Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2008

Введение
У пациентов с онкологической патологией тревожные расстройства на разных этапах заболевания (скрининг, установление диагноза, терапия, рецидив опухоли) отличаются высокой распространенностью [1–4]. По данным современных авторов, симптомы тревоги выявляются у 44% больных злокачественными новообразованиями, причем у 23% они достигают уровня умеренно выраженных и тяжелых расстройств [5, 6].
Спектр тревожной патологии у онкологических пациентов достаточно широк и включает расстройства адаптации, паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, фобические расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство [7–9].
Необходимость психофармакотерапии невротических расстройств у больных со злокачественными новообразованиями определяется их негативными последствиями, как медицинскими, так и социальными. Показано, что выраженная тревога может приводить к несвоевременному проведению или даже отказу пациента от важных диагностических процедур и терапии [10]. Тревожные расстройства связаны также с существенным снижением качества жизни и уровня социального функционирования онкологических пациентов [11].
Наиболее широкое применение в терапии невротических расстройств у больных злокачественными новообразованиями находят бензодиазепиновые транквилизаторы. Эффективность бензодиазепинов подтверждена результатами их применения при терапии разных форм невротических расстройств у онкологических пациентов. Однако развитие нежелательных явлений при использовании препаратов этой группы, включая явления так называемой поведенческой токсичности (сонливость, снижение концентрации внимания, мышечная слабость), значительно ограничивают их применение. Создание принципиально нового транквилизатора афобазола, разработанного в ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН, открывает новые перспективы в лечении данной категории больных. По химической структуре афобазол1 относится к производным 2-меркаптобензимидазола и не является агонистом бензодиазепиновых рецепторов [12]. Спектр фармакологической активности афобазола определяется селективным анксиолитическим действием с активирующим компонентом без гипноседативных эффектов. У препарата отсутствуют миорелаксантные свойства, негативное влияние на показатели памяти и внимания. При его применении не формируется лекарственная зависимость и не развивается синдром отмены, а также не обнаруживаются признаки токсичности.
Афобазол относится к короткоживущим препаратам, время достижения максимальной концентрации составляет 0,85±0,13 ч, средняя величина максимальной концентрации – 0,130±0,073 мкг/мл, среднее время удержания препарата в организме – 1,60±0,86 ч. Препарат интенсивно распределяется по хорошо васкуляризированным органам.
Эффективность афобазола при терапии тревожных расстройств подтверждена в ряде исследований, в том числе сравнительных. Эффективность препарата сравнивали с действием бензодиазепинового анксиолитика диазепама при лечении пациентов с генерализованным тревожным расстройством и невротическими тревожными реакциями в рамках расстройств адаптации [12–14]. Показано, что афобазол сопоставим с диазепамом по эффективности купирования тревожных состояний, включая сопутствующую соматоформную симптоматику, и превосходит препарат сравнения по показателям переносимости в первую очередь за счет активирующего действия без признаков седации в дневное время.
Благоприятный профиль переносимости и безопасности афобазола, дополняющего его селективное анксиолитическое действие, позволяет предположить, что этот препарат может быть ценным средством терапии тревожных расстройств у пациентов с соматическими заболеваниями. Такое предположение подтверждается результатами исследований, в которых афобазол применяли для лечения полиморфных по клинической структуре тревожных состояний у пациентов с предменструальным синдромом [15], нейроциркуляторной дистонией [16], тиреотоксикозом [17]. Применение афобазола сопровождается отчетливой и быстрой (уже в течение 1-й недели) редукцией тревожной и соматоформной (включая функциональные расстройства) симптоматики. При этом отмечены высокие показатели переносимости и безопасности при отсутствии влияния на проявления соматической патологии и признаков неблагоприятных взаимодействий с другими лекарственными средствами.

Материалы и методы
Исследование проводили сотрудник отделения соматогенной психической патологии (зав. – докт. мед. наук С.В.Иванов) отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – академик РАМН профессор А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН (дир. – академик РАМН профессор А.С.Тиганов). Выборка исследования сформирована из пациентов отделения абдоминальной хирургии (зав. – профессор докт. мед. наук И.С.Стилиди) и отделения химиотерапии (зав. – профессор докт. мед. наук В.А.Горбунова) Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (дир. – академик РАН и РАМН М.И.Давыдов).
В исследование включали давших письменное информированное согласие пациентов с верифицированным онкологическим заболеванием, осложненным тревожными расстройствами, диагностированными по МКБ-10.
В исследование не включали больных с умственной отсталостью, аффективными расстройствами, шизофренией и злоупотребляющих психоактивными веществами, а также пациентов с препятствующими обследованию явлениями деменции, обусловленными органическим поражением центральной нервной системы. Также исключали пациентов с тяжелым соматическим состоянием, не позволяющим использовать предусмотренные протоколом методы оценки психического статуса
Процедура клинического обследования включала анализ психического состояния, субъективных и объективных анамнестических сведений, медицинской документации.
Для оценки состояния больных и действия препарата использовали следующие инструменты: шкалу общего клинического впечатления (CGI) для оценки тяжести заболевания CGI-S (тяжесть) и улучшения CGI-I (улучшение), а также шкалу тревоги Гамильтона (HARS).
Для оценки безопасности терапии регистрировали жалобы пациентов на неблагоприятные изменения самочувствия, а также показатели физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования [частоту сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление – АД – в положении сидя, проводили ортостатические пробы (дни 0, 7,14, 21, 28, 35, 42), результаты клинического и биохимического анализа крови (дни 0, 42), параметры ЭКГ и других обследований, которые назначали в соответствии со стандартами ведения пациентов, принятых в отделениях РОНЦ].
Схема терапии. В рамках исследования афобазол назначали курсами длительностью 42 дня (6 нед) в форме 3-кратного суточного приема независимо от приема пищи.
Начальная доза афобазола составляла 30 мг/сут. При неэффективности терапии допускалось ее увеличение до 60 мг/сут.
В ходе исследования не назначали другие психотропные средства, за исключением гипнотиков короткого действия (золпидем, зопиклон) при тяжелой и стойкой инсомнии.
Выборка исследования. В исследование включены 30 больных со злокачественными новообразованиями (17 женщин и 13 мужчин) в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст 47,3±11,2 года) и тревожными расстройствами. Все пациенты дали письменное информированное согласие до начала любых процедур, предусмотренных протоколом исследования.
В соответствии с критериями МКБ-10 клиническая картина психических нарушений у больных определялась тревожными нозогенными реакциями (F43.22).
В структуре онкологической патологии доля рака желудка составила 50%, остальные наблюдения были представлены опухолями разной локализации (легкие, надпочечники, молочная железа и др.). Методы лечения злокачественных новообразований включали хирургическое вмешательство на пораженных органах, химиотерапию и лучевую терапию; в ряде случаев использовали сочетания указанных методов (см. таблицу).

Результаты исследования
Во всех случаях тревожные расстройства манифестировали в рамках нозогенных реакций, общими характеристиками которых является развитие расстройств непосредственно вслед за сообщением о диагнозе и формированием выраженной тревоги, страха с элементами растерянности в первые 2–3 мес нозогении (этап уточнения диагноза, масштабов поражения органов и определения плана лечения).

На этом этапе наблюдалась высокая активность пациентов в решении проблем, связанных с выявленным онкологическим заболеванием, с вовлеченностью в диагностический процесс, сбором информации о методах лечения, поиском специализированных учреждений. В дальнейшем наступал этап стабилизации, на котором отмечалась некоторая редукция тревожной и депрессивной симптоматики, которая и определяла клиническую картину нозогении во время включения пациентов онкологического стационара в выборку исследования.
На момент обследования в статусе всех пациентов сохранялась стойкая тревога разной степени выраженности, средний стартовый балл тревоги по HADS составил 36,47±8,5 (рис. 1).
В структуре изученных нозогенных реакций доминируют тревожные опасения, направленные в будущее (антиципирующая тревога), содержание которых обнаруживает тесную связь с диагнозом, а также с обстоятельствами обследования и лечения онкологического заболевания. На первый план выступают явления танатофобии, опасения беспомощности, утяжеления проявлений заболевания и развития осложнений.
При этом выявляется значительная лабильность аффекта с отчетливым обострением тревоги и фобических расстройств в связи с любыми предстоящими диагностическими и лечебными процедурами. За несколько дней до запланированного инструментального или лабораторного обследования, хирургического вмешательства либо сеанса химиотерапии, сопровождающейся отчетливыми побочными эффектами (тошнота, слабость и др.), нарастает беспокойство с явлениями ажитации, нарушение сна (вплоть до тотальной инсомнии), снижается аппетит, формируются транзиторные депрессивные симптомы с плаксивостью, нерезко выраженной подавленностью (явления невроза ожидания).
В 4 наблюдениях отмечалось значительное расширение клинической картины нозогении. К моменту обследования у пациентов формировалась непреходящая тревога в течение всего дня с тенденцией к утяжелению в вечернее время, дополняющаяся стойкими опасениями и страхами, связанными с обстоятельствами, выходящими за рамки ситуации онкологического заболевания, а также полиморфными и изменчивыми по локализации явлениями соматизированной тревоги (алгии, соматовегетативные и конверсионные расстройства). В одном из четырех наблюдений состояние осложнялось спонтанными паническими атаками.
Редукция симптомов тревоги в той или иной степени отмечена у всех пациентов, что подтверждается динамикой стартового суммарного балла по HARS (см. рис. 1). Высокая общая эффективность лечения находит отражение также и в результатах оценки по CGI-S и CGI-I. Стартовый средний суммарный балл по CGI-S, составивший 4,3 (промежуточное положение между 4 баллами – "умеренно болен" и 5 – "явно болен"), снизился через 6 нед терапии до 2,2 (2 балла – "пограничное состояние" и 3 – "в легкой степени болен"). Средний суммарный балл по CGI-I во время финального визита (6-я неделя) составил 1,7 (1 балл – "очень выраженное улучшение" и 2 – "выраженное улучшение").
По завершении терапии доля респондеров (пациенты с редукцией исходного суммарного балла по HARS более 50%) составила 67% от общего числа пациентов.
Клинический эффект афобазола характеризовался отчетливым противотревожным действием с редукцией уровня тревоги и тревожных опасений. При этом отмечалась параллельная динамика обратного развития тревожных и соматизированных расстройств, снижение амплитуды колебаний настроения и улучшение сна. Проявление анксиолитического действия не сопровождалось признаками седации. Напротив, наблюдался легкий активирующий эффект, сопровождающийся субъективным улучшением внимания и повышением общего уровня активности. В изученной выборке не зарегистрировано ни одного случая полной ремиссии. Этот факт, по-видимому, можно объяснить непрерывным и сравнительно сильным стрессовым фактором – онкологическим заболеванием – и связанными с таким воздействием обстоятельствами (диагностические процедуры, лечение, симптоматические осложнения, побочные эффекты лечения и др.). Соответственно, полная редукция тревожной симптоматики в подобных условиях маловероятна, а адекватной целью психофармакологического воздействия является достижение максимально возможной и стойкой редукции психопатологической симптоматики.

При сравнительном анализе респондеров и нонреспондеров установлено, что все случаи неудовлетворительного эффекта терапии (4 наблюдения) зарегистрированы у пациентов, состояние которых характеризовалось наиболее тяжелой и стойкой тревожной симптоматикой, связанной с паническими атаками, полиморфными фобиями и соматизированными расстройствами. Следует отметить, что только в этих 4 случаях имела место стойкая инсомния, потребовавшая дополнительного назначения гипнотиков короткого действия, разрешенных протоколом исследования. Приведенные закономерности подтверждаются данными сравнительного анализа динамики стартовых средних баллов по HARS при нозогенных реакциях и генерализованном тревожном расстройстве (рис. 2).
Афобазол хорошо переносился пациентами. Побочные эффекты, выявленные в 8 случаях (тошнота – 4 наблюдения, дневная сонливость – 4), характеризовались легкой степенью и редуцировались без изменения схемы терапии. Только 2 пациента досрочно выбыли из исследования из-за нежелательных явлений в связи с обострением тошноты, которая в обоих случаях происходила на фоне химиотерапии, что не позволило оценить вклад афобазола в развитие диспепсических нарушений как первостепенно значимый.
Афобазол относится к препаратам с благоприятным профилем безопасности. Токсических эффектов и клинически значимых изменений в показателях, полученных с  помощью лабораторных и инструментальных методов обследования, в ходе лечения афобазолом не зарегистрировано, как и признаков взаимодействия с препаратами химиотерапии.

Заключение
Афобазол является эффективным анксиолитическим средством купирования тревожных нозогенных реакций у пациентов со злокачественными новообразованиями. Данный препарат обладает благоприятным профилем переносимости и высоким уровнем безопасности. Учитывая высокую распространенность тревожных расстройств среди онкологических пациентов, представляется целесообразным рекомендовать афобазол как одно из средств психофармакотерапии в амбулаторной и госпитальной системе специализированной помощи пациентам с онкопатологией.