Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2008

Введение
В соответствии с современными данными, распространенность психических расстройств у онкологических пациентов достигает 60–80%, причем преимущественно за счет тревожно-депрессивных состояний [1–4]. Из числа больных с диагностируемыми психическими расстройствами показания к назначению психотропных средств основных классов имеют в среднем 50–90%, из них примерно 1/3 пациентов требуются назначения антидепрессантов (табл. 1).

В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что применение антидепрессантов разных химических групп способствует редукции тревожных и депрессивных симптомов, а также улучшению качества жизни пациентов [5, 6].
Результаты экспертного научного обзора, проведенного Альянсом поддержки при депрессиях и биполярных расстройствах (DBSA) , подтверждают эффективность трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при терапии депрессивных расстройств у онкологических пациентов [7].
Феварин (флувоксамин) является современным селективным серотонинергическим антидепрессантом группы СИОЗС, характеризуется широким спектром фармакологической активности, представленной сочетанием тимоаналептического действия с выраженными анксиолитическим и вегетостабилизирующим эффектами [8]. К другим преимуществам феварина относится короткий (15 ч) период полувыведения и сравнительно небольшой объем распределения, что ускоряет процесс отмены и снижает риск развития побочных эффектов (особенно при сопутствующей терапии препаратами с таким же высоким уровнем связывания с протеинами плазмы, например, варфарином). Биодоступность препарата (в отличие от некоторых других СИОЗС, например сертралина) не зависит от приема пищи, что упрощает схему лечения. Назначение флувоксамина больным пожилого возраста не требует снижения суточной дозы [9, 10].
Опыт клинического применения флувоксамина в онкологической практике ограничивается единичными работами. Так, в открытом проспективном 8-недельном исследовании, проведенном с участием 50 пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами Педиатрическим гематологическим онкологическим центром [11] в соответствии с общепринятыми требованиями формализованной оценки данных, в котором оценивали выраженность клинических симптомов тревоги и депрессии по шкалам общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания – CGI-S и улучшения – CGI-I, Педиатрической шкале оценки тревоги (Pediatric Anxiety Rating Scale) и Детской шкале оценки депрессии (Children\'s Depression Rating Scale-Revised), установили следующее. У детей и подростков феварин в дозе 100 мг/сут обеспечивает значимую редукцию тревожных и депрессивных симптомов и хорошо переносится.
Целью нашего исследования являлось изучение эффективности лечения феварином (флувоксамином) онкологических больных с нозогенными тревожно-депрессивными расстройствами.

Материалы и методы
Исследование проводили сотрудники отделения соматогенной психической патологии (зав. – докт. мед. наук С.В.Иванов) отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – академик РАМН А.Б.Смулевич) ГУ НЦПЗ РАМН (дир. – академик РАМН А.С.Тиганов). Выборку исследования формировали из числа пациентов гинекологического отделения (зав. – профессор докт. мед. наук В.В.Кузнецов), отделения химиотерапии (зав. – профессор докт. мед. наук В.А.Горбунова) и отделения реанимации и интенсивной терапии №1 (зав. – профессор докт. мед. наук С.П.Свиридова) Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (дир. – академик РАН и РАМН М.И.Давыдов).
В исследование включали пациентов с верифицированным онкологическим заболеванием, психическое состояние которых определялось тревожно-депрессивными нозогенными реакциями (F43.8 по МКБ-10).
Из исследования исключали больных с расстройствами галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями, органическими заболевания центральной нервной системы и тяжелым соматическим состоянием в фазе декомпенсации, а также с аллергическими реакциями на феварин (флувоксамин) в анамнезе.
В ходе клинического обследования оценивали психический статус, проводили сбор субъективных и объективных анамнестических сведений, анализ данных медицинской документации.
Для оценки эффективности феварина использовали следующие инструменты:
   • шкалу общего клинического впечатления (CGI) для оценки тяжести заболевания – CGI-S (тяжесть) и улучшения – CGI-I (улучшение);
   • госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS).
Для оценки безопасности регистрировали жалобы пациентов и изменения показателей физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования (частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического артериального давления, ортостатической пробы – недели 0, 1, 2, 4, 6, клинического анализа крови – недели 0, 6, параметров ЭКГ), а также других обследований, которые назначали в соответствии со стандартами ведения пациентов, принятых в отделениях РОНЦ. Дополнительно предусматривалась оценка вероятных лекарственных взаимодействий между феварином и средствами лечения онкологической патологии (признаки повышения токсических эффектов/редукции терапевтического эффекта на фоне терапии феварином).
Схема терапии. В рамках исследования феварин назначали курсами длительностью 42 сут (6 нед) в форме однократного суточного приема в вечернее время независимо от приема пищи.
Начальная доза феварина составляла в среднем 25 мг/сут (однократный прием). При неудовлетворительном терапевтическом эффекте суточную дозу феварина увеличивали до 50 и 100 мг начиная с 7-го дня терапии. При стойких инсомнических расстройствах пациентам назначали гипнотики (производные бензодиазепина короткого действия) ежедневно с длительностью приема не более 7 дней.
Выборка исследования. В исследование включены 37 больных (преимущественно женского пола – 95%), из них у 31 (84%) пациентки  диагностированы злокачественные новообразования органов репродуктивной системы (рак тела и шейки матки, придатков), у 3 (8,1%) – рак желудка, у 3 – лимфома (1 пациент с лимфогранулематозом, 2 – с В-клеточной лимфомой). Возраст больных – от 19 до 69 лет (средний возраст 36±12,2 года).
Методы лечения злокачественных новообразований включали хирургическое вмешательство на пораженных органах, химиотерапию и лучевую терапию. В ряде случаев использовали разные сочетания указанных методов (табл. 2).

Результаты исследования
Клиническая характеристика депрессивных расстройств. Во всех изученных случаях нозогенные реакции манифестируют непосредственно после сообщения диагноза онкологического заболевания по типу «шоковой» реакции с тревогой, ажитацией, страхом смерти, явлениями растерянности, чувством безысходности и беспомощности. В дальнейшем, по мере ознакомления пациентов с информацией об исходах и методах лечения онкологического заболевания, а также в связи с началом лечения отмечается определенная стабилизация состояния с формированием очерченной клинической картины тревожной депрессии.
В связи с тем что большинство пациентов на момент включения в выборку данного исследования прошли этап диагностики заболевания и не находились на начальных этапах лечения (т.е. проходили очередной курс химио- или лучевой терапии после перенесенных хирургических вмешательств), в клинической картине нозогений отмечалась некоторая редукция депрессивной и тревожной симптоматики (средний балл депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии составил 10,3±1,2; средний балл тревоги – 11,6±1,6).
В статусе пациентов выявлена стойкая гипотимия с непреходящим чувством подавленности, плаксивости, гипертрофированно-пессимистической оценкой перспектив лечения. Сопутствующая тревожная симптоматика представлена явлениями генерализованной тревоги. Наряду с тревожным ожиданием неблагоприятного течения онкологического заболевания пациенты обеспокоены возможностью обострения имеющихся хронических заболеваний, которые могли бы препятствовать своевременному началу лечения опухоли. Клиническая картина тревожной депрессии расширяется за счет опасений, связанных с возможными неблагоприятными последствиями хирургического лечения (явления посткастрационного синдрома) и побочными эффектами химио- и лучевой терапии, сопряженными с дополнительным телесным дискомфортом (тошнота, рвота, слабость) и изменениями внешности (выпадение волос, дряблость, бледность кожи).
Выявлена лабильность аффекта с отчетливыми экзацербациями тревожной и депрессивной симптоматики вплоть до непереносимого напряжения, ощущения паники, растерянности в сочетании с отчаянием и чувством безысходности, связанными с ожиданием очередных диагностических обследований, хирургических операций, очередных курсов консервативной терапии. В большинстве случаев (21 из 31 наблюдений) подобные обострения тревоги сопровождались дисфорическим аффектом вплоть до эпизодов гневливости, провоцируемых незначительными разногласиями с соседями по палате, медицинским персоналом, лечащим врачом, которые разрешались слезливостью и ощущением слабости.
Во всех случаях выявлялись стойкие явления ранней инсомнии – затрудненное засыпание с тревожными руминациями, связанными с обстоятельствами онкологического заболевания.
В 6 наблюдениях клиническая картина тревожной депрессии видоизменилась и стала более тяжелой за счет формирования послеоперационного (расширенная гистерэктомия с билатеральной сальпингоовариэктомией) посткастрационного синдрома. У пациентов этой подгруппы выявлены полиморфные вегетососудистые расстройства, включая ощущения  приливов жара к голове, груди, признаки дермографизма, разнообразные парестезии (ощущения онемения, жжения, покалывания, "ползания мурашек" по коже, преимущественно в области головы, нижней части живота, внутренней поверхности бедер). При этом собственно аффективные расстройства усугубились: формировался стойкий тоскливый аффект с нарушениями концентрации внимания и астенической симптоматикой (ощущение общей слабости, непереносимость привычных умственных нагрузок, включая чтение, просмотр телепередач)1.
У 7 пациентов (3 человека с лимфомой и 4 с онкологическим заболеванием органов репродуктивной системы) тревожно-депрессивная реакция протекала на фоне соматогенной астении, первые признаки которой выявлены в среднем за 2–3 мес до установления диагноза онкологического заболевания (т.е. до манифестации нозогении). Ведущие проявления соматогенной астении включают чувство физической слабости, вялости, повышенную истощаемость, раздражительную слабость с явлениями гипобулии и адинамии в сочетании с соматовегетативными расстройствами (упорные цефалгии, стойкая артериальная гипотензия). Формирование нозогенной тревожно-депрессивной реакции сопровождалось утяжелением предшествующих астенических расстройств с усугублением эмоциональной лабильности, явлений раздражительной слабости, гиперестезии.
Результаты оценки эффективности и переносимости/безопасности. Из 37 пациентов полностью завершили 6-недельный курс терапии феварином 29 больных. В течение исследования зафиксировано 2 случая преждевременной отмены феварина на 1-й неделе терапии в связи с нежелательными явлениями, возникшими при минимальной дозе препарата (25 мг/сут). Еще 6 больных досрочно выбыли из исследования (3–5-я недели лечения) в связи с утратой контакта с исследователем по причине смены места жительства.
Минимальная клинически эффективная суточная доза феварина составила 25 мг (55,2%, 16 больных), максимальная – 100 мг/сут (10,3%, 3 пациентов). Средняя терапевтическая доза феварина в изученной выборке составила 41,4 мг.
На момент начала лечения феварином в статусе всех пациентов сохранялись стойкие депрессивные и тревожные расстройства разной степени выраженности, средний балл по шкале общего клинического впечатления составлял 3,7±0,5.
Высокая общая эффективность лечения отражается в результатах оценки по CGI-S и CGI-I. Стартовый средний суммарный балл по CGI-S, составивший 3,7 (интервал между 4 баллами – "умеренно болен" и 3 – "слабо выраженные психические нарушения"), снизился через 6 нед терапии до 2,1 (интервал между 2 – "пограничное состояние" и 3 баллами – "слабо выраженные психические нарушения"). Средний суммарный балл по CGI-I во время последнего визита (6-я неделя) составил 2 ("выраженное улучшение").
Клинический эффект феварина характеризовался отчетливым антидепрессивным действием с редукцией уровня как аффективных, так и анксиозных расстройств. При этом отмечалась параллельная динамика обратного развития депрессивных и тревожных расстройств (см. рисунок). Проявления антидепрессивного действия выражались в субъективном улучшении настроения, снижении амплитуды колебаний аффективных расстройств, редукции признаков эмоциональной лабильности, улучшении сна, повышении уровня продуктивности в повседневных делах. Наблюдались проявления анксиолитического действия феварина: редукция признаков тревоги, беспокойства, формирование уверенности в способности справиться с заболеванием и его последствиями.
В подгруппах пациентов с соматогенными факторами наблюдали параллельное редукции тревожно-депрессивных расстройств значимое ослабление дополнительной патологической симптоматики.

У 6 пациенток с посткастрационным синдромом по мере нормализации аффективного фона отмечено клинически значимое снижение выраженности сопутствующих соматовегетативных расстройств (приливы, парестезии). Полученные результаты согласуются с данными ряда исследований о высокой эффективности антидепрессантов в купировании подобных обусловленных эндокринными нарушениями соматовегетативных расстройств (в первую очередь приливов) у онкологических пациентов [12–14].
У 7 пациентов с тревожно-депрессивными реакциями на фоне соматогенной астении обратное развитие аффективных расстройств сопровождалось уменьшением выраженности астенических расстройств за счет редукции связанной с гипотимией астенической симптоматики с повышением активности, переносимости нагрузок до уровня, свойственного пациентам до развития депрессивной нозогенной реакции.
Только в 4 случаях в первые дни лечения отмечена упорная инсомния, потребовавшая дополнительного назначения гипнотиков короткого действия, разрешенных протоколом исследования.
По завершении терапии доля респондеров в соответствии с редукцией исходного суммарного балла по госпитальной шкале тревоги более 50% составила 69% (20 из 29 больных) от числа пациентов, завершивших курс терапии; в соответствии с редукцией исходного суммарного балла по Госпитальной шкале депрессии более 50%–66% (19 из 29 пациентов).
Феварин хорошо переносился пациентами. Побочные эффекты зарегистрированы лишь в 4 случаях (сухость во рту – у 1 пациента, дневная сонливость – у 4) и относились к легкой или средней степени выраженности.
В течение исследования имели место 2 случая преждевременной отмены препарата на 1-й неделе терапии феварином в связи с нежелательными явлениями, возникшими при минимальной дозе препарата (25 мг/сут). У пациента, страдающего В-клеточной лимфомой (на момент приема антидепрессанта не получал противоопухолевую терапию), на 2-й день приема появились выраженные геморрагические высыпания на теле в области шеи, груди, нижней поверхности живота. Побочное явление было оценено как аномальные внутрикожные кровоизлияния (экхимоз, пурпура), наблюдающиеся при применении избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина у больных, получающих препараты, действующие на функцию тромбоцитов (в рассматриваемом случае – длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с их отменой за 6 дней до начала терапии феварином). Второй случай отмены препарата (пациент с диагнозом “рак желудка”; 7–9-й день послеоперационного периода) связан с выраженной сонливостью в дневное время и головокружением, появившимися после приема стартовой дозы феварина (25 мг/сут), что послужило причиной отказа пациента от данного лечения.
При применении феварина проблем, связанных с безопасностью лечения, не возникало. Токсических эффектов и клинически значимых изменений в показателях лабораторных и инструментальных обследований не зафиксировано.
При изучении взаимодействия феварина с противоопухолевыми средствами признаков взаимовлияния не выявлено. Этот факт объясняется особенностями фармакокинетики феварина и основных групп противоопухолевых препаратов, используемых при комбинированном лечении злокачественных новообразований у пациентов изучаемой выборки.
Метаболизм таксанов (таксол) – противоопухолевых препаратов растительного происхождения, антиэстрогенов (тамоксифен) и алкилирующих агентов (препараты платины) связан преимущественно с биотрансформацией при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 [15, 16]. Феварин способен угнетать биотрансформацию лекарственных средств, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 цитохрома P-450, что доказывает отсутствие взаимодействия и возможность безопасного применения антидепрессанта совместно с основными классами противоопухолевых препаратов.

Заключение
Результаты проведенного на ограниченной выборке исследования свидетельствуют о том, что феварин (флувоксамин) можно рассматривать как эффективное средство психофармакотерапии нозогенных тревожно-депрессивных реакций у пациентов с разными формами онкологических заболеваний. Феварин обеспечивает относительно быструю (начиная с 1-й недели лечения) и клинически значимую редукцию депрессивной и тревожной симптоматики, а также сопутствующих соматовегетативных и астенических нарушений, связанных с соматогенными факторами (включая явления посткастрационного синдрома и соматогенной астении). При этом установлен благоприятный профиль переносимости и безопасности препарата, включая низкую частоту побочных эффектов и минимальный риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий со средствами химиотерапии. Учитывая данные о том, что столь высокий терапевтический эффект при высоких показателях переносимости зафиксирован при использовании относительно малых суточных доз препарата (средняя доза феварина в изученной выборке составила менее 45 мг/сут) представляется целесообразным начинать с минимальной стартовой дозы 25 мг/сут с последующей постепенной титрацией в зависимости от клинического эффекта.
Необходимо проявлять осторожность при назначении феварина у онкологических больных, одновременно получающих препараты, действующие на функцию тромбоцитов (аспирин, НПВП и др.), либо с нарушениями тромбоцитарной системы.