Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2008

Депрессия нередко оказывается единственным расстройством, “опережающим” развитие хронических вирусных гепатитов В, С и D, рассматриваемых в настоящее время в качестве системных заболеваний с целым спектром внепеченочных соматических (васкулиты, заболевания крови, почек, сахарный диабет и др.) и психических (и в их числе депрессивных) проявлений1.
Отдельный аспект проблемы представляют депрессии, возникающие в ходе терапии интерфероном (ИФН) хронических вирусных гепатитов, поскольку депрессивное расстройство может негативно влиять на лечебный процесс, нарушая его полноценность, завершенность и успешность, а также на приверженность больных к лечению [1, 2].

Место ИФН-индуцированного снижения настроения среди депрессивных расстройств
Противовирусная терапия ИФН рассматривается в качестве фактора, прововоцирующего фармакогенные (ятрогенные) депрессии, частота и выраженность которых коррелирует с повышением доз ИФН. Однако однозначно относить такие депрессии к “промежуточной” группе [3, 4] аффективных расстройств, связанных с лекарственным воздействием, не представляется возможным, поскольку в их происхождении участвует целый ряд факторов.
У больных хроническими вирусными гепатитами еще до начала противовирусной терапии позитивные тесты на маркеры хронического гепатита С играют роль стрессогенного воздействия, ответной реакцией на которое становится депрессия. Нередкая при хроническом гепатите С дисфункция щитовидной железы может также сопровождаться депрессивной симптоматикой [4]. Среди пациентов, которым показана противовирусная терапия ИФН, высока доля лиц с алкогольной и наркотической зависимостью и клиническими признаками депрессии (злоупотребление психоактивными веществами может при этом оцениваться как признак, “маскирующий” депрессию). Лечение хронического гепатита С у потребителей психоактивных веществ чаще осложняется патологическим снижением настроения. ИФН-терапия является доказанным фактором риска депрессии у больных алкоголизмом и наркоманией [5].
Процесс инфицирования вирусом гепатита сопровождается активацией ИФН-механизма и цитокиновой системы, что уже является фактором риска развития депрессии. Одна из гипотез возникновения эндогенной депрессии наряду с гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем предполагает наличие иммунного подавления активности серотонинергической системы [6]. В частности, иммунные механизмы обсуждаются также при депрессиях, возникающих на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани [4]. В итоге 24% больных хроническим гепатитом С имеют признаки депрессии до начала противовирусной терапии [7], что значимо превосходит распространенность депрессии в населении [8]. При этом среди больных с психическими расстройства инфицированность вирусом гепатита С в 4 раза выше, чем в населении [9].

Патогенез ИФН-депрессии
У 33–37% больных хроническим гепатитом С в ответ на терапию ИФН-a и рибавирином развивается депрессия [10–12]. Результаты специально проведенного исследования показали, что механизм депрессии, индуцированной ИФН-a, по-видимому, заключается в конкурентном метаболизме незаменимой аминокислоты триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой и триптофан-диоксигеназой в хинолиновые кислоты. Повышение активности этих ферментов потенцируется экзогенным ИФН-a. При этом постепенно возникает дефицит триптофана и гидрокситриптофана – предшественника нейромедиатора серотонина, участвующего в патогенезе депрессий с последующим истощением серотониновой системы в лимбических структурах головного мозга и развитием лекарственной депрессии, тревожности, нарушений памяти и внимания [13].

Факторы риска развития ИФН-индуцированной депрессии
Развитие индуцируемой ИФН-a депрессии (в отличие от эндогенной) не связано с такими преципитирующими факторами, как пожилой возраст и женский пол. Депрессия чаще реализуется после 4 нед противовирусной терапии, достигая максимума частоты на 12-й неделе [14–16]. Генотипы HCV 2 и 3, характеризующиеся самыми высокими результатами современной противовирусной терапии, одновременно являются факторами риска развития ИФН-депрессии [17]. Возможно, не в последнюю очередь это обусловлено присущей им большей индукцией иммунной системы c повышенным расходованием триптофана еще до начала лечения [18].
Генетический полиморфизм серотониновой и дофаминовой нейромедиаторных систем (в частности, S-аллель гена транспортера серотонина) обсуждается в качестве фактора риска развития как эндогенной, так и ИФН-индуцированной депрессии [19, 20]. Аллельный полиморфизм этих нейромедиаторных систем влияет на формирование зависимости от психоактивных веществ. Больные алкоголизмом, наркоманией и тяжелой табачной зависимостью являются группой риска развития депрессии в ходе ИФН-терапии [21, 22].
Факторами риска являются также доза препарата, длительность терапии, анемия, дисфункция щитовидной железы, присоединение ВИЧ-инфекции, отсутствие социальной поддержки [5, 17].

Скрининг депрессивных расстройств перед началом и в ходе ИФН-терапии
Нераспознанная вовремя или несвоевременно леченная депрессия может потребовать снижения доз или отмены ИФН-a, тем самым снизив эффективность противовирусной терапии [1, 2].
Для скрининга депрессии в общемедицинской практике перед началом и в ходе противовирусной терапии целесообразно использование принятых в психиатрии анкет самооценки тяжести депрессии. Наиболее простой для выполнения больными и интерпретации врачом общей практики является приведенная в виде таблицы (табл. 1) шкала самооценки депрессии Цунга [23].

Она не уступает по валидности другим известным шкалам самооценки – опроснику депрессии Бека (BDI) и шкалы депрессии Центра эпидемиологических исследований (CES-D) [24], при этом лучше отражает динамику депрессивных симптомов в ходе противовирусной и антидепрессивной терапии [25]. Русскоязычный вариант шкалы был адаптирован в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева [26]. Шкала Цунга обладает высокой чувствительностью, специфичностью и позволяет избежать дополнительных экономических и временных затрат, этических проблем (необходимость подписания информированного согласия на осмотр психиатра).

Алгоритм ведения больных с депрессией
Легкая депрессия не является противопоказанием к терапии ИФН-a и не требует коррекции дозы, если она возникла в ходе лечения. В обоих случаях назначается антидепрессивная терапия и проводится мониторинг степени тяжести депрессии с помощью одной из общепринятых шкал (например, Цунга) при плановых посещениях врача (желательно, как минимум еженедельных). Допускается чередование визитов к лечащему врачу и телефонных контактов, при которых могут быть заданы более простые устные вопросы для скрининга депрессии. Для телефонного контроля в интервалах между визитами можно использовать опросник для скрининга депрессии в общей практике, предложенный британскими психиатрами. Положительные ответы хотя бы на 1 из 2 простых вопросов позволяют заподозрить депрессию [28].
   1. Отмечали ли Вы за последний месяц чаще, чем обычно, эпизоды сниженного настроения?
   2. В течение последнего месяца теряли ли Вы чаще обычного интерес к занятиям, которые обычно доставляют Вам удовольствие?
При наличии признаков депрессии необходимо осуществлять осмотр больного еженедельно [29].
Депрессия средней и тяжелой степени является противопоказанием к началу противовирусной терапии – необходима консультация психиатра. В этой ситуации противовирусная терапия тем не менее может быть начата, но после достижении контроля над депрессией – снижения ее тяжести до легкой и особенно при подтверждении на формализованной основе (снижение суммы баллов по шкале Цунга <50) [16].
Неконтролируемая депрессия средней степени тяжести, возникшая на фоне противовирусной терапии, согласно рекомендации P.Wayne [29] требует уменьшения дозы ИФН-a вдвое, а тяжелая – полной отмены противовирусной терапии (табл. 2). В обоих случаях главная цель противовирусной терапии – эрадикация (искоренение, уничтожение) вирусов гепатита – становится значительно менее достижимой, особенно при внесении изменений в дозы противовирусных препаратов на начальных этапах лечения.

Для принятия решения о коррекции дозы или отмены ИФН-a в ходе противовирусной терапии следует использовать не только скрининговый инструмент (шкала Цунга), но и клинические подходы, такие как обязательная консультация психиатра, диагностическая оценка депрессии по МКБ-10 (табл. 3, 4) [30].

Следует подчеркнуть, что поскольку индуцированное лекарственным воздействием снижение настроения может прогрессировать достаточно быстро, необходимо возможно более раннее своевременное вмешательство. Соответственно, если для всех других типов депрессий хронологический критерий составляет не менее 2 нед [4], то для установления диагноза ИФН-индуцированной депрессии достаточно существования минимума симптомов (от 2) в течение 7 дней [16].
Выявление в анамнезе депрессии, развившейся при лечении ИФН-a, подразумевает назначение антидепрессантов одновременно с началом повторного курса противовирусной терапии у больных без ответа на предшествующий курс лечения или с рецидивом хронического гепатита С после него.
Развивающаяся в ходе противовирусной терапии депрессия может корригироваться не только с помощью антидепрессантов: контроль над состоянием можно осуществлять путем временного снижения дозы рибавирина (при наличии анемии), коррекции функции щитовидной железы (при выявлении дисфункций), а также при помощи психотерапевтической коррекции психогенных реакций на болезнь и побочные эффекты терапии (нежелательные “косметические” эффекты противовирусной терапии – выпадение волос, похудание) [15, 16].

Выбор антидепрессанта
Из числа известных в настоящее время групп антидепрессантов с различными механизмами действия (табл. 5, 6) при терапии больных с ИФН-индуцированной депрессией наименее рационально использование ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклических антидепрессантов (ТЦА), обладающих широким спектром побочных явлений. Это осложняет курацию пациентов, осуществляемую, как правило, вне психиатрической клиники.

Терапия “классическими” (необратимыми) ИМАО2 требует строгой диеты с исключением продуктов натурального брожения, в сочетании с которыми они могут вызывать “тираминовые кризы” – резкие подъемы артериального давления с риском развития инсульта или инфаркта миокарда. Подобные кризы описаны и тогда, когда четкой связи с погрешностями в диете выявить не удается [31]. Прием ИМАО может сопровождаться бессонницей, ортостатической гипотензией, увеличением массы тела, нарушением половой функции, сухостью во рту, запорами, задержкой мочи, тошнотой. Этот класс препаратов принято считать наиболее гепатотоксичным. Кроме того, ИМАО не только практически не сочетаются с антидепрессантами других классов, но и требуют особых знаний и опыта при смене препарата.
ТЦА обладают нежелательными явлениями, в числе которых седативный, М-холиноблокирующий и кардиотоксический эффекты. Последние включают в себя ортостатическую гипотонию, тахикардию и нарушения ритма сердца, связанные с хинидиноподобным действием (удлинение интервалов PQ, QRS, QT, замедление атриовентрикулярной проводимости вплоть до полной атриовентрикулярной блокады). М-холиноблокирующее действие может проявляться в запорах, задержке мочеиспускания, сухости во рту, нечеткости зрения. Увеличение массы тела связывают со сродством к гистаминовым Н1-рецепторам [31]. Нарушение сексуальной функции (затрудненная эякуляция, импотенция и аноргазмия), наблюдаемое у 2–5% больных, леченных амитриптилином, связаны главным образом с серотонинергическими эффектами препарата. Среди других побочных явлений – нарушение углеводного обмена, тремор, потливость.
Необходимость применения антидепрессантов вне клиники психиатрии и неудовлетворенность врачей действием “классических” препаратов привели к разработке новых классов лекарственных средств (см. табл. 5).
Нарушения серотонинового обмена, с которыми принято связывать патогенетические механизмы ИФН-индуцированной депрессии, в значительной степени определяют выбор препаратов для антидепрессивной терапии этого контингента больных. Патогенетически обоснованным представляется назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [8, 13–16, 32]. Препараты этой группы значительно менее токсичны (в том числе и при передозировке), чем ТЦА. Являясь потенциальными ингибиторами системы цитохромов, они могут оказывать влияние на метаболизм других лекарств. Нежелательные явления, сопряженные с терапией СИОЗС, включают головную боль, сексуальные расстройства, тремор, потливость, тревожность, бессонницу.
Сравнительных исследований при ИФН-индуцированной депрессии внутри данной группы препаратов не проводили. В литературе наиболее часто упоминается циталопрам (Опра), особенно S-циталопрам (S-изомер циталопрама – ципралекс), имеющий большую биологическую активность, что позволяет назначать его в минимальных дозировках и, соответственно, ожидать меньшей токсичности, что важно при заболеваниях печени [8]. Кроме того, эти препараты в отличие от других СИОЗС не оказывают влияния на систему цитохромов [16].
В ряде исследований показана эффективность и относительная безопасность пароксетина (паксил) при лечении депрессий у больных хроническим гепатитом С, получающих одновременно противовирусную терапию. На этом основании препарат относится к средствам первого выбора [13, 14, 32], однако при лечении депрессий, не связанных с воздействием ИФН-a, пароксетин не демонстрирует очевидного превосходства. Флуоксетин обладает длительным периодом полураспада, что позволяет иногда назначать его 1 раз в 2–3 сут, но именно этот препарат сравнительно чаще, чем сертралин (Депрефолт) и пароксетин, усиливает тревогу [31]. Поскольку СИОЗС могут вызывать бессонницу (особенно в начале лечения), флуоксетин и пароксетин назначают обычно 1 раз в сутки утром. Сертралин (Депрефолт) можно назначать как утром, так и вечером.
На выбор препарата у конкретного больного могут влиять как особенности клинического течения собственно заболевания печени, так и ряд сопутствующих заболеваний и индивидуальные проявления нежелательных явлений противовирусной терапии (головная боль, значительное похудание, тревожность и др.).
При доминировании в картине депрессии соматизированных проявлений (слабость, боли, психомоторная заторможенность) следует отдавать предпочтение серотонин-норадреналиновым антидепрессантам: венлафаксин (Эфевелон) и, возможно, психостимуляторам. При преобладании бессонницы максимально эффективны такие антидепрессанты, как миансерин и миртазапин [16]. К их очевидным плюсам относится практическое отсутствие сексуальных дисфункций, высокая эффективность при тревожных расстройствах и социофобиях, к минусам – развитие (очень редко) панцитопении. Эти препараты назначаются 1 раз в сутки перед сном.
По данным Национального института здоровья США и Европейской ассоциации по изучению печени (2002 г.), 60% больных хроническим гепатитом С имеют опыт употребления наркотиков и злоупотребления алкоголем в анамнезе [33] и, соответственно, нуждаются в длительной психофармакотерапии (включающей антидепрессанты) для поддержания наркологической ремиссии.
При длительной терапии (от 3 мес и более) следует учитывать токсический потенциал тимоаналептиков, который у разных препаратов может существенно различаться. В сравнительном исследовании гепатотоксичности антидепрессантов во многоцентровом европейском исследовании [34] показана относительная безопасность циталопрама и флувоксамина.
У героиновых наркоманов, возможно, следует отдавать предпочтение флувоксамину, поскольку циталопрам обладает значительно большим сродством к гистаминовым H1-рецепторам и, следовательно, димедролоподобным эффектом. Сродство циталопрама к гистаминовым H1-рецепторам, например, более чем в 100 раз превышает таковое у флувоксамина [35]. Героин часто употребляется в смеси с димедролом, и использование препаратов, хотя бы предположительно обладающих димедролоподобными свойствами, для терапии депрессии может актуализировать у больных опиатной наркоманией патологическое влечение к наркотику.
Назначение на длительный срок селективных стимуляторов обратного захвата серотонина, в частности тианептина, для коррекции ИФН-депрессии у больных хроническим гепатитом С может сопровождаться риском заместительного злоупотребления данным препаратом в больших дозах, поскольку накапливается все больше данных о способности тианептина вызывать химическую зависимость [36, 37].
Идеального антидепрессанта, лишенного каких-либо нежелательных явлений, не существует. В качестве примера можно привести бупропион, применение которого не сопровождается сексуальными расстройствами и прибавкой массы тела. Однако оказалось, что его сочетание с ИФН-a существенно повышает риск развития всех других побочных эффектов, ассоциированных с терапией данным антидепрессантом [16], причем механизм такого взаимодействия остается неясным.
По мнению некоторых исследователей [38], использование адеметионина, обладающего одновременно антидепрессивным и гепатопротекторным действием, у больных с нетяжелыми поражениями печени, которые чаще всего получают ИФН-терапию, нерационально. Авторы аргументируют свою точку зрения тем, что этот препарат назначается исключительно в стандартных терапевтических дозах, тогда как антидепрессанты последнего поколения позволяют достичь желательного терапевтического эффекта при ИФН-индуцированной депрессии в дозах, составляющих треть или четверть стандартной. При этом СИОЗС демонстрируют почти полное отсутствие побочных эффектов (гепатотоксичность 0,5% [34]), а их назначение становится экономически обоснованным. Ситуация в пользу адеметионина меняется при выборе антидепрессантов у коинфицированных ВИЧ больных вирусными гепатитами, получающих наряду с ИФН-a, высокоактивную антиретровирусную терапию. В условиях вынужденной полипрагмазии у данной категории больных потенцируется собственная гепатотоксичность антидепрессантов и назначение адеметионина становится оправданным [34, 39].
На выбор антидепрессанта при ИФН-индуцированной депрессии должна влиять конкретная симптоматика депрессии, которая может быть достаточно полиморфной. При правильном и своевременном подборе антидепрессанта с развившейся депрессией удается справиться в большинстве случаев. Современные препараты обладают антидепрессивной активностью, достаточной для купирования проявлений депрессии в условиях противовирусной терапии, требующей минимизации доз тимоаналептиков, а также широким коридором безопасности и возможностью проведения комбинированной терапии.
Важно помнить, что приведенные нежелательные явления, сопровождающие терапию антидепрессантами, дозозависимы и наблюдаются, как правило, при назначении максимально разрешенных доз. Потребность в повышении дозы антидепрессантов иногда связана с избыточной массой тела. Главным показанием к повышению доз антидепрессанта является короткий срок (менее полугода) опиатной абстиненции.
ИФН-депрессия требует таких доз крайне редко – в подавляющем большинстве случаев для контроля над ней достаточно минимальных доз антидепрессантов.
Обобщая данные проведенного нами в соавторстве с научным сотрудником И.С.Микадзе исследования эффективности СИОЗС у 18 больных с ИФН-индуцированной депрессией, отметим, что у 12 из них зарегистрирована редукция депрессивных расстройств. При этом, несмотря на осложненный статус (сочетание хронического гепатита С с ВИЧ-инфекцией, как известно, являющейся дополнительным фактором риска депрессии, и опиатной наркоманией), положительного эффекта антидепрессивной терапии удалось добиться на начальных дозах СИОЗС.
Таким образом, вооруженность врача знаниями об ИФН-индуцированной депрессии при противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов способствует своевременной диагностике и адекватной коррекции депрессивных расстройств с помощью антидепрессантов, что обеспечивает максимальную вероятность стойкого вирусологического ответа и комплаентность больных. По международным данным, у 85% больных с развитием депрессии на фоне противовирусной терапии она контролируема, что позволяет сохранить исходные дозы противовирусных препаратов [16]. Активный скрининг инфицированности вирусными гепатитами (исследование антител к вирусу гепатита С и HBsAg) среди больных, страдающих депрессиями, представляется оправданным, поскольку часть из них может нуждаться в противовирусной терапии, успешное осуществление которой может благоприятно сказаться и на течении психического расстройства.