих препаратов привело к достоверному ослаблению патологического болевого поведения у подопытных крыс, что подтверждает участие серотонинергической и норадренергической систем в механизмах развития боли [28]. Более того, данные исследования применения СИОЗС при БДР показали, что на фоне постоянного уменьшения выраженности несоматических депрессивных симптомов с первых недель терапии выраженность болевых и неболевых соматических симптомов снижается в значительно меньшей степени, быстро достигая “плато” [23]. Минимальная степень уменьшения выраженности БСС на фоне терапии СИОЗС подтверждает слабую их эффективность при терапии болевых синдромов [23] (рис. 4).
Эффективность применения дулоксетина при ДПНБ – боли, вызванной периферическим поражением нервных волокон при диабете [4]. В соответствии с данными об эффективности дулоксетина при хронической боли, полученными на экспериментальных моделях [28], для оценки эффективности дулоксетина при ДПНБ провели три клинических исследования (acute clinical trials) [20, 21, 38, 39]. Основными инструментами оценки эффективности терапии являлись результаты среднего недельного изменения суточного показателя выраженности боли, оцененной по 11-балльной шкале Ликерта (11-point Likert scale). Во всех трех исследованиях эффективность дулоксетина в терапевтических дозах (60 или 120 мг/сут) была достоверно выше таковой плацебо уже с 1-й недели терапии (рис. 5) и сохранялась до окончания 12-й недели.
Является ли влияние дулоксетина на выраженность ДПНБ проявлением опосредованного антидепрессивного эффекта? Во всех трех исследованиях критерием исключения было наличие признаков большой депрессии, причем все пациенты были скринированы с помощью HAMD. Поскольку средний показатель шкалы на момент начала терапии составил 4 балла, представляется крайне маловероятным, что выраженный обезболивающий эффект дулоксетина мог проявиться из-за опосредованного антидепрессивного действия на выборке, включавшей только пациентов без выраженных депрессивных симптомов. Конечно, в эти исследования входили пациенты с субсиндромальными депрессивными расстройствами, что автоматически ставит вопрос о том, может ли лечение этих субсиндромальных симптомов оказывать влияние на исход лечения болевых синдромов. Во всех трех исследованиях на всех пациентов заполняли формализованные объективную и субъективную шкалы (HAMD, опросник депрессии Бека), что позволяло отслеживать выраженность всех субсиндромальных депрессивных симптомов. Даже с учетом этого более 90% эффекта дулоксетина при ДПНБ определялось непосредственным обезболивающим действием, и лишь менее 10% можно было объяснить опосредованным антидепрессивным воздействием [22].
Эффективность применения дулоксетина при ФМС – хронической мышечной боли неизвестной этиологии, характеризующейся распространенной болью и болезненностью мышц и часто сопровождающейся утомляемостью, нарушениями сна и депрессией. Эффективность дулоксетина изучали в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [2, 3]. В одном из них женщины и мужчины получали дулоксетин по 120 мг/сут в течение 12 нед, в другом женщин лечили дулоксетином в дозе 60 или 120 мг/сут также 12 нед. В обоих исследованиях дулоксетин способствовал достоверному снижению выраженности болевых ощущений и улучшению функционирования по сравнению с плацебо (рис. 6).
Обусловлена ли эффективность дулоксетина при фибромиалгической боли непрямым антидепрессивным эффектом? В отличие от исследований ДПНБ в исследования эффективности дулоксетина при ФМС включали пациентов с депрессивными расстройствами. Это позволило сравнить действие дулоксетина при ФМС у пациентов с коморбидной большой депрессией и без нее. В случае полной или частичной реализации обезболивающего эффекта дулоксетина при ФМС за счет его антидепрессивного действия должен был бы проявиться более выраженный эффект у пациентов с БДР, однако этого не наблюдалось. Было показано, что обезболивающая способность дулоксетина не зависела от наличия или отсутствия коморбидной аффективной патологии (рис. 7), что подтверждает представление о прямом обезболивающем действии данного препарата. Более того, с использованием анализа пути было показано, что 83,3% изменения показателя выраженности боли от начального уровня могли быть связаны с непосредственным обезболивающим эффектом дулоксетина, тогда как остальные 16,7% – с собственно антидепрессивным [2].
Депрессия – болезненное состояние, затрагивающее как психическую, так и соматическую сферу и участвующее в увеличении прямых и непрямых расходов на здравоохранение вследствие увеличения нетрудоспособности [18]. Депрессивными расстройствами в мире страдают более 340 млн человек, из них около 18 млн проживают в США [24, 34].
В клинических выборках пациентов с депрессией часто отмечаются соматические симптомы, включая болевые [10, 15, 37, 44, 45]. Кроме того, соматические симптомы могут быть единственным проявлением депрессии при обращении пациента к врачу; распространенность депрессивных расстройств в общемедицинской сети, проявляющихся только соматизированными симптомами, может достигать 69% [42]. Из этих симптомов наиболее часто встречаются болевые соматические симптомы (БСС) [9]. В целом все данные указывают на то, что соматические и особенно болевые симптомы являются важными и часто недиагностируемыми аспектами депрессии.
Моноаминовая гипотеза депрессии, впервые выдвинутая более 30 лет назад, базируется на представлении о том, что основой любой депрессии являются нарушения в функционировании серотонин- и/или норадреналинергической системы [26]. Такие психотропные препараты, как антидепрессанты, основной “мишенью” действия которых являются эти нейротрансмиттерные системы, эффективно восстанавливали нормальное функционирование депрессивных пациентов. Ключевым механизмом потенцирования антидепрессантами действия центральных моноаминов является ингибирование процесса их обратного захвата, особенно путем конкурентного связывания с активными центрами белков-рецепторов в синаптической щели. Эффекты ингибирования процесса обратного захвата моноаминов в синаптической щели под воздействием антидепрессантов и показатели аффинитета к меченым радиолигандам были подробно исследованы как in vitro, так и in vivo у людей и животных [6–8, 30, 31, 47, 48].
Серотонин (5-HT) и норэпинефрин (NE) также играют ключевую роль в процессах регуляции болевой чувствительности в центральной нервной системе (ЦНС) [17]. Аксональная проекция серотонинергических нейронов, располагающихся в ядрах шва в области среднего мозга, по пути в спинной мозг проходит через передние ростральные отделы продолговатого мозга и шов моста, тогда как проекция NE-нейронов, локализующихся в области голубого пятна (ствол мозга), – через дорсолатеральную часть моста и парабрахиальные (медиальное и латеральное) ядра [25]. Серотонинергическая модуляция охватывает как нисходящие ингибирующие, так и активирующие проводящие пути, влияя как на ноцицептивную, так и на антиноцицептивную системы. NE является центральным антиноцицептивным агентом за счет реализации своего эффекта посредством a2-адренорецепторов в нисходящих антиноцицептивных проводящих путях [17]. В нормальном физиологическом состоянии активирующий путь нисходящей регуляторной системы участвует в поддержании важного для выживания нормального уровня болевой чувствительности, а нисходящие ингибирующие пути (задние рога спинного мозга) помогают сохранить баланс ноцицепции и антиноцицепции. Дисфункция этих проводящих путей может привести к развитию длительно протекающих или хронических болей [33, 40]. Считается, что лекарственные препараты, ингибирующие обратный захват серотонина и норадреналина, потенцируют моноаминовую нейротрансмиссию в нисходящих спинно-мозговых путях, что приводит к активации тормозящего влияния антиноцицептивной системы и таким образом снижает афферентную активность восходящей ноцицептивной системы. Имеются доказательства того, что для эффективного обезболивания необходима активация как серотонин-, так и норадренергических механизмов. Препараты же, блокирующие только одну из этих систем (например, серотонинергическую), оказывают менее выраженное обезболивающее действие [43] (рис. 1).
Дулоксетин, как это было показано в исследованиях in vitro и in vivo, является активным и относительно сбалансированным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина [6, 8]. Он зарегистрирован в США, Европейском cоюзе и других регионах для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) и диабетической периферической нейропатической боли (ДПНБ). При лечении хронической боли применяются и некоторые антидепрессанты более ранних генераций, в частности трициклические антидепрессанты (ТЦА), назначаемые при БДР. Дулоксетин является первым препаратом с подтвержденными регулирующими органами показаниями к применению как при БДР, так и при хроническом болевом расстройстве (ДПНБ).
Высказано предположение о том, что эффективность воздействия антидепрессантов на хронические болевые синдромы может являться неспецифическим проявлением антидепрессивного эффекта, при котором аналгезия сопутствует становлению эутимии. В данной обзорной статье рассматривается вопрос о достоверности противоположной точки зрения, суть которой заключается в том, что эффект дулоксетина при болевых синдромах (как в рамках БДР, так и при ДПНБ или синдроме фибромиалгии – ФМС), обусловлен непосредственным обезболивающим действием в большей степени, чем результатами антидепрессивной активности препарата.
Эффективность дулоксетина при БДР. Расстройства настроения и БСС находятся в спектре действия дулоксетина. В ряде рандомизированных контролируемых исследований продемонстрирована его эффективность при лечении БДР в рамках кратковременных и длительных курсов [11–13, 19–21, 35, 46]. Более детальное рассмотрение показателей эффективности и безопасности применения дулоксетина при терапии БДР не входит в задачи данного обзора (этот аспект рассматривается в других источниках [27, 36]).
Как уже говорилось, боль является частым симптомом депрессии наряду с другими эмоциональными и соматическими проявлениями: снижение настроения, ангедония, тревога, нарушение сна и аппетита [American Psychiatric Association, 1994: Diagnostic and statistical manual of mental disorders – IV TR (DSM-IV TR)]. Несмотря на то что эффективность антидепрессантов при лечении хронической боли обсуждается в ряде исследований, лишь незначительное их число посвящено эффективности применения антидепрессантов в терапии БСС в рамках БДР. Подобная информация по дулоксетину была получена путем включения в дизайн нескольких исследований эффективности данного препарата визуальных аналоговых шкал для боли, с помощью которых оценивают выраженность ощущений и степень вызванных ими функциональных нарушений [5, 21]. Редукция БСС в рамках БДР при терапии дулоксетином была проанализирована в трех больших рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [5, 11, 12, 19]. При анализе показателей визуальных аналоговых шкал выявлены статистически значимые отличия между дулоксетином и плацебо при разных типах боли, включая боль в области плеча, в спине и в теле. Кроме того, данные об эффективности дулоксетина при БСС в рамках БДР были получены при анализе показателей 13-го пункта (“общие соматические симптомы”) шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAMD17). На рис. 2 представлены данные об эффективности дулоксетина (60 мг/сут) и плацебо при 6 разных типах болей, которую оценивали с помощью визуальных аналоговых шкал (ВАШ) [11]. Дулоксетин эффективен также при БСС у депрессивных пациентов, даже учитывая то обстоятельство, что в начале терапии у них отмечали слабую болевую чувствительность (между 20 и 30 мм по ВАШ). Изменения более чем на 30% от исходного уровня свидетельствуют о том, что наблюдаемые эффекты клинически [14] и статистически [16] достоверны (рис. 3).
Является ли эффект дулоксетина при БСС у депрессивных пациентов всего лишь непрямым последствием улучшения настроения? Необходимо было решить, действительно ли дулоксетин обладает клинически значимым воздействием на болевые симптомы у депрессивных пациентов в том случае, если считать эти эффекты непрямым результатом собственно антидепрессивного действия препарата (“псевдоспецифический” эффект). Такой эффект, возможно, реализуется за счет отвлечения внимания пациентов от собственных болевых ощущений. В определенном смысле такое предположение оправдано, поскольку депрессивное расстройство глубоко затрагивает когнитивную сферу индивида, влияя на переработку тех или иных симптомов. Однако результаты многих исследований, напротив, свидетельствуют о том, что все не так просто.
Использование статистической методики анализа пути (path analysis) позволяет объяснить возможное влияние независимых факторов на заранее определенный результат. Анализ пути основан на концепции статистического моделирования, направленной на установление убедительных связей между случайными событиями путем построения моделей причинно-следственных отношений между переменными [41]. В анализе пути обычные соотношения между предиктором(ами) и респондером(ами) оценивают с учетом как непосредственных, так и опосредованных взаимодействий, где опосредованным является взаимодействие, при котором предиктор действует через некие внешние переменные. Более подробно этот вопрос рассматривали другие авторы [29, 41]. Эти методики использовали для выявления прямого обезболивающего эффекта и непрямого антидепрессивного воздействия дулоксетина при БСС у депрессивных пациентов на материале обобщенных результатов II и III фаз плацебо-контролируемых исследований БДР [16]. По данным проведенного анализа, на долю прямого обезболивающего эффекта дулоксетина приходится до 50% улучшения состояния при БСС [16].
Достоверное свидетельство того, что обезболивающий эффект дулоксетина при БСС в рамках депрессии не обязательно сопровождается редукцией собственно аффективных расстройств, представлено в исследовании эффективности применения дулоксетина на материале выборки больных большой депрессией с выраженными болевыми ощущениями [5]. В этом исследовании не выявлено различий в эффективности между дулоксетином и плацебо по изменению среднего балла HAMD, но при этом обнаружены достоверные различия между дулоксетином и плацебо по показателям Краткого опросника боли. Результаты исследования позволили авторам предположить, что за антидепрессивный и обезболивающий эффект отвечают разные механизмы.
Конечно, можно возразить, что отсутствие данных литературы об эффективности других антидепрессантов при БСС у депрессивных пациентов не равносильно отсутствию у препаратов обезболивающего действия, просто эти эффекты ранее систематически не изучали. Однако эффективность дулоксетина при БСС основана на мощных доказательствах. Одним из аргументов является представление о том, что для достижения значимого обезболивающего эффекта необходимо “включение” как серотонинергической, так и норадренергической систем. На модели лабораторных крыс ни пароксетин – СИОЗС, ни тионизоксетин – селективный ингибитор обратного захвата норадреналина (СИОЗН) не оказали статистически значимого эффекта при болезненной последней фазе облизывания лап, вызванной формалином [28]. Сочетанное же применение этих препаратов привело к достоверному ослаблению патологического болевого поведения у подопытных крыс, что подтверждает участие серотонинергической и норадренергической систем в механизмах развития боли [28]. Более того, данные исследования применения СИОЗС при БДР показали, что на фоне постоянного уменьшения выраженности несоматических депрессивных симптомов с первых недель терапии выраженность болевых и неболевых соматических симптомов снижается в значительно меньшей степени, быстро достигая “плато” [23]. Минимальная степень уменьшения выраженности БСС на фоне терапии СИОЗС подтверждает слабую их эффективность при терапии болевых синдромов [23] (рис. 4).
Эффективность применения дулоксетина при ДПНБ – боли, вызванной периферическим поражением нервных волокон при диабете [4]. В соответствии с данными об эффективности дулоксетина при хронической боли, полученными на экспериментальных моделях [28], для оценки эффективности дулоксетина при ДПНБ провели три клинических исследования (acute clinical trials) [20, 21, 38, 39]. Основными инструментами оценки эффективности терапии являлись результаты среднего недельного изменения суточного показателя выраженности боли, оцененной по 11-балльной шкале Ликерта (11-point Likert scale). Во всех трех исследованиях эффективность дулоксетина в терапевтических дозах (60 или 120 мг/сут) была достоверно выше таковой плацебо уже с 1-й недели терапии (рис. 5) и сохранялась до окончания 12-й недели.
Является ли влияние дулоксетина на выраженность ДПНБ проявлением опосредованного антидепрессивного эффекта? Во всех трех исследованиях критерием исключения было наличие признаков большой депрессии, причем все пациенты были скринированы с помощью HAMD. Поскольку средний показатель шкалы на момент начала терапии составил 4 балла, представляется крайне маловероятным, что выраженный обезболивающий эффект дулоксетина мог проявиться из-за опосредованного антидепрессивного действия на выборке, включавшей только пациентов без выраженных депрессивных симптомов. Конечно, в эти исследования входили пациенты с субсиндромальными депрессивными расстройствами, что автоматически ставит вопрос о том, может ли лечение этих субсиндромальных симптомов оказывать влияние на исход лечения болевых синдромов. Во всех трех исследованиях на всех пациентов заполняли формализованные объективную и субъективную шкалы (HAMD, опросник депрессии Бека), что позволяло отслеживать выраженность всех субсиндромальных депрессивных симптомов. Даже с учетом этого более 90% эффекта дулоксетина при ДПНБ определялось непосредственным обезболивающим действием, и лишь менее 10% можно было объяснить опосредованным антидепрессивным воздействием [22].
Эффективность применения дулоксетина при ФМС – хронической мышечной боли неизвестной этиологии, характеризующейся распространенной болью и болезненностью мышц и часто сопровождающейся утомляемостью, нарушениями сна и депрессией. Эффективность дулоксетина изучали в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [2, 3]. В одном из них женщины и мужчины получали дулоксетин по 120 мг/сут в течение 12 нед, в другом женщин лечили дулоксетином в дозе 60 или 120 мг/сут также 12 нед. В обоих исследованиях дулоксетин способствовал достоверному снижению выраженности болевых ощущений и улучшению функционирования по сравнению с плацебо (рис. 6).
Обусловлена ли эффективность дулоксетина при фибромиалгической боли непрямым антидепрессивным эффектом? В отличие от исследований ДПНБ в исследования эффективности дулоксетина при ФМС включали пациентов с депрессивными расстройствами. Это позволило сравнить действие дулоксетина при ФМС у пациентов с коморбидной большой депрессией и без нее. В случае полной или частичной реализации обезболивающего эффекта дулоксетина при ФМС за счет его антидепрессивного действия должен был бы проявиться более выраженный эффект у пациентов с БДР, однако этого не наблюдалось. Было показано, что обезболивающая способность дулоксетина не зависела от наличия или отсутствия коморбидной аффективной патологии (рис. 7), что подтверждает представление о прямом обезболивающем действии данного препарата. Более того, с использованием анализа пути было показано, что 83,3% изменения показателя выраженности боли от начального уровня могли быть связаны с непосредственным обезболивающим эффектом дулоксетина, тогда как остальные 16,7% – с собственно антидепрессивным [2].
Заключение
Имеющиеся в литературе данные подтверждают эффективность дулоксетина при БСС в рамках БДР, ДПНБ и ФМС. Наличие этого эффекта при хронических болях соотносится со сбалансированным спектром рецепторного воздействия дулоксетина, направленного как на серотонин-, так и на норадренергическую систему.
Несмотря на то что определенный обезболивающий эффект может быть частично отнесен на счет опосредованного антидепрессивного эффекта дулоксетина, более значимая его часть целиком определяется непосредственным специфическим аналгезирующим действием, что подтверждается в ряде исследований.
С помощью современных статистических методов (анализ пути) показано, что редукция БСС при большой депрессии, ДПНБ и ФМС при применении дулоксетина осуществляется за счет непосредственного обезболивающего эффекта, на долю которого приходятся 50, 90 и 80% соответственно.
Во всех трех проведенных исследованиях эффективности дулоксетина при ДПНБ продемонстрирован выраженный аналгезирующий эффект препарата, хотя пациентов с депрессией в эти исследования не включали.
Преимущество дулоксетина перед плацебо при ФМС четко прослеживается как у депрессивных пациентов, так и у больных без признаков депрессии.
Эффективность дулоксетина при БСС в рамках БДР подтверждается отсутствием статистически достоверных отличий препарата от плацебо при общих депрессивных симптомах (оцененных по HAMD) в единственном исследовании.
Имеются основания утверждать, что дулоксетин оказывает непосредственный обезболивающий эффект у больных с БДР ДПНБ и ФМС. Такой эффект основан на сбалансированном одновременном воздействии на серотонин- и норадренергическую системы, является независимым и дополняет антидепрессивные свойства дулоксетина.
Список исп. литературыСкрыть список1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV). 4th ed. Washington, 1994.
2. Arnold LM, Lu Y, Crofford LJ et al; Duloxetine Fibromyalgia Trial Group. A double-blind, multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without major depressive disorder. Arthritis Rheum 2004; 50: 2974–84.
3. Arnold LM, Rosen A, Pritchett YL et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of duloxetine in the treatment of women with fibromyalgia with or without major depressive disorder. Pain 2005; 119: 5–15.
4. Boulton AJ, Gries FA, Jervell JA. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med 1998; 15: 508–14.
5. Brannan SK, Mallincrodt CH, Brown EB et al. Duloxetine 60 mg once-daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder. J Psychiatr Res 2005; 39: 43–53.
6. Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threkeld PG et al. Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 871–80.
7. Bymaster FP, Zhang W, Carter PA et al. Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology 2002; 160: 353–61.
8. Bymaster FP, Lee TC, Knadler MP et al. The dual transporter inhibitor duloxetine: a review of its preclinical pharmacology, pharmacokinetic profile, and clinical results in depression. Curr Pharm Des 2005; 11: 1475–93.
9. Caballero L, Aragones E, Garcia-Campayo J et al. Results of a Spanish nationwide cross-sectional study on major depression in primary care I: prevalence and characteristics of somatic symptoms. Intl J Psychiatry Clin Pract 2005; 9: 320.
10. Demyttenaere K, Bonnewyn A, Bruffaerts R et al.. Comorbid painful physical symptoms and depression: prevalence, work loss, and help seeking. J Affect Disord 2006; 92: 185–93.
11. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ et al.. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2002; 63: 308–15.
12. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ et al. Duloxetine 60mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiatr Res 2002; 36: 383–90.
13. Detke MJ, Wiltse CG, Mallinckrodt CH et al. Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder: a placebo- and paraoxetine-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: 457–70.
14. Farrar JT, Young JP Jr, LaMoreaux L et al. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain 2001; 94: 149–58.
15. Fava M. Somatic Symptoms, depression, and antidepressant treatment. J Clin Psychiatry 2002; 63: 305–7.
16. Fava M, Mallinckrodt CH, Detke MJ et al. The effect of duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: do improvements in these symptoms result in higher remission rates? J Clin Psychiatry 2004; 65: 521–30.
17. Fields HL, Basbaum AI. Central nervous system mechanisms of pain modulation. Wall P, Melzack R (eds.). Textbook of pain. New York: Churchill Livingstone. 1994; p. 243–57.
18. Fishbain DA. The association of chronic pain and suicide. Semin Clin Neuropsychiatry 1999; 4: 221–7.
19. Goldstein DJ, Yili L, Detke M et al. Duloxetine in the treatment of depression: a double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. Biol Psychiatry 2002; 51 (Suppl. 1): 123S.
20. Goldstein DJ, Lu Y, Detke M et al. Duloxetine in the treatment of depression: a double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 389–99.
21. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ et al. Effects of duloxetine on painful physical symptoms associated with depression. Psychosomatics 2004; 45: 17–28.
22. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116: 109–18.
23. Greco T, Eckert G, Kroenke K. The outcome of physical symptoms with treatment of depression. J Gen Intern Med 2004; 19: 893–5.
24. Greden JF. The burden of recurrent depression: causes, consequences, and future prospects. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl. 22): 5–9.
25. Griffin RS, Woolf CJ. The pathophysiologic basis of drug therapy. Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ, Galanter JM (eds.). Principles of pharmacology. Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore, MD; 2005; p. 229–46.
26. Hirschfield RM. History and evolution of the monoamine hypothesis of depression. J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl. 6): 4–6.
27. Hunziker ME, Suehs BT, Bettinger TL, Crismon ML. Duloxetine hydrochloride: a new dual-acting medication for the treatment of major depressive disorder. Clin Ther 2005; 27: 1126–43.
28. Iyengar S, Webster AA, Hemrick-Luecke SK et al. Efficacy of duloxetine, a potent and balanced serotonin-norepinephrine inhibitor in persistent pain models in rats. J Pharmacol Exp Ther 2004; 311: 576–84.
29. Johnson RA, Wichern DW. Applied multivariate statistical analysis. 3d ed. Prentice Hall, New Jersey, 1992.
30. Kasamo K, Blier P, De Montigny C, Debonnel G. Affinities of venlafaxine and various reuptake inhibitors for the serotonin and norepinephrine uptake processes by duloxetine: in vitro and in vivo studies in the rat brain. J Pharmacol Exp Ther 1996; 277: 278–86.
31. Koch S, Perry KW, Nelson DL et al. R-fluoxetine increases extracellular DA, NE, as well as 5-HT in rat prefrontal cortex and hypothalamus: an in vivo microdialysis receptor and binding study. Neuropsychopharmacol 2002; 27: 949–59.
32. Koch S, Hemrick-Lueck SK, Thomson LK et al. Comparison of effects of dual transporter inhibitors on monoamine transporters and extracellular levels in rats. Neuropharmacol 2003; 45: 935–44.
33. Millan MJ. Descending control of pain. Prog Neurobiol 2002; 66: 355–474.
34. Murray Cl, Lopez AD. The global burden of disease. Cambridge, Massachusetts: Harvard University Press, 1996.
35. Nelson JC, Wohlreich MM, Mallincrodt CH et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder in older patients. Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13: 227–35.
36. Nemeroff CB, Schatzberg AF, Goldstein DJ et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder. Psychopharmacol Bull 2002; 36: 106–32.
37. Ohayon MM. Specific characteristics of the pain/depression association in the general population. J Clin Psychiatry 2004; 65 (Suppl. 12): 5–9.
38. Raskin J, Pritchett YL, Wang F et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005; 6: 346–56.
39. Raskin J, Pritchett YL, Chappell AS et al. Duloxetine in the treatment of diabetic neuropathic pain. Results from three clinical trials. Poster presented at the American Psychiatric Association 21 26 May 2005, Atlanta, Georgia, USA, 2005.
40. Ren K, Dubner R. Descending modulation in persistent pain: an update. Pain 2002; 100: 1–6.
41. Retherford RD, Choe MK. Statistical methods for causal analysis. New York: Wiley, 1993.
42. Simon GE, Von Korff M, Piccinetti M et al. An international study of the relation between somatic symptoms and depression. N Engl J Med 1999; 341: 1329–35.
43. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999; 83: 389–400.
44. Smith GR. The epidemiology and treatment of depression when it coexists with somatoform disorders, somatization, or pain. Gen Hosp Psychiatry 1992; 14: 265–72.
45. Stahl SM. Does depression hurt? J Clin Psychiatry 2002; 63: 273–4.
46. Wohlreich MM, Mallinckrodt CH, Watkin JG, Prakash A. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder: safety and efficacy associated with rapid dose escalation (60–120 mg QD). Poster presented at 157th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, 1–6 May 2004, New York, New York, USA, 2004.
47. Wong DT, Bymaster FP. Dual serotonin and noradrenaline uptake inhibitor class of antidepressants: potential for greater efficacy or just hype? Prog Drug Res 2002; 58: 169–222.
48. Wong DT, Bymaster FP, Mayle DA et al. LY248686, a new inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake. Neuropsychopharmacology 1993; 8: 23–33.
1 апреля 2007
Количество просмотров: 1531