Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№02 2009

В настоящее время общепризнанным является тот факт, что важнейшая составляющая механизма действия многих антидепрессантов – способность вызывать устойчивое повышение уровня норадреналина и/или серотонина в центральной нервной системе (Nutt, 2002). Как показывает клинический опыт, применение препаратов с избирательным подавляющим воздействием на обратный захват серотонина (СИОЗС) или норадреналина (СИОЗН) приводит к развитию антидепрессивного эффекта. Однако недостаточная эффективность всех антидепрессантов, для которых показатели частоты достижения ответа на лечение составляют 60–70%, а показатели частоты ремиссий, как правило, – менее 50% (S.Stahl и соавт., 2005), диктует необходимость продолжения исследований, направленных на поиск новых препаратов с иными точками приложения.
Предположение о том, что объединение уже известных механизмов действия в одной молекуле послужит улучшению терапевтической эффективности, послужило отправной точкой к созданию препаратов с двойным механизмом действия, тормозящих обратный захват как серотонина, так и норадреналина при отсутствии взаимодействий, лежащих в основе побочных эффектов, характерных для трициклических антидепрессантов (ТЦА). Разработка антидепрессантов двойного действия дала потенциальную возможность получения более быстрого начала действия по сравнению с ТЦА и СИОЗС (S.Montgomery, 1995), что было продемонстрировано некоторыми исследователями (Rudolph и соавт., 1998).
Группа ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) к настоящему времени представлена тремя антидепрессантами: венлафаксином, дулоксетином и милнаципраном. Внутри этой группы лекарственных средств милнаципран по ряду причин занимает особое место. Истинное отсутствие селективности обратного захвата серотонина и норадреналина у этого препарата в любой дозировке подтверждено в исследованиях на животных in vivo. Это свойство отличает милнаципран от венлафаксина, у которого неселективность проявляется только при дозировке более 150 мг в сутки. Уникальность метаболизма милнаципрана состоит в том, что препарат не взаимодействует с системой цитохрома Р-450 и обнаруживает незначительные межиндивидуальные различия концентрации в плазме крови. Препарат не образует активных метаболитов – он выводится в неизменном виде почками и путем связывания с глюкуроновой кислотой в печени. Ограниченная способность связываться с белками плазмы означает минимальное взаимодействие милнаципрана с другими лекарственными препаратами.
Результаты серии сравнительных клинических исследований при терапии выраженных аффективных расстройств показали, что по антидепрессивному эффекту милнаципран значимо превосходит плацебо (Y.Lecrubier и соавт., 1996). Следует отметить, что тимоаналептическая активность милнаципрана проявляется в отношении всех составляющих депрессивного симптомокомплекса: гипотимии, психомоторной заторможенности, тревоги, когнитивных нарушений, инсомнии. Однако если одна часть исследователей (M.Ansseau и соавт., 1989; Y.Lecrubier и соавт., 1996) отмечают «сбалансированное» действие препарата при терапии как тоскливой, так и тревожной депрессии, то другие авторы приводят данные о преимущественно стимулирующем эффекте милнаципрана при лечении астенических, апатических, адинамических проявлений депрессии (А.П.Музыченко и соавт., 2000; С.Н.Мосолов и соавт., 2002).
Метаанализ (Puech и соавт., 1997) обобщенной группы пациентов из двух исследований, посвященных сравнению эффективности милнаципрана и СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин), проведенных Lopez-Ibor и соавт. (1996 г.), показал, что милнаципран обеспечивает большую редукцию проявлений депрессии, а также большую частоту ответа на терапию и достижения ремиссии, чем препараты сравнения. Кроме того, при сравнении с ТЦА важным является отсутствие необходимости в титрации дозы и возможность начала терапии с оптимально эффективной дозы. Результаты исследования В.Н.Козырева и соавт. (2004 г.) показали, что милнаципран обладает выраженным сбалансированным тимоаналептическим действием и является эффективным средством терапии депрессий легкой и умеренной степени тяжести. Применение милнаципрана в клинической практике демонстрирует, что препарат эффективен при лечении больных как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. По данным Э.Б.Дубницкой и А.В.Андрющенко (2006 г.), эффект милнаципрана обладает дозозависимостью: при легких депрессиях препарат эффективен в стандартной суточной дозе 100 мг, но при терапии рекуррентных тревожных депрессий средней степени тяжести возникает необходимость повышения суточной дозы до 150–200 мг.
Одним из свидетельств благоприятного профиля переносимости препарата, имеющего своим потенциальным следствием снижение связанного с депрессией суицидального риска, является безопасность милнаципрана при передозировке. По данным S.Montgomery и соавт. (1996 г.), однократный прием до 4 г препарата не сопровождается жизнеопасными нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы и не приводит к летальному исходу.
Высокая эффективность и хорошая переносимость милнаципрана являются отражением его фармакологического профиля. Действие препарата ограничено ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина и (в отличие от ТЦА) не оказывает существенного влияния на постсинаптические рецепторы (Moret и соавт., 1985). По сравнению с ТЦА милнаципран отличается меньшим количеством антихолинергических (например, сухость во рту) и гистаминергических (например, седация) побочных эффектов. Милнаципран ограниченно изменяет электрофизиологическую активность сердца, не обладает аритмогенным эффектом. У пациентов, получавших милнаципран, реже встречались явления ортостатизма, что означает отсутствие взаимодействия с a1-адренорецепторами.
Типичными побочными эффектами, проявляющимися при применении милнаципрана, являются инсомнические расстройства, головокружение, головная боль, сонливость, потливость, приливы, тахикардия, тошнота, сухость во рту, дизурические явления (В.Н.Козырев, Е.В.Зеленина, О.И.Лебедева, 2004; Э.Б.Дубницкая, А.В.Андрющенко, 2006). Накопление побочных эффектов происходит при дозах 150–200 мг в сутки.
Показано, что применение милнаципрана сопряжено с более низким риском возникновения побочных эффектов (тревога, головокружение, тошнота, диарея, потливость) при внезапной отмене по сравнению с СИОЗС, что является преимуществом для некоторых пациентов (P.Vandel и соавт., 2004). Поэтому при повышенном риске развития дизурии (например, при гиперплазии предстательной железы) милнаципран следует применять с осторожностью. При этом сравнительное исследование милнаципрана и пароксетина проведено в одинаковых двойных слепых условиях и при одинаково эффективных дозах.
Преимуществом перед СИОЗС является и меньшее влияние милнаципрана на сексуальную функцию (Prescorn, 1995; Baldwin и соавт., 1998; Baldwin and Birtwistle, 1998; Hirschfeld, 1999). Следует также отметить, что при возникновении сексуальных расстройств непродолжительный период полувыведения позволяет быстро достичь состояния равновесия при быстрой отмене препарата.
На возможное развитие дизурии при терапии милнаципраном указывают и другие исследователи (S.Montgomery и соавт., 1996; Horst, Preskorn, 1998). Такой эффект можно объяснить облегчением симпатической нейропередачи, вызванной блокадой обратного захвата норадреналина на периферии. Несмотря на то что абсолютная частота этого расстройства была небольшой (2,1% участников исследования, проводившегося при клинической разработке милнаципрана), она более чем вдвое превышала таковую при использовании ТЦА или СИОЗС (S.Montgomery, 2003).
Прием милнаципрана в дозировке 100 мг/сут не сопровождается какими-либо модифицирующими воздействиями на психомоторные и сенсорно-моторные функции при управлении автомобилем (сравнение с плацебо). Не отмечено также различий эффектов, возникающих при приеме милнаципрана в сочетании с алкоголем и при приеме плацебо в сочетании с алкоголем – милнаципран не усиливает негативные влияния алкоголя как в лабораторных тестах, так и в реальной дорожно-транспортной ситуации при управлении автомобилем. Это делает милнаципран подходящим антидепрессантом для лечения амбулаторных пациентов, в повседневной жизни регулярно управляющих автомобилем (E.Reichet и соавт., 2004).
Приводятся сообщения об опыте применения милнаципрана при аффективных нарушениях, сопровождающих нейродегенеративные заболевания. В исследовании эффективности милнаципрана при лечении депрессии у пациентов с болезнью Альцгеймера выявлено 50% снижение показателей HAM-D у 10 из 11 пациентов, а через 12 нед терапии 8 из 11 достигли ремиссии. Лечение не оказало негативного влияния на когнитивные функции пациентов (K.Mizukami и соавт., 2006). Японские исследователи H.Takahashi и соавт. (2005 г.) описали случаи полной редукции резидуальной депрессивной симптоматики у пациентов с болезнью Паркинсона, резистентных к СИОЗС, рассматриваемых в качестве препаратов выбора при таких состояниях. При этом отрицательной динамики со стороны основного заболевания также не наблюдали, что соответствует опубликованным ранее сведениям о преимущественной эффективности антидепрессантов двойного действия (венлафаксин) у пациентов с депрессией, рефрактерной к приему СИОЗС (Saiz-Ruiz и соавт., 2002; Kaplan, 2002).
В последнее время появляются данные о том, что область применения милнаципрана не ограничивается патологией аффективной сферы – терапией депрессий. Судя по приводимой при этом информации, наряду с тимоаналептическим препарат обладает другим свойством, а именно – аналгезирующим.
Выявленная у милнаципрана способность воздействовать на болевые синдромы подтверждает гипотезу, согласно которой на боль и депрессию можно воздействовать с помощью одних и тех же психотропных средств (S.Stahl, 2002; M.Briley, 2003, 2004). Имеются данные о том, что норадренергические воздействия играют более значительную роль в купировании боли, чем серотонинергические (M.Max и соавт., 1992). В ходе 27-недельного двойного слепого многоцентрового исследования, в котором проводили сравнение милнаципрана с плацебо при лечении 888 пациентов с фибромиалгией, установлено следующее. Уже спустя 1 нед после начала приема было выявлено снижение боли при приеме препарата в суточных дозах 100 и 200 мг, а через 15 нед терапии милнаципран (в дозировке 200 мг/сут) значительно превосходил плацебо. В течение всех 27 нед терапии милнаципран хорошо переносился большинством пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и головная боль (P.Mease и соавт., 2008).
Милнаципран эффективен и при некоторых других заболеваниях, сопровождающихся болями, в частности при невралгии тройничного нерва. Предполагается, что обезболивающий эффект обусловлен не только влиянием на норадренергические проекционные волокна, идущие к ядру тройничного нерва, но и опосредованным воздействием на опиоидные рецепторы, так как имеются данные об усилении милнаципраном эффектов трамадола, являющегося их агонистом. Несмотря на то что при терапии невралгии тройничного нерва препаратом выбора остается карбамазепин, его применение нередко сопровождается токсическим действием на печень. В этой ситуации, т.е. при риске гепатотоксических эффектов, а также при коморбидной депрессии картине невралгии, возможно применение милнаципрана (M.Ito и соавт., 2007).
Исследование возможности применения милнаципрана пациентами с нервной булемией, не страдающими депрессией, показало, что патологическое пищевое поведение уже через 4 нед лечения существенно приблизилось к нормальному. Кроме того, отмечена некоторая тенденция к уменьшению частоты эпизодов неконтролируемого переедания и искусственного вызывания рвоты через 8 нед. Хотя милнаципран значительно снижает потребность в чрезмерном потреблении пищи, но в то же время патологические идеи и формы поведения, свойственные всем пациентам (одержимость соблюдением диеты, страх увеличения массы тела, а также потребление пищи в тайне от окружающих), не изменились. Исходя из этого, можно предположить, что милнаципран не влияет на психопатологическую основу расстройств пищевого поведения и только уменьшает потребность в переедании. Кроме того, в связи с частым побочным эффектом в виде тошноты необходимо начинать с небольших доз препарата с осторожной титрацией, так как пациенты с расстройствами пищевого поведения особенно чувствительны к симптомам со стороны желудочно-кишечного тракта (S.Noma и соавт., 2008).
Высокая эффективность при более благоприятном применения, быстрое начало действия, расширение области применения, в том числе и при различных алгических состояниях, минимальное лекарственное взаимодействие позволяют использовать препарат не только в психиатрической, но и в психосоматической и гериатрической практике. Как известно, выбор препарата должен основываться на эффективности, переносимости и цене. Сравнительное исследование экономических затрат при лечении большой депрессии с помощью ТЦА (имипрамин), СИОЗС (флуоксетин и флувоксамин) и милнаципрана показало, что последний по меньшей мере столь же эффективен. Это делает его более выгодной альтернативой, несмотря на большую стоимость милнаципрана в сравнении с этими препаратами. Результаты основывались на сравнении стоимости визитов к психиатру, диагностики и лабораторных тестов, госпитализации, практической эффективности и ремиссиях (R.Dardennes и соавт., 1999).