Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2009
Безопасность и терапевтическая эффективность препарата Ладастен у больных с неврастенией и соматогенной астенией №01 2009
Номера страниц в выпуске:57-60
Введение
Утомляемость – самая распространенная жалоба, с которой пациенты обращаются за медицинской помощью (особенно к врачам общемедицинской практики), составляет основной симптом астенических расстройств. В отличие от физиологического утомления астения представляет собой длительное (месяцы и годы) патологическое состояние, развивающееся постепенно и вне связи с необходимостью мобилизации организма. Астенические расстройства не редуцируются после отдыха и нуждаются в соответствующей терапии. Несмотря на распространенность астенических состояний, в терапевтической практике (по данным разных авторов, этот показатель варьирует от 10 до 45%), в DSM-IV состояния, основными проявлениями которых являются астенические нарушения, в отдельную диагностическую рубрику не выделяются [1]. В МКБ-10 астенические расстройства формируют две диагностические категории – органическое эмоционально-лабильное расстройство и неврастению [2]. Вместе с тем на современном этапе развития медицины отмечаются попытки узаконить новые диагностические единицы астенических состояний. Так, например, довольно часто в медицинской литературе описывается синдром хронической усталости, выделение которого представляет собой попытку привлечь внимание врачей к симптомам астении.
Подходы к терапии астенических состояний крайне противоречивы и не стандартизованы. В западной медицине распространен этиопатогенетический подход к лечению таких расстройств, в связи с чем используются препараты с разными механизмами действия – кортикостероидные гормоны, иммуномодуляторы, витамины, неспецифические препараты, обладающие адаптогенными свойствами, антидепрессанты со стимулирующими свойствами [3, 4]. Отечественная психофармакология имеет достаточный опыт применения для этих целей психостимуляторов и ноотропов/адаптогенов. Однако использование психостимуляторов в настоящее время резко ограничено из-за рисков, связанных с их применением (злоупотребление, синдром отмены). Альтернативой психостимуляторам является использование при терапии астенических состояний препаратов нейрометаболического действия, в психофармакологическом спектре которых выявляется отчетливый психостимулирующий эффект. Такие препараты, обладающие свойствами психостимуляторов (повышение психомоторной активности) и ноотропов (улучшение когнитивных функций), могут быть выделены в особую группу антиастенических средств [5, 6]. Эти препараты, по нашему мнению, не должны обладать нежелательными эффектами психостимуляторов (явления злоупотребления, развитие синдрома отмены и др.), а также должны располагать более широким терапевтическим спектром, чем ноотропы, эффект которых прежде всего проявляется при терапии органически обусловленной астении.
В этой связи появление нового препарата Ладастен, который обладает сочетанием стимулирующих и анксиолитических свойств, устраняет соматовегетативные проявления, связанные с астенией, и не обладает аддиктивным потенциалом, позволяет говорить о новом этапе в терапии астенических расстройств.
В отделе пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П.Сербского проведено рандомизированное простое слепое плацебо-контролируемое исследование препарата Ладастен с целью оценки его безопасности и терапевтической эффективности в качестве антиастенического средства с психостимулирующими и анксиолитическими свойствами у больных с неврастенией и соматогенной астенией.
Материалы и методы
В исследование были включены 40 больных – 20 с соматогенной астенией и 20 с неврастенией, которые были рандомизированы по 10 человек в разные группы: основную, получавшую Ладастен, и группу сравнения, получавшую плацебо.
Репрезентативность групп и обеспечение их сопоставимости были достигнуты методом стратификационной рандомизации с использованием таблицы равномерно распределенных чисел.
При проведении исследования применялись следующие психометрические методы оценки эффективности терапии:
Длительность участия пациентов в исследовании составила 42 дня, включая периоды скрининга и wash-out и терапии Ладастеном или плацебо, а также период оценки синдрома отмены.
Исследование включало следующие этапы:
Результаты исследования
Соматогенная астения. Данные о клиническом действии Ладастена в процессе лечения больных с соматогенной астенией по шкале оценки выраженности симптоматики представлены в табл. 1.
На 14-й день терапии зарегистрировано достоверное улучшение (р<0,02) по показателям: повышенная раздражительность, повышенная истощаемость, а на 21-й день к этим позитивным изменениям присоединялись достоверное улучшение по показателям «тревога», «аффективная лабильность», «ситуационно-мотивированный характер настроения».
В то же время оценка результатов, выполненная по шкале выраженности симптоматики с помощью критерия Уилкоксона, не выявила достоверно значимых изменений ни по одному из показателей в процессе терапии плацебо.
Помимо данных, полученных с помощью критерия Уилкоксона, был проведен анализ сравнительной эффективности с использованием критерия Крускала–Уоллиса, показавший, что эффективность Ладастена достоверно выше, чем действие плацебо, практически по всем изучаемым показателям шкалы оценки выраженности симптоматики у больных соматогенной астенией. К концу лечения (28-й день терапии) эффективность Ладастена имела достоверные преимущества перед плацебо по следующим признакам: тревога, повышенная раздражительность, аффективная лабильность, пониженное настроение, ситуационно-мотивированный характер настроения, повышенная истощаемость, апатия, расстройства засыпания, нарушение глубины и длительности ночного сна, головные боли, суточные колебания настроения, расстройства пробуждения, потливость, гипертензия, ортостатические нарушения, общая оценка адаптации.
Сравнительная оценка выраженности соматогенной астении по шкале MFI-20 при применении Ладастена и плацебо (рис. 1) показала, что к концу терапии состояние больных, получавших исследуемый препарат, соответствовало редукции астении (критерий «нет астении») статистически значимо чаще (доверительный интервал для разности долей при 95% достоверности составил от 18 до 100%).
Анализ динамики психопатологической симптоматики у больных соматогенной астенией по ВАШ выявил на всем протяжении терапии статистически значимые различия между группами с более выраженной редукцией астении у пациентов, принимавших Ладастен.
В этой группе по сравнению с группой плацебо отмечалось также статистически значимое (доверительный интервал при 95% достоверности составил 27–100%) снижение ситуационной тревожности по шкале Спилбергера к 21-му и 28-му дню терапии.
При сравнении показателей шкалы CGI на 28-й день терапии по сравнению с исходными значениями отмечались различия между группами больных по данным обеих субшкал CGI (CGI-S, CGI-I), оценивающих степень тяжести и улучшения на фоне лечения. Наиболее выраженная положительная динамика наблюдалась в группе больных с соматогенной астенией, принимавших Ладастен. На 28-й день лечения показатель CGI-S «нормальное состояние, не болен» отмечался у 4 пациентов, у 2 – «пограничное состояние», у 2 – «легко болен» и у 2 – «болезнь средней тяжести». На момент завершения терапии Ладастеном в состоянии больных наблюдалась отчетливая положительная динамика: по CGI-I «очень большое улучшение» наблюдалось у 5 пациентов, у 2 – «большое улучшение» (по этим показателям на 21-й и 28-й день терапии встречаемость признака была выше в группе пациентов, принимавших Ладастен, в доверительном интервале при 95% достоверности от 2 до 98%), у 1 пациента наблюдалось «небольшое улучшение» и в состоянии 2 больных изменений не произошло. К концу терапии (28-й день лечения) у больных, принимавших плацебо, лишь у 1 пациента состояние соответствовало критерию «пограничное состояние», у 2 больных – «легко болен»; не изменилось число больных с состоянием «болезнь средней тяжести» (7 человек). По CGI-I в процессе плацебо-терапии на 7-м визите у 1 больного наблюдалось «небольшое ухудшение», у 6 пациентов в состоянии изменений не произошло и у 3 наблюдалось «небольшое улучшение».
Неврастения. При терапии неврастении эффективность Ладастена на протяжении всего курса лечения была выше по всем показателям шкалы оценки выраженности симптоматики, чем при применении плацебо. К моменту окончания терапии (28-й день) эффективность лечения Ладастеном достоверно превосходила эффективность плацебо по всем параметрам (редукция тревоги, повышенная раздражительность, аффективная лабильность, пониженное настроение, суточные колебания настроения, ситуационно-мотивированный характер настроения, повышенная истощаемость, апатичность/безразличие, расстройства засыпания, нарушения глубины и длительности ночного сна, расстройства пробуждения, балл общей оценки адаптации, потливость, головная боль, гипертензия, ортостатические нарушения). В то же время в группе пациентов, получавших плацебо, ни по одному из указанных показателей статистически значимых изменений не наблюдалось.
Анализ шкалы выраженности симптомов у больных, получавших Ладастен, выполненный с помощью критерия Уилкоксона, выявил последовательную статистически значимую (р<0,02) редукцию таких показателей, как «повышенная истощаемость», «сонливость» (на 7-й день терапии), «тревога», «общая оценка адаптации» (на 21-й день терапии), «ситуационно-мотивированный характер настроения», «апатичность/безразличие», «безразличие» (на 28-й день терапии). Редукция соматоневрологических признаков наступала на 14-й день терапии по показателю «головная боль». Эффективности Ладастена в процессе лечения представлена в табл. 2.
Сравнительная оценка редукции показателей выраженности астении по шкале MFI-20 в группах больных, принимавших Ладастен и плацебо, показала, что к моменту окончания терапии (21-й и 28-й дни приема препарата соответственно) состояние соответствовало критерию «нет астении» значимо чаще у больных, принимавших Ладастен, в доверительном интервале при 95% достоверности от 36 до 100% (рис. 2).
Анализ динамики астении по ВАШ-А выявил статистически значимое преимущество Ладастена по сравнению с плацебо к концу терапии.
По шкале Спилбергера–Ханина статистически значимые различия в группах наблюдались с 14-го дня терапии по показателю «низкая тревожность». На момент окончания терапии значение этого показателя было значимо выше в группе пациентов, принимавших Ладастен (доверительный интервал при 95% достоверности – от 36–100%).
По шкале оценки выраженности заболевания к моменту завершения курса лечения (28-й день терапии) в группе больных, получавших Ладастен, состояние всех 10 пациентов оценено как «нормальное состояние, не болен» (доверительный интервал при 95% достоверности от 36–100%), тогда как в группе плацебо статистически достоверной положительной динамики состояния не наблюдалось.
Следует отметить хорошую переносимость Ладастена у больных с неврастенией: нежелательных явлений у пациентов этой группы не выявлено. Лабораторные исследования (общие анализы крови и мочи), электрокардиограмма не выявили отрицательного влияния исследуемого препарата на соматическое состояние больных. При прекращении лечения Ладастеном у 1 больного, принимавшего изучаемый препарат, после его отмены наблюдалось кратковременное головокружение легкой степени выраженности, которое быстро редуцировалось и не потребовало назначения дополнительной терапии.
Заключение
Проведенное исследование позволило установить, что препарат Ладастен при терапии больных с соматогенной астенией и неврастенией по всем анализируемым параметрам превосходит плацебо. Клиническое действие препарата характеризуется сочетанием психостимулирующего и анксиолитического эффектов. Нежелательные явления легкой степени выраженности при применении Ладастена отмечались только у 1 пациента. При отмене Ладастена лишь у 1 больного отмечалось незначительное по выраженности головокружение, что дает основание расценивать препарат как безопасный для широкого применения при терапии больных с соматогенной астенией и неврастенией.
Таким образом, появление на фармацевтическом рынке нового препарата Ладастен еще раз подтверждает необходимость выделения особой группы антиастенических препаратов, предназначенных для эффективной и безопасной терапии широко распространенных астенических расстройств.
Утомляемость – самая распространенная жалоба, с которой пациенты обращаются за медицинской помощью (особенно к врачам общемедицинской практики), составляет основной симптом астенических расстройств. В отличие от физиологического утомления астения представляет собой длительное (месяцы и годы) патологическое состояние, развивающееся постепенно и вне связи с необходимостью мобилизации организма. Астенические расстройства не редуцируются после отдыха и нуждаются в соответствующей терапии. Несмотря на распространенность астенических состояний, в терапевтической практике (по данным разных авторов, этот показатель варьирует от 10 до 45%), в DSM-IV состояния, основными проявлениями которых являются астенические нарушения, в отдельную диагностическую рубрику не выделяются [1]. В МКБ-10 астенические расстройства формируют две диагностические категории – органическое эмоционально-лабильное расстройство и неврастению [2]. Вместе с тем на современном этапе развития медицины отмечаются попытки узаконить новые диагностические единицы астенических состояний. Так, например, довольно часто в медицинской литературе описывается синдром хронической усталости, выделение которого представляет собой попытку привлечь внимание врачей к симптомам астении.
Подходы к терапии астенических состояний крайне противоречивы и не стандартизованы. В западной медицине распространен этиопатогенетический подход к лечению таких расстройств, в связи с чем используются препараты с разными механизмами действия – кортикостероидные гормоны, иммуномодуляторы, витамины, неспецифические препараты, обладающие адаптогенными свойствами, антидепрессанты со стимулирующими свойствами [3, 4]. Отечественная психофармакология имеет достаточный опыт применения для этих целей психостимуляторов и ноотропов/адаптогенов. Однако использование психостимуляторов в настоящее время резко ограничено из-за рисков, связанных с их применением (злоупотребление, синдром отмены). Альтернативой психостимуляторам является использование при терапии астенических состояний препаратов нейрометаболического действия, в психофармакологическом спектре которых выявляется отчетливый психостимулирующий эффект. Такие препараты, обладающие свойствами психостимуляторов (повышение психомоторной активности) и ноотропов (улучшение когнитивных функций), могут быть выделены в особую группу антиастенических средств [5, 6]. Эти препараты, по нашему мнению, не должны обладать нежелательными эффектами психостимуляторов (явления злоупотребления, развитие синдрома отмены и др.), а также должны располагать более широким терапевтическим спектром, чем ноотропы, эффект которых прежде всего проявляется при терапии органически обусловленной астении.
В этой связи появление нового препарата Ладастен, который обладает сочетанием стимулирующих и анксиолитических свойств, устраняет соматовегетативные проявления, связанные с астенией, и не обладает аддиктивным потенциалом, позволяет говорить о новом этапе в терапии астенических расстройств.
В отделе пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П.Сербского проведено рандомизированное простое слепое плацебо-контролируемое исследование препарата Ладастен с целью оценки его безопасности и терапевтической эффективности в качестве антиастенического средства с психостимулирующими и анксиолитическими свойствами у больных с неврастенией и соматогенной астенией.
Материалы и методы
В исследование были включены 40 больных – 20 с соматогенной астенией и 20 с неврастенией, которые были рандомизированы по 10 человек в разные группы: основную, получавшую Ладастен, и группу сравнения, получавшую плацебо.
Репрезентативность групп и обеспечение их сопоставимости были достигнуты методом стратификационной рандомизации с использованием таблицы равномерно распределенных чисел.
При проведении исследования применялись следующие психометрические методы оценки эффективности терапии:
1) шкала оценки выраженности симптоматики, составленная на основе «Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами», позволяющая получить объективные количественные данные о терапевтической динамике психопатологической симптоматики и характеристике психотропного действия препаратов;
2) шкала субъективной оценки астении MFI-20, позволяющая оценить субъективную оценку пациентом своего состояния;
3) визуальная аналоговая шкала астении (ВАШ-А), позволяющая получить количественную оценку субъективной тяжести состояния пациента;
4) методика Спилбергера–Ханина, ориентированная на регистрацию уровня реактивной (ситуационной) тревожности по субъективной оценке больных;
5) шкала общего клинического впечатления (CGI), позволяющая количественно оценить терапевтическую эффективность препарата в процессе лечения по показателям «выраженность заболевания» и степень «общего улучшения»;
6) врачебный тест по синдрому отмены (PWC), позволяющий по 20 пунктам учесть спектр и тяжесть (1–5 баллов) соответствующих симптомов;
7) шкала UKU, позволяющая регистрировать побочные эффекты.
Длительность участия пациентов в исследовании составила 42 дня, включая периоды скрининга и wash-out и терапии Ладастеном или плацебо, а также период оценки синдрома отмены.
Исследование включало следующие этапы:
• отбор больных в исследование – скрининг с обязательной отменой предшествующей терапии (длительность – 7 дней);Ни один из включенных в исследование больной не отказался от приема исследуемого препарата.
• применение Ладастена или плацебо – 28 дней;
• период после отмены препарата/плацебо (7 дней).
Результаты исследования
Соматогенная астения. Данные о клиническом действии Ладастена в процессе лечения больных с соматогенной астенией по шкале оценки выраженности симптоматики представлены в табл. 1.
На 14-й день терапии зарегистрировано достоверное улучшение (р<0,02) по показателям: повышенная раздражительность, повышенная истощаемость, а на 21-й день к этим позитивным изменениям присоединялись достоверное улучшение по показателям «тревога», «аффективная лабильность», «ситуационно-мотивированный характер настроения».
В то же время оценка результатов, выполненная по шкале выраженности симптоматики с помощью критерия Уилкоксона, не выявила достоверно значимых изменений ни по одному из показателей в процессе терапии плацебо.
Помимо данных, полученных с помощью критерия Уилкоксона, был проведен анализ сравнительной эффективности с использованием критерия Крускала–Уоллиса, показавший, что эффективность Ладастена достоверно выше, чем действие плацебо, практически по всем изучаемым показателям шкалы оценки выраженности симптоматики у больных соматогенной астенией. К концу лечения (28-й день терапии) эффективность Ладастена имела достоверные преимущества перед плацебо по следующим признакам: тревога, повышенная раздражительность, аффективная лабильность, пониженное настроение, ситуационно-мотивированный характер настроения, повышенная истощаемость, апатия, расстройства засыпания, нарушение глубины и длительности ночного сна, головные боли, суточные колебания настроения, расстройства пробуждения, потливость, гипертензия, ортостатические нарушения, общая оценка адаптации.
Сравнительная оценка выраженности соматогенной астении по шкале MFI-20 при применении Ладастена и плацебо (рис. 1) показала, что к концу терапии состояние больных, получавших исследуемый препарат, соответствовало редукции астении (критерий «нет астении») статистически значимо чаще (доверительный интервал для разности долей при 95% достоверности составил от 18 до 100%).
Анализ динамики психопатологической симптоматики у больных соматогенной астенией по ВАШ выявил на всем протяжении терапии статистически значимые различия между группами с более выраженной редукцией астении у пациентов, принимавших Ладастен.
В этой группе по сравнению с группой плацебо отмечалось также статистически значимое (доверительный интервал при 95% достоверности составил 27–100%) снижение ситуационной тревожности по шкале Спилбергера к 21-му и 28-му дню терапии.
При сравнении показателей шкалы CGI на 28-й день терапии по сравнению с исходными значениями отмечались различия между группами больных по данным обеих субшкал CGI (CGI-S, CGI-I), оценивающих степень тяжести и улучшения на фоне лечения. Наиболее выраженная положительная динамика наблюдалась в группе больных с соматогенной астенией, принимавших Ладастен. На 28-й день лечения показатель CGI-S «нормальное состояние, не болен» отмечался у 4 пациентов, у 2 – «пограничное состояние», у 2 – «легко болен» и у 2 – «болезнь средней тяжести». На момент завершения терапии Ладастеном в состоянии больных наблюдалась отчетливая положительная динамика: по CGI-I «очень большое улучшение» наблюдалось у 5 пациентов, у 2 – «большое улучшение» (по этим показателям на 21-й и 28-й день терапии встречаемость признака была выше в группе пациентов, принимавших Ладастен, в доверительном интервале при 95% достоверности от 2 до 98%), у 1 пациента наблюдалось «небольшое улучшение» и в состоянии 2 больных изменений не произошло. К концу терапии (28-й день лечения) у больных, принимавших плацебо, лишь у 1 пациента состояние соответствовало критерию «пограничное состояние», у 2 больных – «легко болен»; не изменилось число больных с состоянием «болезнь средней тяжести» (7 человек). По CGI-I в процессе плацебо-терапии на 7-м визите у 1 больного наблюдалось «небольшое ухудшение», у 6 пациентов в состоянии изменений не произошло и у 3 наблюдалось «небольшое улучшение».
Неврастения. При терапии неврастении эффективность Ладастена на протяжении всего курса лечения была выше по всем показателям шкалы оценки выраженности симптоматики, чем при применении плацебо. К моменту окончания терапии (28-й день) эффективность лечения Ладастеном достоверно превосходила эффективность плацебо по всем параметрам (редукция тревоги, повышенная раздражительность, аффективная лабильность, пониженное настроение, суточные колебания настроения, ситуационно-мотивированный характер настроения, повышенная истощаемость, апатичность/безразличие, расстройства засыпания, нарушения глубины и длительности ночного сна, расстройства пробуждения, балл общей оценки адаптации, потливость, головная боль, гипертензия, ортостатические нарушения). В то же время в группе пациентов, получавших плацебо, ни по одному из указанных показателей статистически значимых изменений не наблюдалось.
Анализ шкалы выраженности симптомов у больных, получавших Ладастен, выполненный с помощью критерия Уилкоксона, выявил последовательную статистически значимую (р<0,02) редукцию таких показателей, как «повышенная истощаемость», «сонливость» (на 7-й день терапии), «тревога», «общая оценка адаптации» (на 21-й день терапии), «ситуационно-мотивированный характер настроения», «апатичность/безразличие», «безразличие» (на 28-й день терапии). Редукция соматоневрологических признаков наступала на 14-й день терапии по показателю «головная боль». Эффективности Ладастена в процессе лечения представлена в табл. 2.
Сравнительная оценка редукции показателей выраженности астении по шкале MFI-20 в группах больных, принимавших Ладастен и плацебо, показала, что к моменту окончания терапии (21-й и 28-й дни приема препарата соответственно) состояние соответствовало критерию «нет астении» значимо чаще у больных, принимавших Ладастен, в доверительном интервале при 95% достоверности от 36 до 100% (рис. 2).
Анализ динамики астении по ВАШ-А выявил статистически значимое преимущество Ладастена по сравнению с плацебо к концу терапии.
По шкале Спилбергера–Ханина статистически значимые различия в группах наблюдались с 14-го дня терапии по показателю «низкая тревожность». На момент окончания терапии значение этого показателя было значимо выше в группе пациентов, принимавших Ладастен (доверительный интервал при 95% достоверности – от 36–100%).
По шкале оценки выраженности заболевания к моменту завершения курса лечения (28-й день терапии) в группе больных, получавших Ладастен, состояние всех 10 пациентов оценено как «нормальное состояние, не болен» (доверительный интервал при 95% достоверности от 36–100%), тогда как в группе плацебо статистически достоверной положительной динамики состояния не наблюдалось.
Следует отметить хорошую переносимость Ладастена у больных с неврастенией: нежелательных явлений у пациентов этой группы не выявлено. Лабораторные исследования (общие анализы крови и мочи), электрокардиограмма не выявили отрицательного влияния исследуемого препарата на соматическое состояние больных. При прекращении лечения Ладастеном у 1 больного, принимавшего изучаемый препарат, после его отмены наблюдалось кратковременное головокружение легкой степени выраженности, которое быстро редуцировалось и не потребовало назначения дополнительной терапии.
Заключение
Проведенное исследование позволило установить, что препарат Ладастен при терапии больных с соматогенной астенией и неврастенией по всем анализируемым параметрам превосходит плацебо. Клиническое действие препарата характеризуется сочетанием психостимулирующего и анксиолитического эффектов. Нежелательные явления легкой степени выраженности при применении Ладастена отмечались только у 1 пациента. При отмене Ладастена лишь у 1 больного отмечалось незначительное по выраженности головокружение, что дает основание расценивать препарат как безопасный для широкого применения при терапии больных с соматогенной астенией и неврастенией.
Таким образом, появление на фармацевтическом рынке нового препарата Ладастен еще раз подтверждает необходимость выделения особой группы антиастенических препаратов, предназначенных для эффективной и безопасной терапии широко распространенных астенических расстройств.
Список исп. литературыСкрыть список1. American Psychiatric Association. DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Ed. Washington DC, 1994.
2. МКБ-10. Классификация психических и поведенческих расстройств. СПб., 1994.
3. Bagnall AM, Whiting P, Wright K, Sowden A. The effectiveness of interventions used in the treatment/management of chronic fatigue syndrome and/or myalgic encephalomyelitis in adults and children. York: University of York, NHS Centre for Reviews and Dissemination 2002.
4. Mulrow CD, Ramirez G, Cornell JE, Allsup K. Defining and managing chronic fatigue syndrome. Evidence Report/Technology Assessment No. 42 AHRQ Publication No. 02_E001. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality, 2001.
5. Аведисова А.С. Терапия астенических состояний. Фармацевтический вестник. 2003.
6. Аведисова А.С. Антиастенические препараты как терапия первого выбора при астенических расстройствах. РМЖ. 2004; 22.
15 января 2009
Количество просмотров: 1733