Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2008
Особенности психофармакотерапии у больных пожилого возраста с психосоматическими расстройствами пищеварительной системы №01 2008
Номера страниц в выпуске:26-32
Гериатрическая психофармакотерапия является одним из наиболее сложных разделов клинической фармакологии. Особенности психофармакотерапии при психосоматических расстройствах в гериатрической практике изучены недостаточно. В то же время актуальность данной проблемы не вызывает сомнений, поскольку для пожилого и старческого возраста характерным является изменение большинства фармакокинетических и фармакодинамических параметров. Еще большие трудности возникают при проведении психофармакотерапии у пожилых пациентов с заболеваниями пищеварительной системы, поскольку во многих случаях меняется метаболизм психотропных препаратов и усугубляются проблемы лекарственных взаимодействий. В данной статье основное внимание будет уделено особенностям психофармакотерапии именно у пожилых больных с психосоматическими расстройствами пищеварительной системы.
Население развитых стран стремительно стареет. По данным Демографического отдела департамента ООН по экономическим и социальным вопросам, численность населения в возрасте 60 лет и старше с 1950 по 1985 г. увеличилась более чем в 2 раза и составила 407 млн человек, а к 2000 г. достигла 685 млн [14]. Особенно актуальна для Санкт-Петербурга проблема лечения пожилых людей. Согласно статистическим данным для нашего города характерна регрессионная возрастная структура с преобладанием лиц пожилого и старческого возраста или "перевернутая" возрастная пирамида со стабильным преобладанием смертности над рождаемостью [28], о чем свидетельствуют следующие факты: среди посетителей аптек лица старших возрастных групп составляют 60%, при этом ими потребляется 1/2 всех выпускаемых лекарственных средств. Частота ошибок при приеме лекарств пожилыми достигает 60%. Побочные эффекты лекарственной терапии встречаются у 11,8% больных в возрасте 41–50 лет и в 24% случаев у больных старше 80 лет. Риск возникновения побочных эффектов у лиц старше 60 лет в 1,5 раза выше, чем у молодых. У больных 70–79 лет лекарственная патология развивается в 7 раз чаще, чем у 20–29-летних. Наибольшее число смертельных исходов, связанных с лекарственной терапией, приходится на возрастную группу 80–89 лет [3].
Эти проблемы и послужили в последние десятилетия основой для формирования гериатрической фармакотерапии, т.е. раздела клинической фармакологии лекарственных средств, применяемых с учетом возрастных особенностей фармакодинамики и фармакокинетики с целью эффективного и безопасного повышения адаптации, остаточной работоспособности и качества жизни людей пожилого и старческого возраста.
Гериатрическая психофармакотерапия является одним из наиболее сложных разделов клинической фармакологии. Особенности психофармакотерапии при психосоматических расстройствах в гериатрической практике изучены недостаточно. В то же время актуальность данной проблемы не вызывает сомнений, поскольку для пожилого и старческого возраста характерным является изменение большинства фармакокинетических и фармакодинамических параметров [23]. Еще большие трудности возникают при проведении психофармакотерапии у пожилых пациентов с заболеваниями пищеварительной системы, поскольку во многих случаях меняется метаболизм психотропных препаратов и усугубляются проблемы лекарственных взаимодействий [21]. В данной статье основное внимание будет уделено особенностям психофармакотерапии именно у пожилых больных с психосоматическими расстройствами пищеварительной системы.
Основные варианты психосоматических и соматопсихических расстройств, с которыми сталкивается врач пожилых больных:
1. Коморбидные соматические и психические болезни.
2. Соматоформные расстройства с гастроинтестинальной симптоматикой. Результаты исследований, проведенных сотрудниками нашей кафедры Е.А.Лутаеннко и Ю.М.Гомон, свидетельствуют о том, что наиболее часто у пожилых больных выявляется синдром раздраженной толстой кишки, дискинезии желчевыводящих путей, синдром функциональной диспепсии и эндоскопически негативная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Имеются некоторые особенности диагностики этих расстройств у лиц пожилого и старческого возраста. У пациентов молодого и среднего возраста первичная диагностика функциональных расстройств пищеварительной системы основана на выявлении так называемых Римских критериев III, имеющих высокую чувствительность и специфичность. При выявлении таких расстройств у больных пожилого и старческого возраста необходимо применять дифференциально-диагностический подход.
3. Психосоматические заболевания. Среди заболеваний пищеварительной системы традиционно в эту группу включали язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки и неспецифический язвенный колит. Открытие роли Helicobacter pylori при язвенной болезни и иммуногенетических факторов при язвенном колите первоначально привело к доминированию локалистических концепций патогенеза этих страданий. Лишь в последние годы было показано, что наряду с местными патогенетическими факторами существенное значение имеют и факторы психогенеза, выступающие в роли триггерных по отношению к обострениям и модулирующих течение заболеваний [9]. Пик заболеваемости язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, а также неспецифическим язвенным колитом приходится на молодой и средний возраст [24]. В пожилом и старческом возрасте растет удельный вес симптоматических вариантов данных заболеваний, в первую очередь сосудистых [15]. В связи с этим более значимыми становятся нозогенные и соматопсихические расстройства.
4. Соматопсихические расстройства в гастроэнтерологии связаны с тремя основными процессами. Во-первых, хронические воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), а также обострения хронического панкреатита могут сопровождаться выраженной интоксикацией. Во-вторых, при сосудистых поражениях тонкой кишки (в рамках хронической ишемической болезни органов пищеварения) может нарушаться всасывание основных пищевых продуктов и нарушаться синтез ряда медиаторов и гормонов. И, в-третьих, у значительного числа пожилых людей имеется скрытая печеночно-клеточная недостаточность разного генеза (алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, хронические вирусные гепатиты, хроническая сердечная недостаточность с фиброзом печени). Указанные страдания приводят к развитию гепатогенной энцефалопатии, латентный вариант которой проявляется в первую очередь аффективными и когнитивными расстройствами.
5. Нозогенные расстройства связывают с патологической личностной реакцией на выявление хронического прогрессирующего заболевания пищеварительной системы (хронические гепатиты, хронические панкреатиты, хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения, тяжелые варианты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни).
6. Ятрогенные расстройства чаще всего ассоциированы с проведением соматотропной терапии. Однако, по нашим наблюдениям, не меньшим "ятрогенным потенциалом" обладают такие инструментальные методики, как эндоскопические и ультразвуковые исследования пищеварительной системы. Слова врачей-инструменталистов, их заключения, выдаваемые, как правило, на руки, могут подвергаться пациентами ятрогенной переработке, являться источником формирования тревожных и депрессивных расстройств [26, 33].
Особенностью личностных расстройств у пожилых больных с психосоматическими расстройствами является их тесная связь с возрастными изменениями центральной нервной системы (ЦНС), наличием дисциркуляторной энцефалопатии, практически облигатной представленностью астенической симптоматики [10, 35].
Какие же факторы влияют на эффективность и безопасность фармакотерапии у пожилых? К ним относят:
Рассмотрим кратко некоторые фармакокинетические особенности пожилых. Как известно, фармакокинетика – это раздел фармакологии, который изучает пути прохождения и изменения лекарственных средств в организме. Выделяют 4 фармакокинетических этапа: абсорбцию, распределение, биотрансформацию и экскрецию.
Абсорбция. У пациентов пожилого и старческого возраста наблюдается замедление абсорбции психотропных средств из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Основными причинами данного феномена являются:
Метаболизм (биотрансформация). Изменение большинства психотропных средств в организме происходит при участии микросомальных ферментов печени. С возрастом отмечается атрофия паренхимы печени, снижение активности ее микросомальных ферментов и уменьшение антитоксической функции. Это приводит к замедлению биотрансформации лекарственных средств и повышению их концентрации в крови и тканях, а также увеличению частоты развития побочных эффектов.
Экскреция. В пожилом возрасте происходят значительные изменения в почках, проявляющиеся уменьшением количества клубочков и нефронов, а также их размеров. Одновременно увеличивается межклеточное пространство, утолщается базальная мембрана, нарастает длина почечных канальцев и увеличивается их объем. Почечный кровоток снижается на 10% в течение каждых 10 лет жизни, что связано с уменьшением сердечного выброса и количества почечных капилляров. Снижается скорость клубочковой фильтрации и клиренс креатинина, хотя его концентрация в крови остается в пределах норм. Концентрационная функция почек уменьшается, что обусловливает значительное уменьшение их адаптационно-компенсаторной функции. Все это приводит к замедлению выделения и повышению концентрации лекарственных препаратов в крови, увеличению продолжительности их действия и возрастанию риска передозировки, токсических и побочных эффектов.
В пожилом и старческом возрасте меняются и фармакодинамические характеристики. Фармакодинамика – это раздел фармакологии, изучающий действие лекарственного средства на организм (исследуются биохимические и физиологические изменения, ведущие к определенным терапевтическим или побочным эффектам, механизмы и локализация лекарственного средства). Следует подчеркнуть, что эффект лекарственного препарата определяется не только его концентрацией в организме, но и функциональным состоянием ткани, в которой он находится. В пожилом возрасте наблюдается ухудшение доставки лекарств к тканям, которое связано с уменьшением числа специфических тканевых рецепторов. При этом чувствительность рецепторов к лекарственным воздействиям может увеличиваться. Соответственно, затрудняется прогноз ответа старческого организма на лекарственное средство вплоть до извращенных и даже парадоксальных реакций. Среди причин нарушений фармакодинамики называют снижение физической активности, склонность к запорам, поливитаминную недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей, относительное преобладание процессов возбуждения в нервной системе.
Совокупность фармакокинетических и фармакодинамических изменений, свойственных людям пожилого и старческого возраста, приводит к изменению ключевой характеристики – соотношения доза–эффект. Таким образом, следует отметить, что основными причинами этого феномена являются следующие возрастные нарушения:
Непредсказуемые побочные эффекты лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста зависят от индивидуальных особенностей. Например, головная боль, нарушения сна и т.д. по механизму не связаны с фармакодинамикой. Именно поэтому их прогнозировать невозможно. Достаточно распространенным видом побочных эффектов лекарственных средств являются аллергические реакции немедленного и замедленного типов. Их развитие особенно характерно для нейролептиков фенотиазинового ряда, редко используемых при психосоматических расстройствах в пожилом и старческом возрасте. Кроме анамнеза и внутрикожных проб не существует предикторов реакций данного типа, поэтому при назначении нового лекарственного средства необходим мониторинг состояния больного в течение 1-го дня приема препарата [27].
Еще одной особенностью фармакотерапии в пожилом и старческом возрасте является увеличение вероятности развития синдрома отмены. У пожилых данный синдром (проявляется относительно быстрым возникновением вегетативных расстройств, развитием тахикардии, гипертонического криза) часто развивается после внезапной отмены таких часто используемых соматотропных средств, как b-блокаторы, клофелин и некоторые другие гипотензивные препараты. Сходная картина может возникать и при одномоментной отмене длительно принимавшихся бензодиазепиновых анксиолитиков.
Проявления побочных эффектов и осложнений лекарственной терапии у лиц пожилого и старческого возраста различны, включают в себя все многообразие возможных побочных реакций. Симптомы побочных реакций на медикаменты нередко атипичны.
Наиболее часто они выражаются следующими патологическими синдромами:
Первый вариант. Общим правилом энтерального приема большинства препаратов должно явиться их применение натощак, что достигается назначением лекарственных средств за 30–60 мин до еды или через 3–4 ч после приема пищи. В это время в желудке содержится минимальное количество пищеварительных соков, свободной соляной кислоты и ферментативно-активных составных частей пищи. Благодаря этому осуществляется наиболее быстрый (в течение 10–30 мин) и наиболее полный переход лекарственных средств из желудка в двенадцатиперстную кишку при наименьшем изменении их физико-химической структуры. Для этого периода характерным также является снижение метаболической активности печени, которая резко увеличивается в процессе пищеварения. При приеме лекарственных средств, обладающих особенно выраженным ульцерогенным действием (ацетилсалициловая кислота, индометацин, препараты калия и др.), их целесообразно запивать чаем с молоком, молоком, раствором натрия гидрокарбоната, нейтральным киселем, крахмальной слизью или другими обволакивающими средствами. Следует помнить, что молоко вследствие связывания казеината кальция лекарственными препаратами может существенно ослабить терапевтический эффект тетрациклиновых антибиотиков и линкомицина, а также производных пурина (кофеин, эуфиллин и др.).
Второй вариант. Прием лекарственных средств после еды. Так назначают жирорастворимые препараты и лекарственные средства, устойчивые к кислой среде желудка и не изменяющие в этих условиях своих фармакодинамических свойств. К ним относятся жирорастворимые витамины А, D, Е, К, никотиновая кислота и содержащие ее средства (компламин, стугерон, никошпан, теоникол), нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, снотворные и противопаркинсонические средства, тетрациклины.
Третий вариант. Прием лекарственных средств за 5–15 мин до еды. Так следует назначать желчегонные средства, панкреатин и панкреатические ферменты для своевременного обеспечения пищеварения к моменту поступления пищи. Микрокапсулированные и микротаблетированные ферменты (креон, панцитрат) можно принимать во время еды.
Четвертый вариант. Прием лекарственных средств непосредственно во время еды. Так, целесообразно применять средства заместительной терапии, назначаемые при недостаточности желудочной секреции (соляная кислота, желудочный сок и др.). Кроме того, одновременно с пищей обоснован прием лекарственных средств, растворимость которых улучшается во время длительного пребывания в желудке, особенно если пища содержит жир или стимуляторы желудочной секреции. К таким препаратам относятся сульфаниламиды, нитрофураны, спиронолактон, b-адреноблокаторы, антикоагулянты, кортикостероиды, препараты лития, рибофлавин.
По данным литературы, наиболее часто в гериатрической практике используются следующие препараты: психотропные (антидепрессанты, транквилизаторы), гипотензивные (диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, b-блокаторы, антагонисты кальция), нестероидные противовоспалительные препараты, сахароснижающие средства, бронходилататоры (теофиллины, b2-агонисты), антиангинальные препараты.
К препаратам, требующим терапевтической настороженности у пожилых в связи с повышенной вероятностью токсических реакций, относятся лекарственные средства с преимущественно почечной экскрецией. Кроме таких антибактериальных препаратов, как аминогликозиды, пенициллины, фторхинолоны, гипотензивных средств – ИАПФ, b-блокаторы, антисекреторных Н2-гистаминорецепторных блокаторов (ранитидин, фамотидин), в эту группу включают препараты лития (относительно редко применяемые в пожилом и старческом возрасте).
Повышена вероятность токсических реакций и при использовании лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в печени через систему цитохрома Р-450. К ним относятся ксантиновые (теофиллины), антагонисты медленного кальциевого тока (нифедипин, верапамил), а также анксиолитики (альпразолам, мидазолам, триазолам, диазепам) и антидепрессант имипрамин.
Уязвимым фармакокинетическим звеном для лоразепама и оксазепама является II фаза печеночной биотрансформации. Это относится и к новокаинамиду. Вероятность токсических реакций в этих случаях также велика.
Заболевания пожилого и старческого возраста чаще всего носят хронический характер. При многих соматических страданиях проводится длительная, порой многолетняя фармакотерапия. При наслоении на эти заболевания психосоматических расстройств врач должен учитывать характер лекарственных взаимодействий, а также необходимость ограничения длительности приема некоторых препаратов.
Хорошо известно, что антигистаминные препараты первых поколений (димедрол, супрастин, тавегил) нередко используются пожилыми больными не только в качестве антиаллергических средств, но и как седативно-снотворные препараты. Клиницист должен учитывать, что на фоне дисциркуляторной энцефалопатии применение антигистаминных средств может приводить к выраженной сонливости, нарушениям памяти, дезориентировке. Наиболее велика вероятность таких реакций при сочетании антигистаминных препаратов с анксиолитиками и барбитуратами. При этом существенно увеличивается риск падений и переломов.
За последние 10 лет структура назначения гипотензивных средств существенно изменилась. Этому способствовал выход отечественных рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (2005 г.). Тем не менее именно среди пациентов пожилого и старческого возраста остаются популярными гипотензивные средства центрального действия (клофелин, допегит), а также комбинированные лекарственные средства, содержащие производные раувольфии (адельфан, кристепин). Эти препараты наиболее часто вызывают избыточную седацию, обладают депрессогенными эффектами.
Дополнительные сложности возникают при проведении комплексной терапии у пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью. Из соматотропных лекарственных средств у этой категории больных не рекомендуется применение неселективных нестероидных противовосплительных препаратов, глюкокортикоидов, антиаритмических препаратов I класса, дигидропиридиновых антагонистов кальция I поколения, а среди психотропных препаратов – трициклических антидепрессантов и препаратов лития [14].
Нейролептики у пациентов пожилого и старческого возраста с психосоматическими расстройствами применяются в достаточно ограниченном объеме. В литературе отмечаются следующие клинико-фармакологические особенности использования нейролептиков в пожилом и старческом возрасте:
В отличие от большинства нейролептиков сульпирид не вызывает выраженного седативного эффекта. И такие побочные явления нейролептиков, как экстрапирамидные, острые дискинезии, паркинсоноподобная симптоматика, акатизия, злокачественный нейролептический синдром, встречаются с меньшей частотой [30]. В психосоматической гастроэнтерологии применяются малые дозы сульпирида – до 300 мг/сут, не вызывающие подобных эффектов. Сульпирид, как и другие нейролептики, тормозит секрецию соматотропного гормона и увеличивает секрецию пролактина, что может вызвать гинекомастию и нарушение эякуляции у мужчин. Поскольку в пожилом и старческом возрасте имеется ряд факторов, ухудшающих половую жизнь пациентов, данные побочные эффекты могут существенно снижать приверженность больных терапии сульпиридом. Воздействуя на периферические дофаминовые рецепторы, расположенные в ЖКТ, сульпирид нормализует дисмоторные нарушения желудка, кишечника и желчевыводящих путей. Кроме того, препарат значимо снижает секреторную функцию желудка, что может использоваться в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Судя по нашим данным, наиболее активно эглонил влияет на моторику желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом усиление моторики желудка сочетается со снижением тонуса пилорического жома, что уменьшает вероятность дуоденогастральных рефлюксов [22].
В гериатрической гастроэнтерологии алифатические производные фенотиазина применяют достаточно редко. Среди препаратов этой группы особый интерес для психосоматической гериатрии представляет левомепромазин (тизерцин). Данное лекарственное средство обладает аналгезирующим действием и потенцирует действие наркотических и ненаркотических анальгетиков, оказывает легкий антидепрессивный эффект, легче переносится. В психосоматической гастроэнтерологии используют такие свойства левомепромазина, как способность оказывать противорвотный и мягкий холинолитический эффект. Применение препарата в психосоматической гастроэнтерологии ограничивается его способностью в 1% случаев вызывать токсико-аллергическое поражение печени и, в частности, приводить к паренхиматозно-канальцевому холестазу, выражающемуся в развитии холестатического синдрома со значительным повреждением гепатоцитов [12]. В развитии данного процесса играют роль механизмы иммунного поражения, при этом в печени наблюдается выраженная инфильтрация; гистологически в этих зонах обнаруживаются эозинофилы в большом количестве, возможно также образование гранулем [4].
У больных с ипохондрической симптоматикой и психосоматическими расстройствами пищеварительной системы предпочтительно назначение пиперидинового производного фенотиазина – тиоридазина (меллерил, сонапакс) в среднесуточных дозах 30–40 мг. К достоинствам препарата относится редкость возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ. Ценным для пациентов пожилого и старческого возраста является отсутствие у тиоридазина выраженного седативного эффекта.
Применение анксиолитиков у пожилых больных с психосоматическими расстройствами пищеварительной системы также имеет ряд особенностей. Установлено, что наиболее безопасны бензодиазепины короткого действия, особенно метаболизирующиеся путем глюкуронизации – лоразепам, темазепам, оксазепам. В то же время бензодиазепины с периодом полувыведения более 24 ч (диазепам, клоназепам, медазепам, нитразепам, хлордиазепоксид) в связи с возможным развитием атаксии повышают риск перелома шейки бедра на 70%.
В психосоматическом плане у пожилых больных клиническое значение может иметь присущий этому классу психофармакологических препаратов миорелаксирующий эффект в виде гипомоторных функциональных расстройств пищеварительной системы [12]. На фоне приема анксиолитиков (прежде всего бензодиазепинового ряда) могут нарастать явления констипации, гипомоторные дискинезии желчевыводящих путей [13]. Иногда возможно нарушение функции сфинктеров вплоть до возникновения непроизвольных актов дефекации и отхождения газов. Описаны редкие случаи снижения тонуса нижнепищеводного сфинктера с возникновением клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Для профилактики указанных побочных эффектов транквилизаторов лечение следует начинать с малых доз с постепенным повышением до оптимальных [7]. В то же время изучение таких небензодиазепиновых анксиолитиков, как гидроксизин и афобазол, в том числе проведенное на нашей кафедре, позволяет утверждать, что они не приводят к усилению гипомоторных расстройств ЖКТ [19].
Резкое прекращение приема анксиолитиков в пожилом и старческом возрасте вызывает синдром отмены в виде беспокойства, ажитации, вегетативных нарушений, головных болей, желудочно-кишечных расстройств, тошноты, диарейного синдрома, тремора, иногда судорог, эпилептических припадков, нарушения восприятия, делирия. Для предупреждения его развития дозу препаратов следует уменьшать постепенно (на 5–10% каждые 5-е сутки).
Следует также учитывать возможность кумуляции бензодиазепинов в пожилом возрасте и нарастания мнестико-интеллектуальных расстройств.
Наряду с общим миорелаксирующим эффектом серьезной проблемой в пожилом и старческом возрасте является формирование зависимости. Зависимость от бензодиазепинов может развиваться уже после 4 нед лечения.
В настоящее время антидепрессанты становятся наиболее применяемым классом психотропных препаратов у пожилых больных с психосоматическими расстройствами [20]. Это связано как с широкой распространенностью депрессий в пожилом и старческом возрасте, так и с тем, что депрессии сочетаются с высокой заболеваемостью и смертностью от сопутствующих соматических заболеваний. Кроме того, к особенностям депрессий пожилого возраста относятся меньшая глубина тоскливого аффекта, высокая частота сенесто-ипохондрических расстройств, создающих картину соматизации [23]. Как было показано в программе КОМПАС, около 1/3 больных с дисциркуляторными энцефалопатиями и язвенной болезнью нуждаются в терапии антидепрессантами. В гериатрической психосоматике используются следующие фармакодинамические свойства антидепрессантов: тимоаналептическое, анксиолитическое, вегетостабилизирующее, седативное, стимулирующее, соматотропное [18].
С появлением новых антидепрессантов врач имеет больший выбор для их дифференцированного назначения. Многочисленные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования и метаанализы показали, что в целом тимоаналептическая активность всех антидепрессантов примерно одинакова и достигает 60–70% [31]. Новые и традиционные антидепрессанты оказались одинаково эффективными и безопасными, но их прием сопровождается развитием разных побочных эффектов. Частота выбывания из исследования из-за побочных эффектов больных, получавших трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) была одинаковой, но спектр гастроинтестинальных побочных реакций оказался разным. При использовании ТЦА это сухость во рту (30%) и запоры (12%), СИОЗС – тошнота (10%) и диарея (9%). Следует согласиться с выделением при лечении психосоматических расстройств препаратов 1-го и 2-го ряда [25]. По нашему мнению, ТЦА в пожилом и старческом возрасте следует использовать лишь при тяжелых эндогенных депрессиях. При этом необходимо учитывать возможность развития на фоне их приема кардиотоксических реакций, а также тахикардии, связанной с холинолитическими эффектами. Риск возникновения таких реакций повышается у больных с фоновой ишемической болезнью сердца в виде стенокардии, острого инфаркта миокарда [1].
Результаты исследований, проведенных на кафедре терапии и клинической фармакологии СПбМАПО, позволяют согласиться с рекомендациями по использованию у пожилых больных с психосоматическими расстройствами пищеварительной системы следующих антидепрессантов: миансерина, тианептина, тразодона, сертралина, циталопрама и адеметионина [6].
Особое место при лечении этих больных занимает адеметионин (гепртал). В данный момент это единственный зарегистрированный в нашей стране антидепрессант метаболического действия. В его клиническом спектре, кроме мягкого антидепрессивного действия, отчетливо представлены и антиастенические эффекты. Кроме того, адеметионин является гепатопротектором, позитивно влияющим на метаболизм других антидепрессантов. Это позволяет у пожилых пациентов проводить комбинированную антидепрессивную терапию. При наличии у пациентов гепатогенной энцефалопатии, протекающей с аффективными расстройствами, адеметионин в суточных дозах 1200–1600 мг является препаратом выбора [11].
Проблема приверженности (compliance) лечению в пожилом возрасте приобретает особую остроту в связи с необходимостью проведения длительной полифармакотерапии.
Установлено, что в пожилом возрасте приверженность лечению нарушается по мере:
В последние годы с появлением на отечественном рынке огромного количества новых лекарственных средств, возникли новые проблемы в области приверженности лечению. В соответствии со стандартами GCP (качественной клинической практики), все побочные эффекты, выявленные в ходе регистрационных исследований, должны быть отражены в прилагаемой к упаковке лекарственного средства аннотации. В результате у пожилого пациента создается впечатление о чрезвычайной опасности назначенного препарата. Во многих случаях это приводит к отказу от лечения. Данная ситуация может быть смягчена только одним способом: клиницист перед назначением нового лекарственного средства пожилому человеку должен обеспечить психотерапевтическую поддержку проводимой терапии. Наш многолетний опыт свидетельствует о том, что временные затраты врача на детальное разъяснение особенностей действия назначаемого препарата компенсируются отчетливым повышением приверженности назначенному лечению.
Тактика фармакотерапии у пожилых больных с психосоматическими расстройствами пищеварительной системы включает:
По нашему мнению, приведенные ниже 12 правил лечения пожилых и старых пациентов в значительной степени относятся и к психофармакотерапии при психосоматических расстройствах пожилого и старческого возраста.
Эти проблемы и послужили в последние десятилетия основой для формирования гериатрической фармакотерапии, т.е. раздела клинической фармакологии лекарственных средств, применяемых с учетом возрастных особенностей фармакодинамики и фармакокинетики с целью эффективного и безопасного повышения адаптации, остаточной работоспособности и качества жизни людей пожилого и старческого возраста.
Гериатрическая психофармакотерапия является одним из наиболее сложных разделов клинической фармакологии. Особенности психофармакотерапии при психосоматических расстройствах в гериатрической практике изучены недостаточно. В то же время актуальность данной проблемы не вызывает сомнений, поскольку для пожилого и старческого возраста характерным является изменение большинства фармакокинетических и фармакодинамических параметров [23]. Еще большие трудности возникают при проведении психофармакотерапии у пожилых пациентов с заболеваниями пищеварительной системы, поскольку во многих случаях меняется метаболизм психотропных препаратов и усугубляются проблемы лекарственных взаимодействий [21]. В данной статье основное внимание будет уделено особенностям психофармакотерапии именно у пожилых больных с психосоматическими расстройствами пищеварительной системы.
Основные варианты психосоматических и соматопсихических расстройств, с которыми сталкивается врач пожилых больных:
1. Коморбидные соматические и психические болезни.
2. Соматоформные расстройства с гастроинтестинальной симптоматикой. Результаты исследований, проведенных сотрудниками нашей кафедры Е.А.Лутаеннко и Ю.М.Гомон, свидетельствуют о том, что наиболее часто у пожилых больных выявляется синдром раздраженной толстой кишки, дискинезии желчевыводящих путей, синдром функциональной диспепсии и эндоскопически негативная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Имеются некоторые особенности диагностики этих расстройств у лиц пожилого и старческого возраста. У пациентов молодого и среднего возраста первичная диагностика функциональных расстройств пищеварительной системы основана на выявлении так называемых Римских критериев III, имеющих высокую чувствительность и специфичность. При выявлении таких расстройств у больных пожилого и старческого возраста необходимо применять дифференциально-диагностический подход.
3. Психосоматические заболевания. Среди заболеваний пищеварительной системы традиционно в эту группу включали язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки и неспецифический язвенный колит. Открытие роли Helicobacter pylori при язвенной болезни и иммуногенетических факторов при язвенном колите первоначально привело к доминированию локалистических концепций патогенеза этих страданий. Лишь в последние годы было показано, что наряду с местными патогенетическими факторами существенное значение имеют и факторы психогенеза, выступающие в роли триггерных по отношению к обострениям и модулирующих течение заболеваний [9]. Пик заболеваемости язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, а также неспецифическим язвенным колитом приходится на молодой и средний возраст [24]. В пожилом и старческом возрасте растет удельный вес симптоматических вариантов данных заболеваний, в первую очередь сосудистых [15]. В связи с этим более значимыми становятся нозогенные и соматопсихические расстройства.
4. Соматопсихические расстройства в гастроэнтерологии связаны с тремя основными процессами. Во-первых, хронические воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), а также обострения хронического панкреатита могут сопровождаться выраженной интоксикацией. Во-вторых, при сосудистых поражениях тонкой кишки (в рамках хронической ишемической болезни органов пищеварения) может нарушаться всасывание основных пищевых продуктов и нарушаться синтез ряда медиаторов и гормонов. И, в-третьих, у значительного числа пожилых людей имеется скрытая печеночно-клеточная недостаточность разного генеза (алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, хронические вирусные гепатиты, хроническая сердечная недостаточность с фиброзом печени). Указанные страдания приводят к развитию гепатогенной энцефалопатии, латентный вариант которой проявляется в первую очередь аффективными и когнитивными расстройствами.
5. Нозогенные расстройства связывают с патологической личностной реакцией на выявление хронического прогрессирующего заболевания пищеварительной системы (хронические гепатиты, хронические панкреатиты, хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения, тяжелые варианты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни).
6. Ятрогенные расстройства чаще всего ассоциированы с проведением соматотропной терапии. Однако, по нашим наблюдениям, не меньшим "ятрогенным потенциалом" обладают такие инструментальные методики, как эндоскопические и ультразвуковые исследования пищеварительной системы. Слова врачей-инструменталистов, их заключения, выдаваемые, как правило, на руки, могут подвергаться пациентами ятрогенной переработке, являться источником формирования тревожных и депрессивных расстройств [26, 33].
Особенностью личностных расстройств у пожилых больных с психосоматическими расстройствами является их тесная связь с возрастными изменениями центральной нервной системы (ЦНС), наличием дисциркуляторной энцефалопатии, практически облигатной представленностью астенической симптоматики [10, 35].
Какие же факторы влияют на эффективность и безопасность фармакотерапии у пожилых? К ним относят:
• культурные, экономические, физические и психологические затруднения в понимании необходимости лечения;Снижение приверженности или, как иногда пишут в отечественной литературе, комплаентности может быть обусловлено культурными, экономическими или психологическими факторами, полипрагмазией, повышенной склонностью к побочным воздействиям лекарств, возрастными изменениями фармакокинетики и фармакодинамики [8].
• атипичное (скрытое, малосимптомное) течение болезни;
• полиморбидность (множественность) заболеваний у одного человека;
• наличие деменции;
• нарушение зрения и слуха;
• несоблюдение режима лечения.
Рассмотрим кратко некоторые фармакокинетические особенности пожилых. Как известно, фармакокинетика – это раздел фармакологии, который изучает пути прохождения и изменения лекарственных средств в организме. Выделяют 4 фармакокинетических этапа: абсорбцию, распределение, биотрансформацию и экскрецию.
Абсорбция. У пациентов пожилого и старческого возраста наблюдается замедление абсорбции психотропных средств из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Основными причинами данного феномена являются:
• уменьшение всасывающей поверхности за счет атрофии ворсин кишечника;Распределение. Характер распределения лекарственного средства зависит от физико-химических свойств белков, крови, водно-электролитного состава плазмы, массы тела, состояния сердечно-сосудистой системы. Наиболее существенный вклад в изменение распределения психофармакологических средств в пожилом возрасте вносит такой фактор, как гипоальбуминемия, приводящая к увеличению удельного веса свободных фракций лекарственного препарата. Гипоальбуминемия в пожилом и старческом возрасте может быть связана с диффузными заболеваниями печени, хроническими заболеваниями почек, наличием онкологических заболеваний и истощением. Кроме того, наблюдающееся в пожилом возрасте уменьшение мышечной массы тела и воды, увеличение содержания жира в организме также создают предпосылки для возникновения токсических эффектов. Все это приводит к изменению распределения лекарственных средств, которое проявляется в изменении концентрации их в крови.
• замедление моторики ЖКТ (при этом на фоне запоров наблюдается усиление всасывания лекарственного средства, а у больных с диареей происходит уменьшение всасывания препарата);
• снижение секреторной функции желудка;
• снижение экскреторной активности поджелудочной железы;
• уменьшение мезентериального кровотока, приводящее к замедлению скорости растворения лекарственного препарата и его всасывания.
Метаболизм (биотрансформация). Изменение большинства психотропных средств в организме происходит при участии микросомальных ферментов печени. С возрастом отмечается атрофия паренхимы печени, снижение активности ее микросомальных ферментов и уменьшение антитоксической функции. Это приводит к замедлению биотрансформации лекарственных средств и повышению их концентрации в крови и тканях, а также увеличению частоты развития побочных эффектов.
Экскреция. В пожилом возрасте происходят значительные изменения в почках, проявляющиеся уменьшением количества клубочков и нефронов, а также их размеров. Одновременно увеличивается межклеточное пространство, утолщается базальная мембрана, нарастает длина почечных канальцев и увеличивается их объем. Почечный кровоток снижается на 10% в течение каждых 10 лет жизни, что связано с уменьшением сердечного выброса и количества почечных капилляров. Снижается скорость клубочковой фильтрации и клиренс креатинина, хотя его концентрация в крови остается в пределах норм. Концентрационная функция почек уменьшается, что обусловливает значительное уменьшение их адаптационно-компенсаторной функции. Все это приводит к замедлению выделения и повышению концентрации лекарственных препаратов в крови, увеличению продолжительности их действия и возрастанию риска передозировки, токсических и побочных эффектов.
В пожилом и старческом возрасте меняются и фармакодинамические характеристики. Фармакодинамика – это раздел фармакологии, изучающий действие лекарственного средства на организм (исследуются биохимические и физиологические изменения, ведущие к определенным терапевтическим или побочным эффектам, механизмы и локализация лекарственного средства). Следует подчеркнуть, что эффект лекарственного препарата определяется не только его концентрацией в организме, но и функциональным состоянием ткани, в которой он находится. В пожилом возрасте наблюдается ухудшение доставки лекарств к тканям, которое связано с уменьшением числа специфических тканевых рецепторов. При этом чувствительность рецепторов к лекарственным воздействиям может увеличиваться. Соответственно, затрудняется прогноз ответа старческого организма на лекарственное средство вплоть до извращенных и даже парадоксальных реакций. Среди причин нарушений фармакодинамики называют снижение физической активности, склонность к запорам, поливитаминную недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей, относительное преобладание процессов возбуждения в нервной системе.
Совокупность фармакокинетических и фармакодинамических изменений, свойственных людям пожилого и старческого возраста, приводит к изменению ключевой характеристики – соотношения доза–эффект. Таким образом, следует отметить, что основными причинами этого феномена являются следующие возрастные нарушения:
• уменьшение ферментативной активности печени и скорости метаболизма препаратов;Проблема побочных эффектов лекарственных средств в гериатрической психофармакотерапии является одной из центральных. Токсические осложнения могут развиваться вследствие абсолютной или относительной передозировки лекарств. Абсолютная передозировка у лиц старческого возраста наиболее часто обусловлена двумя причинами: сознательным приемом увеличенной дозы и/или забывчивостью, связанной с ишемическими и склеротическими процессами в головном мозге, что обусловливает повторный прием дозы. Чаще встречается относительная передозировка, связанная с возрастными изменениями фармакокинетики. Относительная передозировка – это токсический эффект терапевтической дозы, т.е. дозы, которая по абсолютной величине является терапевтической, но становится токсической для стареющего организма [13].
• уменьшение проникновения препаратов в ткани;
• снижение функциональных возможностей почек;
• уменьшение связывания препаратов с белками крови;
• изменения чувствительности рецепторов.
Непредсказуемые побочные эффекты лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста зависят от индивидуальных особенностей. Например, головная боль, нарушения сна и т.д. по механизму не связаны с фармакодинамикой. Именно поэтому их прогнозировать невозможно. Достаточно распространенным видом побочных эффектов лекарственных средств являются аллергические реакции немедленного и замедленного типов. Их развитие особенно характерно для нейролептиков фенотиазинового ряда, редко используемых при психосоматических расстройствах в пожилом и старческом возрасте. Кроме анамнеза и внутрикожных проб не существует предикторов реакций данного типа, поэтому при назначении нового лекарственного средства необходим мониторинг состояния больного в течение 1-го дня приема препарата [27].
Еще одной особенностью фармакотерапии в пожилом и старческом возрасте является увеличение вероятности развития синдрома отмены. У пожилых данный синдром (проявляется относительно быстрым возникновением вегетативных расстройств, развитием тахикардии, гипертонического криза) часто развивается после внезапной отмены таких часто используемых соматотропных средств, как b-блокаторы, клофелин и некоторые другие гипотензивные препараты. Сходная картина может возникать и при одномоментной отмене длительно принимавшихся бензодиазепиновых анксиолитиков.
Проявления побочных эффектов и осложнений лекарственной терапии у лиц пожилого и старческого возраста различны, включают в себя все многообразие возможных побочных реакций. Симптомы побочных реакций на медикаменты нередко атипичны.
Наиболее часто они выражаются следующими патологическими синдромами:
• лекарственной депрессией;Наиболее часто в пожилом возрасте побочные эффекты связаны с применением следующих групп лекарственных средств: сердечных гликозидов (26,9%), гипотензивных средств (23,2%), нестероидных противовоспалительных препаратов (19,7%), антибиотиков (12,5%) [30]. Одной из самых характерных медикаментозных реакций у пожилых, которым свойственна повышенная чувствительность ЦНС к лекарственным средствам, является депрессия, вызванная одновременным назначением с бензодиазепинами нескольких веществ (особенно совместно с употреблением алкоголя).
• лекарственной артериальной гипотензией;
• лекарственной артериальной гипертензией;
• нефротическим синдромом;
• гепатотоксическим синдромом;
• панкреатотоксическим синдромом;
• гематотоксическим синдромом;
• ототоксическим синдромом;
• окулотоксическим синдромом;
• дерматотоксическим синдромом;
• общетоксическим синдромом.
Первый вариант. Общим правилом энтерального приема большинства препаратов должно явиться их применение натощак, что достигается назначением лекарственных средств за 30–60 мин до еды или через 3–4 ч после приема пищи. В это время в желудке содержится минимальное количество пищеварительных соков, свободной соляной кислоты и ферментативно-активных составных частей пищи. Благодаря этому осуществляется наиболее быстрый (в течение 10–30 мин) и наиболее полный переход лекарственных средств из желудка в двенадцатиперстную кишку при наименьшем изменении их физико-химической структуры. Для этого периода характерным также является снижение метаболической активности печени, которая резко увеличивается в процессе пищеварения. При приеме лекарственных средств, обладающих особенно выраженным ульцерогенным действием (ацетилсалициловая кислота, индометацин, препараты калия и др.), их целесообразно запивать чаем с молоком, молоком, раствором натрия гидрокарбоната, нейтральным киселем, крахмальной слизью или другими обволакивающими средствами. Следует помнить, что молоко вследствие связывания казеината кальция лекарственными препаратами может существенно ослабить терапевтический эффект тетрациклиновых антибиотиков и линкомицина, а также производных пурина (кофеин, эуфиллин и др.).
Второй вариант. Прием лекарственных средств после еды. Так назначают жирорастворимые препараты и лекарственные средства, устойчивые к кислой среде желудка и не изменяющие в этих условиях своих фармакодинамических свойств. К ним относятся жирорастворимые витамины А, D, Е, К, никотиновая кислота и содержащие ее средства (компламин, стугерон, никошпан, теоникол), нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, снотворные и противопаркинсонические средства, тетрациклины.
Третий вариант. Прием лекарственных средств за 5–15 мин до еды. Так следует назначать желчегонные средства, панкреатин и панкреатические ферменты для своевременного обеспечения пищеварения к моменту поступления пищи. Микрокапсулированные и микротаблетированные ферменты (креон, панцитрат) можно принимать во время еды.
Четвертый вариант. Прием лекарственных средств непосредственно во время еды. Так, целесообразно применять средства заместительной терапии, назначаемые при недостаточности желудочной секреции (соляная кислота, желудочный сок и др.). Кроме того, одновременно с пищей обоснован прием лекарственных средств, растворимость которых улучшается во время длительного пребывания в желудке, особенно если пища содержит жир или стимуляторы желудочной секреции. К таким препаратам относятся сульфаниламиды, нитрофураны, спиронолактон, b-адреноблокаторы, антикоагулянты, кортикостероиды, препараты лития, рибофлавин.
По данным литературы, наиболее часто в гериатрической практике используются следующие препараты: психотропные (антидепрессанты, транквилизаторы), гипотензивные (диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, b-блокаторы, антагонисты кальция), нестероидные противовоспалительные препараты, сахароснижающие средства, бронходилататоры (теофиллины, b2-агонисты), антиангинальные препараты.
К препаратам, требующим терапевтической настороженности у пожилых в связи с повышенной вероятностью токсических реакций, относятся лекарственные средства с преимущественно почечной экскрецией. Кроме таких антибактериальных препаратов, как аминогликозиды, пенициллины, фторхинолоны, гипотензивных средств – ИАПФ, b-блокаторы, антисекреторных Н2-гистаминорецепторных блокаторов (ранитидин, фамотидин), в эту группу включают препараты лития (относительно редко применяемые в пожилом и старческом возрасте).
Повышена вероятность токсических реакций и при использовании лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в печени через систему цитохрома Р-450. К ним относятся ксантиновые (теофиллины), антагонисты медленного кальциевого тока (нифедипин, верапамил), а также анксиолитики (альпразолам, мидазолам, триазолам, диазепам) и антидепрессант имипрамин.
Уязвимым фармакокинетическим звеном для лоразепама и оксазепама является II фаза печеночной биотрансформации. Это относится и к новокаинамиду. Вероятность токсических реакций в этих случаях также велика.
Заболевания пожилого и старческого возраста чаще всего носят хронический характер. При многих соматических страданиях проводится длительная, порой многолетняя фармакотерапия. При наслоении на эти заболевания психосоматических расстройств врач должен учитывать характер лекарственных взаимодействий, а также необходимость ограничения длительности приема некоторых препаратов.
Хорошо известно, что антигистаминные препараты первых поколений (димедрол, супрастин, тавегил) нередко используются пожилыми больными не только в качестве антиаллергических средств, но и как седативно-снотворные препараты. Клиницист должен учитывать, что на фоне дисциркуляторной энцефалопатии применение антигистаминных средств может приводить к выраженной сонливости, нарушениям памяти, дезориентировке. Наиболее велика вероятность таких реакций при сочетании антигистаминных препаратов с анксиолитиками и барбитуратами. При этом существенно увеличивается риск падений и переломов.
За последние 10 лет структура назначения гипотензивных средств существенно изменилась. Этому способствовал выход отечественных рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (2005 г.). Тем не менее именно среди пациентов пожилого и старческого возраста остаются популярными гипотензивные средства центрального действия (клофелин, допегит), а также комбинированные лекарственные средства, содержащие производные раувольфии (адельфан, кристепин). Эти препараты наиболее часто вызывают избыточную седацию, обладают депрессогенными эффектами.
Дополнительные сложности возникают при проведении комплексной терапии у пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью. Из соматотропных лекарственных средств у этой категории больных не рекомендуется применение неселективных нестероидных противовосплительных препаратов, глюкокортикоидов, антиаритмических препаратов I класса, дигидропиридиновых антагонистов кальция I поколения, а среди психотропных препаратов – трициклических антидепрессантов и препаратов лития [14].
Нейролептики у пациентов пожилого и старческого возраста с психосоматическими расстройствами применяются в достаточно ограниченном объеме. В литературе отмечаются следующие клинико-фармакологические особенности использования нейролептиков в пожилом и старческом возрасте:
• замедление печеночного метаболизма антипсихотических препаратов (фармакокинетические эффекты);Соответственно, в качестве препаратов первого выбора рассматриваются атипичные антипсихотики [2]. Из группы нейролептиков в гериатрической гастроэнтерологии чаще всего используют сульпирид (эглонил, догматил) – производное бензамида с селективной блокадой центральных и периферических дофаминовых рецепторов, воздействующий на D2-, D3-, D4-дофаминовые рецепторы, что признается в настоящее время важным компонентом антипсихотического эффекта нейролептиков, и, в частности, выраженным общим антипсихотическим эффектом, сравнимый с самыми активными. Сульпирид относится к группе атипичных нейролептиков и обладает широким спектром клинической эффективности [5]. Является нейролептиками развивается при назначении эглонила в высоких дозах 800–2800 мг/сут [34]. В малых дозах – 50–300 мг/сут – эглонил повышает двигательную активность, оказывает стимулирующий эффект, уменьшает апатию и безволие, обладает антидепрессивным, анксиолитическим, противоболевым, противорвотным и противодиспепсическим действием. Малые дозы препарата действуют на пресинаптические дофаминовые рецепторы. Кроме того, сульпирид оказывает слабое блокирующее действие на глутаматовые рецепторы и не влияет на адренергические, холинергические, гистаминергические и серотонинергические. Именно поэтому он не вызывает соответствующих побочных действий [17]. У сульпирида не выявлено активных метаболитов, а его выведение осуществляется преимущественно через почки. Отсутствие метаболизма в печени исключает влияние препарата на печень и гарантирует возможность назначения при психосоматических расстройствах у больных пожилого и старческого возраста с печеночно-клеточной недостаточностью, но ограничивает применение данного лекарственного средства у больных с выраженной почечной недостаточностью.
• повышение вероятности токсикоаллергических поражений печени при приеме нейролептиков фенотиазинового ряда;
• повышение частоты ортостатических реакций при использовании препаратов, обладающих a-адреноблокирующей активностью;
• повышение чувствительности рецепторов мозга (фармакодинамические эффекты);
• снижение риска антихолинергических эффектов при назначении высокопотентных препаратов;
• повышение риска агранулоцитоза при терапии клозапином.
В отличие от большинства нейролептиков сульпирид не вызывает выраженного седативного эффекта. И такие побочные явления нейролептиков, как экстрапирамидные, острые дискинезии, паркинсоноподобная симптоматика, акатизия, злокачественный нейролептический синдром, встречаются с меньшей частотой [30]. В психосоматической гастроэнтерологии применяются малые дозы сульпирида – до 300 мг/сут, не вызывающие подобных эффектов. Сульпирид, как и другие нейролептики, тормозит секрецию соматотропного гормона и увеличивает секрецию пролактина, что может вызвать гинекомастию и нарушение эякуляции у мужчин. Поскольку в пожилом и старческом возрасте имеется ряд факторов, ухудшающих половую жизнь пациентов, данные побочные эффекты могут существенно снижать приверженность больных терапии сульпиридом. Воздействуя на периферические дофаминовые рецепторы, расположенные в ЖКТ, сульпирид нормализует дисмоторные нарушения желудка, кишечника и желчевыводящих путей. Кроме того, препарат значимо снижает секреторную функцию желудка, что может использоваться в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Судя по нашим данным, наиболее активно эглонил влияет на моторику желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом усиление моторики желудка сочетается со снижением тонуса пилорического жома, что уменьшает вероятность дуоденогастральных рефлюксов [22].
В гериатрической гастроэнтерологии алифатические производные фенотиазина применяют достаточно редко. Среди препаратов этой группы особый интерес для психосоматической гериатрии представляет левомепромазин (тизерцин). Данное лекарственное средство обладает аналгезирующим действием и потенцирует действие наркотических и ненаркотических анальгетиков, оказывает легкий антидепрессивный эффект, легче переносится. В психосоматической гастроэнтерологии используют такие свойства левомепромазина, как способность оказывать противорвотный и мягкий холинолитический эффект. Применение препарата в психосоматической гастроэнтерологии ограничивается его способностью в 1% случаев вызывать токсико-аллергическое поражение печени и, в частности, приводить к паренхиматозно-канальцевому холестазу, выражающемуся в развитии холестатического синдрома со значительным повреждением гепатоцитов [12]. В развитии данного процесса играют роль механизмы иммунного поражения, при этом в печени наблюдается выраженная инфильтрация; гистологически в этих зонах обнаруживаются эозинофилы в большом количестве, возможно также образование гранулем [4].
У больных с ипохондрической симптоматикой и психосоматическими расстройствами пищеварительной системы предпочтительно назначение пиперидинового производного фенотиазина – тиоридазина (меллерил, сонапакс) в среднесуточных дозах 30–40 мг. К достоинствам препарата относится редкость возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ. Ценным для пациентов пожилого и старческого возраста является отсутствие у тиоридазина выраженного седативного эффекта.
Применение анксиолитиков у пожилых больных с психосоматическими расстройствами пищеварительной системы также имеет ряд особенностей. Установлено, что наиболее безопасны бензодиазепины короткого действия, особенно метаболизирующиеся путем глюкуронизации – лоразепам, темазепам, оксазепам. В то же время бензодиазепины с периодом полувыведения более 24 ч (диазепам, клоназепам, медазепам, нитразепам, хлордиазепоксид) в связи с возможным развитием атаксии повышают риск перелома шейки бедра на 70%.
В психосоматическом плане у пожилых больных клиническое значение может иметь присущий этому классу психофармакологических препаратов миорелаксирующий эффект в виде гипомоторных функциональных расстройств пищеварительной системы [12]. На фоне приема анксиолитиков (прежде всего бензодиазепинового ряда) могут нарастать явления констипации, гипомоторные дискинезии желчевыводящих путей [13]. Иногда возможно нарушение функции сфинктеров вплоть до возникновения непроизвольных актов дефекации и отхождения газов. Описаны редкие случаи снижения тонуса нижнепищеводного сфинктера с возникновением клинических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Для профилактики указанных побочных эффектов транквилизаторов лечение следует начинать с малых доз с постепенным повышением до оптимальных [7]. В то же время изучение таких небензодиазепиновых анксиолитиков, как гидроксизин и афобазол, в том числе проведенное на нашей кафедре, позволяет утверждать, что они не приводят к усилению гипомоторных расстройств ЖКТ [19].
Резкое прекращение приема анксиолитиков в пожилом и старческом возрасте вызывает синдром отмены в виде беспокойства, ажитации, вегетативных нарушений, головных болей, желудочно-кишечных расстройств, тошноты, диарейного синдрома, тремора, иногда судорог, эпилептических припадков, нарушения восприятия, делирия. Для предупреждения его развития дозу препаратов следует уменьшать постепенно (на 5–10% каждые 5-е сутки).
Следует также учитывать возможность кумуляции бензодиазепинов в пожилом возрасте и нарастания мнестико-интеллектуальных расстройств.
Наряду с общим миорелаксирующим эффектом серьезной проблемой в пожилом и старческом возрасте является формирование зависимости. Зависимость от бензодиазепинов может развиваться уже после 4 нед лечения.
В настоящее время антидепрессанты становятся наиболее применяемым классом психотропных препаратов у пожилых больных с психосоматическими расстройствами [20]. Это связано как с широкой распространенностью депрессий в пожилом и старческом возрасте, так и с тем, что депрессии сочетаются с высокой заболеваемостью и смертностью от сопутствующих соматических заболеваний. Кроме того, к особенностям депрессий пожилого возраста относятся меньшая глубина тоскливого аффекта, высокая частота сенесто-ипохондрических расстройств, создающих картину соматизации [23]. Как было показано в программе КОМПАС, около 1/3 больных с дисциркуляторными энцефалопатиями и язвенной болезнью нуждаются в терапии антидепрессантами. В гериатрической психосоматике используются следующие фармакодинамические свойства антидепрессантов: тимоаналептическое, анксиолитическое, вегетостабилизирующее, седативное, стимулирующее, соматотропное [18].
С появлением новых антидепрессантов врач имеет больший выбор для их дифференцированного назначения. Многочисленные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования и метаанализы показали, что в целом тимоаналептическая активность всех антидепрессантов примерно одинакова и достигает 60–70% [31]. Новые и традиционные антидепрессанты оказались одинаково эффективными и безопасными, но их прием сопровождается развитием разных побочных эффектов. Частота выбывания из исследования из-за побочных эффектов больных, получавших трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) была одинаковой, но спектр гастроинтестинальных побочных реакций оказался разным. При использовании ТЦА это сухость во рту (30%) и запоры (12%), СИОЗС – тошнота (10%) и диарея (9%). Следует согласиться с выделением при лечении психосоматических расстройств препаратов 1-го и 2-го ряда [25]. По нашему мнению, ТЦА в пожилом и старческом возрасте следует использовать лишь при тяжелых эндогенных депрессиях. При этом необходимо учитывать возможность развития на фоне их приема кардиотоксических реакций, а также тахикардии, связанной с холинолитическими эффектами. Риск возникновения таких реакций повышается у больных с фоновой ишемической болезнью сердца в виде стенокардии, острого инфаркта миокарда [1].
Результаты исследований, проведенных на кафедре терапии и клинической фармакологии СПбМАПО, позволяют согласиться с рекомендациями по использованию у пожилых больных с психосоматическими расстройствами пищеварительной системы следующих антидепрессантов: миансерина, тианептина, тразодона, сертралина, циталопрама и адеметионина [6].
Особое место при лечении этих больных занимает адеметионин (гепртал). В данный момент это единственный зарегистрированный в нашей стране антидепрессант метаболического действия. В его клиническом спектре, кроме мягкого антидепрессивного действия, отчетливо представлены и антиастенические эффекты. Кроме того, адеметионин является гепатопротектором, позитивно влияющим на метаболизм других антидепрессантов. Это позволяет у пожилых пациентов проводить комбинированную антидепрессивную терапию. При наличии у пациентов гепатогенной энцефалопатии, протекающей с аффективными расстройствами, адеметионин в суточных дозах 1200–1600 мг является препаратом выбора [11].
Проблема приверженности (compliance) лечению в пожилом возрасте приобретает особую остроту в связи с необходимостью проведения длительной полифармакотерапии.
Установлено, что в пожилом возрасте приверженность лечению нарушается по мере:
• увеличения количества назначаемых медикаментов;Приверженность больных лечению в существенной степени зависит от типа назначаемого медикамента. При назначении сердечно-сосудистых и противодиабетических препаратов данный показатель достигает 80–90%, тогда как при лечении антибиотиками, анальгетиками, седативными средствами – не превышает 50%. Около 1/3 больных пожилого и старческого возраста испытывают затруднения при вскрытии упаковок лекарств со специальными приспособлениями, назначение которых заключается в том, чтобы сделать их недоступными для детей. Приверженность лечению снижается при неудобных или затруднительных для больных способах введения препаратов (ингаляционный, ректальный).
• частоты их ежедневного приема;
• длительности лечения;
• необходимости изменения жизненных стереотипов (строгая привязанность к приему пищи в непривычное время, слишком ранний или слишком поздний прием и течение дня);
• нарастания тяжести заболевания (гипоксия, интоксикация);
• социальной изоляции больного;
• высокой стоимости лекарства.
В последние годы с появлением на отечественном рынке огромного количества новых лекарственных средств, возникли новые проблемы в области приверженности лечению. В соответствии со стандартами GCP (качественной клинической практики), все побочные эффекты, выявленные в ходе регистрационных исследований, должны быть отражены в прилагаемой к упаковке лекарственного средства аннотации. В результате у пожилого пациента создается впечатление о чрезвычайной опасности назначенного препарата. Во многих случаях это приводит к отказу от лечения. Данная ситуация может быть смягчена только одним способом: клиницист перед назначением нового лекарственного средства пожилому человеку должен обеспечить психотерапевтическую поддержку проводимой терапии. Наш многолетний опыт свидетельствует о том, что временные затраты врача на детальное разъяснение особенностей действия назначаемого препарата компенсируются отчетливым повышением приверженности назначенному лечению.
Тактика фармакотерапии у пожилых больных с психосоматическими расстройствами пищеварительной системы включает:
• ограничение выбора лекарственных средств малотоксичными;Однако эти положения распространяются не на все лекарственные средства. Например, витамины, многие антибиотики и сульфаниламиды можно применять в обычных дозах.
• назначение более низких доз при начальном применении препаратов в энтеральных лекарственных формах;
• снижение дозы препаратов (особенно при парентеральном введении), выделяемых почками, либо замедленно метаболизируемых в печени;
• дозы некоторых лекарственных средств (нейролептики, кардиотонические средства, диуретики и др.), рекомендуемых лицам пожилого и старческого возраста для начального применения, составляют в среднем 1/2 дозы взрослого человека среднего возраста.
По нашему мнению, приведенные ниже 12 правил лечения пожилых и старых пациентов в значительной степени относятся и к психофармакотерапии при психосоматических расстройствах пожилого и старческого возраста.
1. В каждом конкретном случае назначения нового препарата следует оценить все за и против, учитывая риск–эффект, т.е. соотношение полезных эффектов и побочных действий.В завершение уместно еще раз подчеркнуть, что многие аспекты применения психофармакологических средств у пожилых больных с психосоматическими расстройствами требуют дальнейшего изучения. Это относится к фармакокинетическим и фармакодинамическим аспектам психофармакотерапии. Остается практически не решенной проблема учета побочных эффектов психотропных препаратов у этой категории пациентов. Тем не менее, учитывая широкую распространенность психосоматических расстройств в пожилом и старческом возрасте, не вызывает сомнений, что психофармакологические исследования в этой области будут продолжены.
2. Необходимо помнить о том, что токсические лекарственные реакции с возрастом встречаются в 4 раза чаще и протекают тяжелее.
3. Не следует назначать более 3–4 препаратов одновременно даже тяжелобольным, т.е. необходимо избегать полипрагмазии. Назначая новое лекарство, следует подумать, не отменить ли одно из "старых".
4. Начинать лечение необходимо с доз, уменьшенных наполовину, и постепенно при необходимости дозу увеличивать.
5. В полной дозе пожилым назначать только антибактериальные препараты.
6. Иметь в виду, что любой новый симптом может быть проявлением не болезни, а побочного либо токсического действия препарата.
7. Длительное применение препарата нередко приводит к привыканию (толерантности) с угасанием фармакологического эффекта.
8. Сочетать лекарства нужно логично, преследуя цель повышения терапевтического эффекта (взаимное усиление эффекта малых доз).
9. Следует учитывать возможность взаимодействия лекарств с пищей, что может повлиять на биодоступность, поэтому необходимо четко регламентировать прием лекарств относительно еды.
10. Целесообразно проверять (через родственников, путем подсчета оставшихся таблеток), выполняет ли больной назначения.
11. Выбирать следует самые необходимые лекарства ("назначать следует не то, что можно, а то, что нужно").
12. При назначении лекарства следует убеждать больного в том, что это очень эффективное средство, так как эффект от препарата, в действие которого пациент верит, гораздо выше [16].
Список исп. литературыСкрыть список1. Андреева Н.И., Аснина В.В., Либерман С.С. Отечественные антидепрессанты. Азафен. Хим.-фармацевтич. журн. 2000; 5: 16–20.
2. Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств. М.: Бином, 2004.
3. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Руководство для врачей. М., 2002.
4. Болезни печени. Под ред. В.Т.Ивашкина. М., 2002.
5. Вельтищев Д.Ю. Многоликий Эглонил. Рус. мед. журн. 2001; 25 (144): 1197–201.
6. Дробижев М.Ю. Циталопрам: применение у пожилых пациентов. www.erudition.ru
7. Гусев Е.И., Дробышева Н.А., Никифоров А.С. Лекарственные средства в неврологии. Практическое руководство. М., 1998.
8. Егоров С.В. Дифференцированное применение нейрометаболических препаратов у больных пожилого возраста с неврозоподобными расстройствами www.ReFplace.ru.
9. Исаков В.А. Маастрихт-3 – 2005: Флорентийская мозаика противоречий и компромиссов. Экспер. и клин. гастроэнтер. 2006; 1: 78–83.
10. Калын Я.Б. Психическое здоровье населения пожилого и старческого возраста. Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2002.
11. Катикова О.Ю. Болезни печени в пожилом возрасте: клинические проявления, особенности патогенеза, лечение. Клинич. геронтол. 2004; 7: 28–34.
12. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. Под ред. А.В.Калинина, А.И.Хазанова. М., 2002.
13. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М., 1999.
14. Лазебник Л.Б. Рациональная фармакотерапия как основа фармакоэкономики в гериатрии. В кн.: Практическая гериатрия. М., 2002; 34–9.
15. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Хроническая ишемическая болезнь органов пищеварения. М., 2003.
16. Лауренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2 т. Пер с анг. М., 1993.
17. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цибулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков. Часть I. СПб., 1999.
18. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996.
19. Незнанов А.Г. и др. Новый селективный анксиолитик афобазол. Журн. неврол. и психиатр. им. Корсакова. 2005; 105 (4): 35–40.
20. Погосова Г.В. Современные подходы к диагностике и лечению расстройств депрессивного спектра в общемедицинской практике. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. Прил.
21. Решетова Т.В. Депрессия в пожилом возрасте: лечение и реабилитация. Тез. докл. конф. "Пушковские чтения". СПб., 2006; 127–9.
22. Рысс Е.С., Симаненков В.И. Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта. Новые Санкт-Петербургские врач. вед. 2001; 2: 56 с.
23. Семке В.Я., Цыганков Б.Д., Одарченко С.С. Основы пограничной геронтопсихиатрии. М., 2006; 240–8, 382–4.
24. Симаненков В.И.Тупики и перспективы психосоматической и адаптационной медицины. СПбМАПО, 2003.
25. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М., 2003.
26. Смулевич А.Б. и др. Психокардиология. М., 2005.
27. Столяров Г.В., Кабаченко Е.Н., Маркова О.Ф. К вопросу о психотропной терапии лиц пожилого и старческого возраста. Сб. научн. работ Украинского НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии. Харьков, 1996; 3: 349–50.
28. Щербук Ю.А. Здравоохранение Санкт-Петербурга в 2006 году. СПб., 2007.
29. Ariyo A, Haan M, Tangen C et al. Depressive symptoms and risks of coronary heart disease and mortality in elderly Americans. Circulation 2000; 102: 1773.
30. Kent R et al. Poisoning and Drug Overdose. Stamford Connecticut 1999.
31. Mulrow CD et al. Обзор: Новые и традиционные антидепрессанты одинаково эффективны и безопасны, но их прием сопровождается развитием разных побочных реакций. Международн. журн. мед. практики. 2001; 1: 13–22.
32. Schenker S, Whigham ТЕ, Bay MK. Hepatic Encephalopathy. B. Gastrointestinal Emergencies, 1996; 329–48.
33. Shah R et al. General practice consultation rates for psychiatric disorders in patients aged 65 and over: prospective cohort study. Int J Geriatr Psychiat 2001; 16 (1): 57–63.
34. Soares BG, Fenton M, Chue P. Sulpiride for schizophrenia. Cohrane Database Syst Rev 2000; Issue 2.
35. Wilkinson et al. Older patients referred to a consultation – liaison psychiatry clinic. Int J Geriatr Psychiat 2001; 16 (1): 100–5.