Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2013
Феназепам: от особенностей действия к лежащим в их основах механизмам (обзор литературы) №03 2013
Номера страниц в выпуске:40-46
Данные фармакоэпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что бензодиазепины относятся к числу психотропных средств, наиболее широко применяемых в психиатрической практике, чему способствуют низкая токсичность и широкий диапазон фармакологических эффектов.
Phenazepam: from effects to underlying mechanisms (review)
T.S.Syunyakov, O.A.Dorofeeva
FSBI Zakusov Institute of Pharmacology Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Данные фармакоэпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что бензодиазепины относятся к числу психотропных средств, наиболее широко применяемых в психиатрической практике [12, 22, 25, 70], чему способствуют низкая токсичность и широкий диапазон фармакологических эффектов.
Феназепам (7-бром-5-(орто-хлорфенил)-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-он) является одним из наиболее широко используемых в отечественной практике препаратов группы бензодиазепинов. Препарат синтезирован в 1974 г. А.В.Богатским и его сотрудниками в Физико-химическом институте им. А.В.Богатского Академии наук УССР и на основании множества проведенных исследований позиционирован в качестве типичного мощного анксиолитика, а в дальнейшем приобрел статус эталонного препарата этой группы [66]. Результаты основополагающих исследований были обобщены в опубликованной в 1982 г. монографии [34], а к 25-летию использования препарата в клинической практике вышла монография, представившая срез экспериментальных и клинических данных, полученных к 2007 г. [66]. Приведенные в ней клинические исследования обобщены в 2 обзорных работах [47, 48].
Как и все бензодиазепины, феназепам обладает высокой липофильностью, быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и достигает максимума концентрации в крови. В соответствии с классификацией бензодиазепиновых препаратов по длительности времени полувыведения феназепам относится к долгоживущим и длительно действующим препаратам [39] с периодом полужизни, превышающим 6–10 ч [24, 49]. В результате экспериментальных и клинических исследований показано, что феназепам по основным особенностям своего психотропного действия может быть отнесен к числу наиболее «активных» препаратов этой группы, приближаясь по степени выраженности анксиолитического и седативного эффектов к лоразепаму и превосходя диазепам [50, 60].
В таблице приведены краткие результаты первых клинических исследований феназепама. Важным представляется то, что в проводившихся на этом этапе изучения препарата исследованиях феназепам применялся в гетерогенных в клинико-психопатологическом и нозологическом отношении группах больных, включавших по меньшей мере 16 психических заболеваний – от тревожных неврозов и неврастении, различных расстройств личности и психосоматических заболеваний до фазных аффективных расстройств, шизофрении, эпилепсии и инволюционного параноида, синдромально охватывавших спектр (включая психотические) психопатологических нарушений. При обобщении данных этих исследований эффективность применения феназепама оказалась значительной или очень значительной у 63,15% больных, у 27,87% терапевтический эффект был незначительным, в 7,94% наблюдений он отсутствовал, а в 1,04% регистрировалось ухудшение состояния [34, 66].
Действие препарата оказалось высокоэффективным при терапии феномена тревоги [31, 54, 67]. Действие феназепама при тревожных расстройствах характеризовалось быстрой реализацией терапевтических эффектов. С первых дней его применения отмечались существенное и стойкое уменьшение выраженности тревожного напряжения, раздражительности, нарушений ночного сна, редукция соматовегетативных расстройств. При использовании высоких доз феназепама (5 мг/сут и более) наблюдалось существенное повышение частоты возникновения (до 50%) гипноседативного и миорелаксантного эффектов (желательных в случае преобладания в клинической картине проявлений психомоторного возбуждения, психоэмоционального и физического напряжения), а при снижении дозы препарата (менее 2 мг/сут) в спектре его психотропной активности проявлялся активирующий компонент действия (и в этом случае направленность действия препарата в большей степени адресована тревожным синдромам со значительным удельным весом гипостенических нарушений). Таким образом, феназепам в зависимости от дозировок оказался одинаково эффективным при преобладании в структуре синдрома расстройств как эмоционального напряжения, так и истощения психической деятельности.
[68, 71–73].
Другой сферой использования препарата является его применение у здоровых лиц при стрессе, разных конфликтных, экстремальных ситуациях, в том числе у специалистов, деятельность которых связана с работой в чрезвычайных и осложненных условиях [57].
Высокие результаты терапии, полученные при изучении пациентов с нозологически разнородными состояниями, в том числе с аффективными и психотическими расстройствами, привели к возникновению мнения о более широком профиле эффективности бензодиазепинов, и в частности феназепама. Предполагалось, что у этих препаратов имеется направленное действие на депрессивную симптоматику, описываемое как «антидепрессивный эффект», наиболее выраженный при реактивных и циклотимических депрессиях [29]. Специальный анализ, проведенный у больных с гипотимией с целью выявления у транквилизаторов антидепрессивного эффекта, показал, что терапевтическая динамика депрессивных проявлений под влиянием транквилизаторов отличается от тимоаналептического действия антидепрессантов [33]. При применении бензодиазепиновых анксиолитиков «вторичное» влияние на депрессивную симптоматику обусловлено собственно анксиолитическими свойствами препаратов этой группы, реализующимися уже в первые дни лечения. Такое быстрое действие отлично от собственно антидепрессивного эффекта, развивающегося постепенно [38]. При этом применение препарата было эффективным в случаях доминирования в структуре депрессивного синдрома тревоги и, наоборот, наименее эффективным – при преобладании в клинической картине проявлений витальной депрессии и адинамических расстройств. Отсутствие антидепрессивного действия у препаратов этой группы, в том числе и у феназепама, подтверждают и результаты других исследований [43, 55].
В отношении данных о значительной эффективности, достигаемой при применении феназепама в терапии психотических расстройств (тревожные депрессии психотического уровня, инициальные этапы тревожно-бредовых состояний), было показано, что эффективность препарата при указанных психотических состояниях ассоциируется с мощностью его противотревожного действия, когда применение высоких доз феназепама позволяло добиться быстрого купирования проявлений тревожной растерянности, идей особого значения, отношения, преследования, инсценировки, ложных узнаваний, воздействия. В целом же в отношении прочих психотических расстройств при обобщении всех данных использование препарата являлось малоэффективным. Тем не менее при анализе «антипсихотического» действия, которое было выявлено в ранних исследованиях препаратов бензодиазепинового ряда, нельзя исключить и возможность потенцирования терапевтического влияния других препаратов (антидепрессантов, антипсихотиков), с которыми в этих работах они применялись в комбинированной терапии у 40% больных [34].
Однако и в настоящее время разброс мнений относительно места бензодиазепинов в терапии психических расстройств достаточно широк. Тем не менее в последних исследованиях в отношении анксиолитиков (в том числе феназепама) были еще раз подтверждены данные об относительно узком диапазоне расстройств, при котором они могут быть эффективны при использовании в виде монотерапии. Наибольшая эффективность их применения достигается при относительно простых по структуре тревожных расстройствах в рамках тревожно-астенического синдрома, а также при тревожно-фобических нарушениях, при которых доминируют аффективно-насыщенные, чувственные страхи без формирования отчетливой когнитивной переработки, тогда как при усложнении структуры синдрома за счет идеаторного компонента, присоединения ипохондрических нарушений эффективность монотерапии снижается [5].
Широкое применение феназепама в психиатрической практике является отражением свойств бензодиазепиновых производных. Согласно экспериментальным данным, полученным в 1960–1970-е годы отечественными и зарубежными исследователями, у бензодиазепинов выделяются анксиолитическое (оцениваемое с помощью методик «конфликтной ситуации» и по устранению внешнего торможения), седативное (проявляющееся в угнетении условных рефлексов, двигательной и ориентировочной активности), снотворное, активирующее (выражающееся в повышении двигательной активности и активации «оперантного» поведения животных при использовании малых доз бензодиазепинов), миорелаксантное (нарушающее координацию движений), противосудорожное (устранение электросудорожного припадка и судорог, вызываемых коразолом) и амнезирующее действия [16, 17, 20, 27, 29, 32, 43, 44]. В клинических исследованиях было подтверждено наличие этих эффектов, а также выявлен ряд дополнительных свойств, описываемых авторами как антифобический, гипотензивный, вегетостабилизирующий, антигипоксический, антиаритмический и другие эффекты [27, 29, 59].
Данные исследований о реализации разнонаправленных гипноседативных и активирующих эффектов в зависимости от используемых доз получили подтверждение при изучении влияния феназепама на психофизиологические показатели. И.С.Морозовым и соавт. (1980 г.) была установлена корреляционная связь между уровнем дозы феназепама и характером его воздействия на центральную нервную систему [53]. В результате анализа влияния феназепама на характеристики психофизиологического состояния больных с невротическими расстройствами, проведенного Б.И.Беньковичем (2000 г.), показано активирующее влияние малых доз препарата (однократная – 1 мг/сут, курсовая – 2 мг/сут) на отдельные психофизиологические показатели и развитие торможения, угнетения, ухудшения реакций при использовании больших доз (однократная – 2 мг/сут, курсовая – 4 мг/сут) [37]. Сходные данные были получены в недавно проведенном исследовании, которое продемонстрировало, что у больных с тревожными расстройствами в отличие от здоровых добровольцев при однократном и курсовом применении феназепама в дозе
2 мг/сут не наблюдается ухудшения психофизиологических параметров и операторской деятельности, несмотря на наличие в спектре психотропной активности препарата седативного действия, которое, по мнению авторов, компенсируется положительными изменениями общего состояния [56].
По совокупности экспериментальных и клинических данных у ряда исследователей сложилось представление, что каждый препарат из группы бензодиазепинов, сочетая в себе все виды действия, имеет свойственные лишь ему количественные соотношения отдельных компонентов, что и определяет своеобразие фармакологических свойств отдельных транквилизаторов [63]. Однако высказывалось и мнение, что разные бензодиазепиновые транквилизаторы существенно не различаются по спектру психотропной активности, а особенности их терапевтического действия зависят от силы (мощности) анксиолитического эффекта [64].
Важной особенностью феназепама и других бензодиазепинов является значительная индивидуальная вариабельность их действия, зависящая от генетически-детерминированных типологических особенностей организма и фенотипа эмоционально-стрессовой реакции [29, 30, 34, 65]. При изучении действия бензодиазепиновых транквилизаторов у здоровых испытуемых было показано, что эффекты бензодиазепинов зависят от преморбидных личностных особенностей, обусловливающих различия в реакциях на стрессовое воздействие [6, 7, 35, 36, 42]. У лиц с «возбудимыми» (гиперстеническими) чертами при действии феназепама и других бензодиазепиновых анксиолитиков реализовывалось транквило-седативное действие, а у лиц с «тормозимыми» (астеническими) личностными особенностями – транквило-активирующее. Аналогичные закономерности получены и при применении феназепама у больных пограничными нервно-психическими расстройствами [28, 58].
Следует отметить, что фактически весь профиль фармакологических эффектов феназепама и других бензодиазепинов, сочетающий анксиолитическое (в том числе антифобическое), гипнотическое, седативное, активирующее, миорелаксантное, вегетостабилизирующее (в том числе антиаритмическое), противосудорожное и амнезирующее свойства, используется в других областях медицины, в том числе в общесоматической практике. С этих позиций их деление на желательные и нежелательные становится условным. Анксиолитическое и гипнотическое действия нашли применение для снятия ситуационной тревоги, выраженного эмоционального напряжения и бессонницы в ходе подготовки к различным хирургическим вмешательствам, в стоматологической практике или послеоперационном периоде [23, 77], в гинекологии при синдроме предменструального напряжения [52]. Седативные, гипнотические и миорелаксантные свойства активно используются в анестезиологии и реаниматологии [10, 21, 23, 70], для седации тяжелобольных, находящихся на искусственной вентиляции легких [2], при неврологических расстройствах со спастическими экстрапирамидными нарушениями, повышением мышечного тонуса (поздние дискинезии, пароксизмальные дискинезии, эссенциальный тремор, синдром беспокойных ног и др.) [3, 9, 51], при краниалгиях (головные боли напряжения, мигрени, посттравматическая энцефалопатия) [8, 61]. Вегетостабилизирующее действие – у больных с головокружениями различного генеза (болезнь Меньера, вестибулярный неврит и др.) [11]. Наличие противосудорожного действия обосновывает применение феназепама при эпилепсии.
Одним из наиболее интенсивных направлений изучения применения феназепама являются исследования его применения при сердечно-сосудистой патологии. При этом в кардиологической практике препарат нашел применение в составе комплексной терапии при сердечно-сосудистых расстройствах и сочетающихся с ними психологических и психопатологических реакциях (в том числе реактивной тревоге, вторичных ипохондрических расстройствах, аффективных нарушениях), осложняющих течение и прогноз основного заболевания [74]. Обладая широким спектром психотропной активности, бензодиазепины, и особенно феназепам, позволяют купировать вегетативные пароксизмы как функциональной, так и смешанной структуры, уменьшать частоту их возникновения, воздействуют на сопутствующие им тревогу, страхи, алгические расстройства, нарушения сна и вегетативные симптомы (нарушения ритма, повышенное артериальное давление, гипергидроз, нарушения мочеиспускания). В клинических условиях выявлено антиаритмическое (проявляется в отношении предсердной, желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии, пароксизмов мерцания предсердий центрального происхождения), а также антиишемическое и антигипоксическое действие феназепама в отношении ишемизированного миокарда при ишемической болезни сердца и в постинфарктном периоде, о чем свидетельствуют снижение числа больных с депрессией сегмента ST, увеличение максимальной нагрузки при велоэргометрии [62, 69, 70]. Следует отметить, что наибольшая эффективность при ишемии миокарда была выявлена у пациентов с ассоциацией нарушений кардиального ритма с психопатологическими расстройствами невротического уровня – у этих пациентов феназепам был эффективным в 69,2% случаев и превосходил диазепам и хлордиазепоксид. Обусловленность антиаритмического действия бензодиазепинов центральными влияниями была показана и в экспериментальных условиях не только при ишемических, но и при реперфузионных повреждениях миокарда [46].
Таким образом, складывается ситуация, когда имеется исчерпывающая информация относительно особенностей реализации фармакологических эффектов феназепама и других бензодиазепинов и приводятся многочисленные свидетельства относительно обоснованности применения этих препаратов при широком круге показаний. Тем не менее не совсем ясно, что лежит в основе такого широкого распространения бензодиазепиновых препаратов при нозологически гетерогенных состояниях и с чем связаны наблюдаемые особенности в реализации эффектов этих препаратов и их различия между собой, несмотря на постулируемое сходство их характеристик? Чтобы частично ответить на эти вопросы, обратимся к результатам современных исследований фармакологии бензодиазепиновых рецепторов.
Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они связываются с a1-, a2-, a3- и a5-субъединицами рецепторов к g-аминомасляной кислоте подтипа А (ГАМКА-рецепторы) и, являясь их аллостерическими модуляторами, увеличивают частоту открытия хлор-ионофорного канала в ответ на активацию g-аминомасляной кислотой (ГАМК). При этом показано, что разные подтипы a-субъединиц данных рецепторов отличаются по распределению в структурах центральной нервной системы и несут разную функциональную нагрузку. Так, со связыванием бензодиазепинов с a2- и a3-субъединицами бензодиазепиновых рецепторов ассоциируются анксиолитические и (частично) миорелаксантные свойства [4, 14], тогда как со взаимодействием с субъединицами a1-подтипа связаны проявления седативного, гипнотического и противосудорожного эффектов, а также формирование антероградной амнезии [15, 19]. На это отчетливо указывают экспериментальные исследования, проведенные на мышах с генетически модифицированными a1-субъединицами ГАМКА-рецепторов, не чувствительными к бензодиазепинам, у которых препараты данной группы оказывают анксиолитическое действие и практически не вызывают седативных влияний [1, 19]. Интересным представляется то, что в этих экспериментах в отсутствие седативного действия у мышей наблюдалось повышение локомоторной активности, что достоверно подтверждает наличие в спектре их психотропной активности независимого активирующего эффекта. Таким образом, в этих исследованиях показано, что фармакологические эффекты бензодиазепинов опосредованы собственными механизмами, которые задействованы в разных структурах головного мозга. При этом важно, что разные представители препаратов бензодиазепиновой группы имеют собственные профили связывания (константы диссоциации) с разными подтипами a-субъединиц ГАМКА-рецепторов, что вопреки ранее высказывавшимся взглядам о принципиальном сходстве набора эффектов у всех бензодиазепинов [68] может отвечать за различия в спектрах их психотропной активности. Другим выводом, который можно сделать, основываясь на этих данных, является научная обоснованность дозозависимых различий в реализации эффектов бензодиазепинов, когда по мере повышения плазменных концентраций препаратов нивелируется специфичность связывания с рецепторами разных подтипов. Косвенные подтверждения независимости фармакологических эффектов поступают из исследований развития толерантности, имеющей различные механизмы и особенности в отношении разных эффектов [66].
Переходя к антиишемическому и антигипоксическому действию феназепама, необходимо отметить, что они были зарегистрированы и изучены в экспериментальных исследованиях, когда введение препарата вызывало увеличение продолжительности жизни мышей в условиях гипобарической и нормобарической гипоксии с гиперкапнией в 1,4–4 раза по сравнению с контролем [40, 41]. Согласно имеющимся данным антигипоксическое действие бензодиазепинов отчасти связано со снижением потребления тканями кислорода [18], однако имеется и альтернативный механизм, связанный со стимуляцией периферических бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на митохондриях, что приводит к снижению воздействия оксидативного стресса при реперфузии [13].
Таким образом, последние данные о фармакологии бензодиазепиновых рецепторов позволяют глубже понять механизмы, лежащие в основе широкого спектра эффектов феназепама и других бензодиазепиновых препаратов, которые могут быть использованы в различных областях клинической практики.
Сведения об авторах
Т.С.Сюняков – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: Sjunja@bk.ru
О.А.Дорофеева – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: Olga1118@yandex.ru
T.S.Syunyakov, O.A.Dorofeeva
FSBI Zakusov Institute of Pharmacology Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Данные фармакоэпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что бензодиазепины относятся к числу психотропных средств, наиболее широко применяемых в психиатрической практике [12, 22, 25, 70], чему способствуют низкая токсичность и широкий диапазон фармакологических эффектов.
Феназепам (7-бром-5-(орто-хлорфенил)-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-он) является одним из наиболее широко используемых в отечественной практике препаратов группы бензодиазепинов. Препарат синтезирован в 1974 г. А.В.Богатским и его сотрудниками в Физико-химическом институте им. А.В.Богатского Академии наук УССР и на основании множества проведенных исследований позиционирован в качестве типичного мощного анксиолитика, а в дальнейшем приобрел статус эталонного препарата этой группы [66]. Результаты основополагающих исследований были обобщены в опубликованной в 1982 г. монографии [34], а к 25-летию использования препарата в клинической практике вышла монография, представившая срез экспериментальных и клинических данных, полученных к 2007 г. [66]. Приведенные в ней клинические исследования обобщены в 2 обзорных работах [47, 48].
Как и все бензодиазепины, феназепам обладает высокой липофильностью, быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и достигает максимума концентрации в крови. В соответствии с классификацией бензодиазепиновых препаратов по длительности времени полувыведения феназепам относится к долгоживущим и длительно действующим препаратам [39] с периодом полужизни, превышающим 6–10 ч [24, 49]. В результате экспериментальных и клинических исследований показано, что феназепам по основным особенностям своего психотропного действия может быть отнесен к числу наиболее «активных» препаратов этой группы, приближаясь по степени выраженности анксиолитического и седативного эффектов к лоразепаму и превосходя диазепам [50, 60].
В таблице приведены краткие результаты первых клинических исследований феназепама. Важным представляется то, что в проводившихся на этом этапе изучения препарата исследованиях феназепам применялся в гетерогенных в клинико-психопатологическом и нозологическом отношении группах больных, включавших по меньшей мере 16 психических заболеваний – от тревожных неврозов и неврастении, различных расстройств личности и психосоматических заболеваний до фазных аффективных расстройств, шизофрении, эпилепсии и инволюционного параноида, синдромально охватывавших спектр (включая психотические) психопатологических нарушений. При обобщении данных этих исследований эффективность применения феназепама оказалась значительной или очень значительной у 63,15% больных, у 27,87% терапевтический эффект был незначительным, в 7,94% наблюдений он отсутствовал, а в 1,04% регистрировалось ухудшение состояния [34, 66].
Действие препарата оказалось высокоэффективным при терапии феномена тревоги [31, 54, 67]. Действие феназепама при тревожных расстройствах характеризовалось быстрой реализацией терапевтических эффектов. С первых дней его применения отмечались существенное и стойкое уменьшение выраженности тревожного напряжения, раздражительности, нарушений ночного сна, редукция соматовегетативных расстройств. При использовании высоких доз феназепама (5 мг/сут и более) наблюдалось существенное повышение частоты возникновения (до 50%) гипноседативного и миорелаксантного эффектов (желательных в случае преобладания в клинической картине проявлений психомоторного возбуждения, психоэмоционального и физического напряжения), а при снижении дозы препарата (менее 2 мг/сут) в спектре его психотропной активности проявлялся активирующий компонент действия (и в этом случае направленность действия препарата в большей степени адресована тревожным синдромам со значительным удельным весом гипостенических нарушений). Таким образом, феназепам в зависимости от дозировок оказался одинаково эффективным при преобладании в структуре синдрома расстройств как эмоционального напряжения, так и истощения психической деятельности.
[68, 71–73].
Другой сферой использования препарата является его применение у здоровых лиц при стрессе, разных конфликтных, экстремальных ситуациях, в том числе у специалистов, деятельность которых связана с работой в чрезвычайных и осложненных условиях [57].
Высокие результаты терапии, полученные при изучении пациентов с нозологически разнородными состояниями, в том числе с аффективными и психотическими расстройствами, привели к возникновению мнения о более широком профиле эффективности бензодиазепинов, и в частности феназепама. Предполагалось, что у этих препаратов имеется направленное действие на депрессивную симптоматику, описываемое как «антидепрессивный эффект», наиболее выраженный при реактивных и циклотимических депрессиях [29]. Специальный анализ, проведенный у больных с гипотимией с целью выявления у транквилизаторов антидепрессивного эффекта, показал, что терапевтическая динамика депрессивных проявлений под влиянием транквилизаторов отличается от тимоаналептического действия антидепрессантов [33]. При применении бензодиазепиновых анксиолитиков «вторичное» влияние на депрессивную симптоматику обусловлено собственно анксиолитическими свойствами препаратов этой группы, реализующимися уже в первые дни лечения. Такое быстрое действие отлично от собственно антидепрессивного эффекта, развивающегося постепенно [38]. При этом применение препарата было эффективным в случаях доминирования в структуре депрессивного синдрома тревоги и, наоборот, наименее эффективным – при преобладании в клинической картине проявлений витальной депрессии и адинамических расстройств. Отсутствие антидепрессивного действия у препаратов этой группы, в том числе и у феназепама, подтверждают и результаты других исследований [43, 55].
В отношении данных о значительной эффективности, достигаемой при применении феназепама в терапии психотических расстройств (тревожные депрессии психотического уровня, инициальные этапы тревожно-бредовых состояний), было показано, что эффективность препарата при указанных психотических состояниях ассоциируется с мощностью его противотревожного действия, когда применение высоких доз феназепама позволяло добиться быстрого купирования проявлений тревожной растерянности, идей особого значения, отношения, преследования, инсценировки, ложных узнаваний, воздействия. В целом же в отношении прочих психотических расстройств при обобщении всех данных использование препарата являлось малоэффективным. Тем не менее при анализе «антипсихотического» действия, которое было выявлено в ранних исследованиях препаратов бензодиазепинового ряда, нельзя исключить и возможность потенцирования терапевтического влияния других препаратов (антидепрессантов, антипсихотиков), с которыми в этих работах они применялись в комбинированной терапии у 40% больных [34].
Однако и в настоящее время разброс мнений относительно места бензодиазепинов в терапии психических расстройств достаточно широк. Тем не менее в последних исследованиях в отношении анксиолитиков (в том числе феназепама) были еще раз подтверждены данные об относительно узком диапазоне расстройств, при котором они могут быть эффективны при использовании в виде монотерапии. Наибольшая эффективность их применения достигается при относительно простых по структуре тревожных расстройствах в рамках тревожно-астенического синдрома, а также при тревожно-фобических нарушениях, при которых доминируют аффективно-насыщенные, чувственные страхи без формирования отчетливой когнитивной переработки, тогда как при усложнении структуры синдрома за счет идеаторного компонента, присоединения ипохондрических нарушений эффективность монотерапии снижается [5].
Широкое применение феназепама в психиатрической практике является отражением свойств бензодиазепиновых производных. Согласно экспериментальным данным, полученным в 1960–1970-е годы отечественными и зарубежными исследователями, у бензодиазепинов выделяются анксиолитическое (оцениваемое с помощью методик «конфликтной ситуации» и по устранению внешнего торможения), седативное (проявляющееся в угнетении условных рефлексов, двигательной и ориентировочной активности), снотворное, активирующее (выражающееся в повышении двигательной активности и активации «оперантного» поведения животных при использовании малых доз бензодиазепинов), миорелаксантное (нарушающее координацию движений), противосудорожное (устранение электросудорожного припадка и судорог, вызываемых коразолом) и амнезирующее действия [16, 17, 20, 27, 29, 32, 43, 44]. В клинических исследованиях было подтверждено наличие этих эффектов, а также выявлен ряд дополнительных свойств, описываемых авторами как антифобический, гипотензивный, вегетостабилизирующий, антигипоксический, антиаритмический и другие эффекты [27, 29, 59].
Данные исследований о реализации разнонаправленных гипноседативных и активирующих эффектов в зависимости от используемых доз получили подтверждение при изучении влияния феназепама на психофизиологические показатели. И.С.Морозовым и соавт. (1980 г.) была установлена корреляционная связь между уровнем дозы феназепама и характером его воздействия на центральную нервную систему [53]. В результате анализа влияния феназепама на характеристики психофизиологического состояния больных с невротическими расстройствами, проведенного Б.И.Беньковичем (2000 г.), показано активирующее влияние малых доз препарата (однократная – 1 мг/сут, курсовая – 2 мг/сут) на отдельные психофизиологические показатели и развитие торможения, угнетения, ухудшения реакций при использовании больших доз (однократная – 2 мг/сут, курсовая – 4 мг/сут) [37]. Сходные данные были получены в недавно проведенном исследовании, которое продемонстрировало, что у больных с тревожными расстройствами в отличие от здоровых добровольцев при однократном и курсовом применении феназепама в дозе
2 мг/сут не наблюдается ухудшения психофизиологических параметров и операторской деятельности, несмотря на наличие в спектре психотропной активности препарата седативного действия, которое, по мнению авторов, компенсируется положительными изменениями общего состояния [56].
По совокупности экспериментальных и клинических данных у ряда исследователей сложилось представление, что каждый препарат из группы бензодиазепинов, сочетая в себе все виды действия, имеет свойственные лишь ему количественные соотношения отдельных компонентов, что и определяет своеобразие фармакологических свойств отдельных транквилизаторов [63]. Однако высказывалось и мнение, что разные бензодиазепиновые транквилизаторы существенно не различаются по спектру психотропной активности, а особенности их терапевтического действия зависят от силы (мощности) анксиолитического эффекта [64].
Важной особенностью феназепама и других бензодиазепинов является значительная индивидуальная вариабельность их действия, зависящая от генетически-детерминированных типологических особенностей организма и фенотипа эмоционально-стрессовой реакции [29, 30, 34, 65]. При изучении действия бензодиазепиновых транквилизаторов у здоровых испытуемых было показано, что эффекты бензодиазепинов зависят от преморбидных личностных особенностей, обусловливающих различия в реакциях на стрессовое воздействие [6, 7, 35, 36, 42]. У лиц с «возбудимыми» (гиперстеническими) чертами при действии феназепама и других бензодиазепиновых анксиолитиков реализовывалось транквило-седативное действие, а у лиц с «тормозимыми» (астеническими) личностными особенностями – транквило-активирующее. Аналогичные закономерности получены и при применении феназепама у больных пограничными нервно-психическими расстройствами [28, 58].
Следует отметить, что фактически весь профиль фармакологических эффектов феназепама и других бензодиазепинов, сочетающий анксиолитическое (в том числе антифобическое), гипнотическое, седативное, активирующее, миорелаксантное, вегетостабилизирующее (в том числе антиаритмическое), противосудорожное и амнезирующее свойства, используется в других областях медицины, в том числе в общесоматической практике. С этих позиций их деление на желательные и нежелательные становится условным. Анксиолитическое и гипнотическое действия нашли применение для снятия ситуационной тревоги, выраженного эмоционального напряжения и бессонницы в ходе подготовки к различным хирургическим вмешательствам, в стоматологической практике или послеоперационном периоде [23, 77], в гинекологии при синдроме предменструального напряжения [52]. Седативные, гипнотические и миорелаксантные свойства активно используются в анестезиологии и реаниматологии [10, 21, 23, 70], для седации тяжелобольных, находящихся на искусственной вентиляции легких [2], при неврологических расстройствах со спастическими экстрапирамидными нарушениями, повышением мышечного тонуса (поздние дискинезии, пароксизмальные дискинезии, эссенциальный тремор, синдром беспокойных ног и др.) [3, 9, 51], при краниалгиях (головные боли напряжения, мигрени, посттравматическая энцефалопатия) [8, 61]. Вегетостабилизирующее действие – у больных с головокружениями различного генеза (болезнь Меньера, вестибулярный неврит и др.) [11]. Наличие противосудорожного действия обосновывает применение феназепама при эпилепсии.
Одним из наиболее интенсивных направлений изучения применения феназепама являются исследования его применения при сердечно-сосудистой патологии. При этом в кардиологической практике препарат нашел применение в составе комплексной терапии при сердечно-сосудистых расстройствах и сочетающихся с ними психологических и психопатологических реакциях (в том числе реактивной тревоге, вторичных ипохондрических расстройствах, аффективных нарушениях), осложняющих течение и прогноз основного заболевания [74]. Обладая широким спектром психотропной активности, бензодиазепины, и особенно феназепам, позволяют купировать вегетативные пароксизмы как функциональной, так и смешанной структуры, уменьшать частоту их возникновения, воздействуют на сопутствующие им тревогу, страхи, алгические расстройства, нарушения сна и вегетативные симптомы (нарушения ритма, повышенное артериальное давление, гипергидроз, нарушения мочеиспускания). В клинических условиях выявлено антиаритмическое (проявляется в отношении предсердной, желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии, пароксизмов мерцания предсердий центрального происхождения), а также антиишемическое и антигипоксическое действие феназепама в отношении ишемизированного миокарда при ишемической болезни сердца и в постинфарктном периоде, о чем свидетельствуют снижение числа больных с депрессией сегмента ST, увеличение максимальной нагрузки при велоэргометрии [62, 69, 70]. Следует отметить, что наибольшая эффективность при ишемии миокарда была выявлена у пациентов с ассоциацией нарушений кардиального ритма с психопатологическими расстройствами невротического уровня – у этих пациентов феназепам был эффективным в 69,2% случаев и превосходил диазепам и хлордиазепоксид. Обусловленность антиаритмического действия бензодиазепинов центральными влияниями была показана и в экспериментальных условиях не только при ишемических, но и при реперфузионных повреждениях миокарда [46].
Таким образом, складывается ситуация, когда имеется исчерпывающая информация относительно особенностей реализации фармакологических эффектов феназепама и других бензодиазепинов и приводятся многочисленные свидетельства относительно обоснованности применения этих препаратов при широком круге показаний. Тем не менее не совсем ясно, что лежит в основе такого широкого распространения бензодиазепиновых препаратов при нозологически гетерогенных состояниях и с чем связаны наблюдаемые особенности в реализации эффектов этих препаратов и их различия между собой, несмотря на постулируемое сходство их характеристик? Чтобы частично ответить на эти вопросы, обратимся к результатам современных исследований фармакологии бензодиазепиновых рецепторов.
Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они связываются с a1-, a2-, a3- и a5-субъединицами рецепторов к g-аминомасляной кислоте подтипа А (ГАМКА-рецепторы) и, являясь их аллостерическими модуляторами, увеличивают частоту открытия хлор-ионофорного канала в ответ на активацию g-аминомасляной кислотой (ГАМК). При этом показано, что разные подтипы a-субъединиц данных рецепторов отличаются по распределению в структурах центральной нервной системы и несут разную функциональную нагрузку. Так, со связыванием бензодиазепинов с a2- и a3-субъединицами бензодиазепиновых рецепторов ассоциируются анксиолитические и (частично) миорелаксантные свойства [4, 14], тогда как со взаимодействием с субъединицами a1-подтипа связаны проявления седативного, гипнотического и противосудорожного эффектов, а также формирование антероградной амнезии [15, 19]. На это отчетливо указывают экспериментальные исследования, проведенные на мышах с генетически модифицированными a1-субъединицами ГАМКА-рецепторов, не чувствительными к бензодиазепинам, у которых препараты данной группы оказывают анксиолитическое действие и практически не вызывают седативных влияний [1, 19]. Интересным представляется то, что в этих экспериментах в отсутствие седативного действия у мышей наблюдалось повышение локомоторной активности, что достоверно подтверждает наличие в спектре их психотропной активности независимого активирующего эффекта. Таким образом, в этих исследованиях показано, что фармакологические эффекты бензодиазепинов опосредованы собственными механизмами, которые задействованы в разных структурах головного мозга. При этом важно, что разные представители препаратов бензодиазепиновой группы имеют собственные профили связывания (константы диссоциации) с разными подтипами a-субъединиц ГАМКА-рецепторов, что вопреки ранее высказывавшимся взглядам о принципиальном сходстве набора эффектов у всех бензодиазепинов [68] может отвечать за различия в спектрах их психотропной активности. Другим выводом, который можно сделать, основываясь на этих данных, является научная обоснованность дозозависимых различий в реализации эффектов бензодиазепинов, когда по мере повышения плазменных концентраций препаратов нивелируется специфичность связывания с рецепторами разных подтипов. Косвенные подтверждения независимости фармакологических эффектов поступают из исследований развития толерантности, имеющей различные механизмы и особенности в отношении разных эффектов [66].
Переходя к антиишемическому и антигипоксическому действию феназепама, необходимо отметить, что они были зарегистрированы и изучены в экспериментальных исследованиях, когда введение препарата вызывало увеличение продолжительности жизни мышей в условиях гипобарической и нормобарической гипоксии с гиперкапнией в 1,4–4 раза по сравнению с контролем [40, 41]. Согласно имеющимся данным антигипоксическое действие бензодиазепинов отчасти связано со снижением потребления тканями кислорода [18], однако имеется и альтернативный механизм, связанный со стимуляцией периферических бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на митохондриях, что приводит к снижению воздействия оксидативного стресса при реперфузии [13].
Таким образом, последние данные о фармакологии бензодиазепиновых рецепторов позволяют глубже понять механизмы, лежащие в основе широкого спектра эффектов феназепама и других бензодиазепиновых препаратов, которые могут быть использованы в различных областях клинической практики.
Сведения об авторах
Т.С.Сюняков – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: Sjunja@bk.ru
О.А.Дорофеева – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. E-mail: Olga1118@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Benson JA, Low K, Keist R et al. Pharmacology of recombinant gamma-aminobutyric acid. A receptors rendered diazepam-insensitive by point-mutated a-subunits. FEBS Lett 1998; 431 (3): 400–4.
2. Cernaianu AC, DelRossi AJ, Flum DR et al. Lorazepam and midazolam in the intensive care unit: a randomized, prospective, multicenter study of hemodynamics, oxygen transport, efficacy, and cost. Crit Care Med 1996; 24 (2): 222–8.
3. Cook JB, Nathan PW. On the site of action of diazepam in spasticity in man. J Neurol Sci 1967; 5 (1): 33–7.
4. Crestani F, Low K, Keist R et al. Molecular targets for the myorelaxant action of diazepam. Mol Pharmacol 2001; 59 (3): 442–5.
5. Dorofeeva OA, Syunyakov SA, Mametova LE et al. Therapeutic Abilities of Anxiolytics in Anxiety Disorders of Different Structure. European Psychiatry 2012; 27 (Suppl. 1): 1079.
6. Eysenck H. Drugs and personality I. Theory and methodology. Br J Psychiatr 1957; 103 (430): 119–31.
7. Experiments with drugs: studies in the relation between personality, learning theory and drug action. Pergamon, 1963.
8. Finnerup NB, Gottrup H, Jensen TS. Anticonvulsants in central pain. Expert Opin Pharmacother 2002; 3 (10): 1411–20.
9. Benzodiazepines in Clinical Practice. Ed. D.J.Greenblatt, R.I.Shader. New York: Raven Press, 1974.
10. Habib NE, Mandour NM, Balmer HG. Effect of midazolam on anxiety level and pain perception in cataract surgery with topical anesthesia. J Cataract Refract Surg 2004; 30 (2): 437–43.
11. Hain TC, Uddin M. Pharmacological treatment of vertigo. CNS Drugs 2003; 17 (2): 85–100.
12. Laux G. Current status of treatment with benzodiazepines. Nervenarzt 1995; 66 (5): 311–22.
13. Leducq N, Bono F, Sulpice T et al. Role of peripheral benzodiazepine receptors in mitochondrial, cellular, and cardiac damage induced by oxidative stress and ischemia-reperfusion. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306 (3): 828–37.
14. Low K, Crestani F, Keist R et al. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety. Science 2000; 290 (5489): 131–4.
15. McKernan RM, Rosahl TW, Reynolds DS et al. Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor a1 subtype. Nat Neurosci 2000; 3 (6): 587–92.
16. Randall LO, Heise GA, Schallek W et al. Pharmacological and clinical studies on Valium (T.M.) a new psychotherapeutic agent of the benzodiazepine class. Curr Ther Res Clin Exp 1961; 3: 405–25.
17. Randall LO, Schallek W, Heise GA et al. The psychosedative properties of methaminodiazepoxide. J Pharmacol Exper Therapeutics 1960; 129 (2): 163–71.
18. Rossetti E, Fragasso G, Xuereb RG et al. Antiischemic effects of intravenous diazepam in patients with coronary artery disease. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24 (1): 55–8.
19. Rudolph U, Crestani F, Benke D Brunig et al. Benzodiazepine actions mediated by specific g-aminobutyric acid(A) receptor subtypes. Nature 1999; 401 (6755): 796–800.
20. Swinyard EA, Castellion AW. Anticonvulsant properties of some benzodiazepines. J Pharmacol Exper Therapeutics 1966; 151 (3): 369–75.
21. Triozzi PL, Goldstein D, Laszlo J. Contributions of benzodiazepines to cancer therapy. Cancer Invest 1988; 6 (1): 103–11.
22. van Hulten R, Leufkens HG, Bakker A. Usage patterns of benzodiazepines in a Dutch community: a 10‐year follow‐up. Pharmacy World and Science 1998; 20 (2): 78–82.
23. Wappler F. Cardiac and thoracic vascular surgery. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2003; 17 (2): 219–33.
24. Zherdev VP, Caccia S, Garattini S, Ekonomov AL. Species differences in phenazepam kinetics and metabolism. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1982; 7 (3): 191–6.
25. Аведисова А.С., Ястребов Д.В., Костычева Е.А. и др. Модель назначения производных бензодиазепина в амбулаторных лечебных учреждениях психиатрического профиля. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 2: 63–8.
26. Авруцкий Г.Я., Александровский Ю.А., Березова Н.Ю. Применение нового транквилизатора феназепама в психиатрической практике. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1979; 3: 344–50.
27. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1988.
28. Александровский Ю., Хруленко-Варницкий И., Уварова Л. Зависимость действия транквилизаторов от некоторых особенностей структуры личности у больных с пограничными состояниями. Журн. невропатол. и психиатр. 1984; 9: 1367–76.
29. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М.: Медицина, 1973.
30. Александровский Ю.А. Побочное действие при терапии транквилизаторами. Побочное действие лекарственных средств. М., 1979; с. 74–9.
31. Александровский Ю.А. Роль транквилизаторов в лечении пограничных психических расстройств. 2003; 3: 94–6.
32. Александровский Ю.А., Клыгуль Т.А., Прокудин В.Н. Клинико-экспериментальная характеристика транквилизаторов.
Моделирование нервно-психических расстройств и лабораторные методы исследования. М., 1970; с. 160–88.
33. Александровский Ю.А., Незнамов Г.Г. Есть ли у транквилизаторов антидепрессивный эффект? Нейрофармакология антидепрессантов. М., 1984; с. 175–84.
34. Андронати С.А., Авруцкий Г.Я., Богатский А.В. и др. Феназепам. К.: Наукова думка, 1982.
35. Бадыштов Б.А. Фенотипы реакций здоровых добровольцев на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1998.
36. Бадыштов Б.А., Махнычева А.Л., Колотилинская Н.В. Доказательства зависимости фармакологического эффекта бензодиазепиновых транквилизаторов от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции здоровых добровольцев. Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: материалы 1-го съезда общества фармакологов, Волгоград, 9–13 окт. М., 1995; с. 26.
37. Бенькович Б.И. Психофармакологические препараты и нервная система. Ростов н/Д: Феникс, 2000.
38. Березин Ф.Б. Некоторые аспекты оценки действия психотропных средств. Пограничные состояния в психиатрии. М., 1977; с. 69–76.
39. Богатский А.В., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы. К.: Наукова думка, 1980.
40. Бресткина Л.М., Барышников И.И., Воронина Т.А., Консторум М.Г. Изучение эффекта потенцирования производными 1,4-бензодиазепина действия холинолитиков. Богатский А.В. Феназепам. К.: Наукова думка, 1982; с. 167–72.
41. Бресткина Л.М., Барышников И.И., Громов А.Д., Тонкопий В.Д. Эффективность феназепама по сравнению с другими производными бенздиазепина при профилактике и терапии терминальных состояний различного генеза. Богатский А.В. Феназепам. К.: Наукова думка, 1982; с. 155–67.
42. Вальдман А.В., Мартынихин А.В. Исследование действия психотропных средств на психофизические характеристики операторской деятельности в условиях эмоционального напряжения. Фармакологическая коррекция процессов утомления. М., 1982; с. 83–97.
43. Вихляев Ю.И., Воронина Т.А., Гарибова Т.И., Неробкова Л.Н. Фармакология феназепама. Новые психотропные средства: материалы симпозиума. Львов, 1978; с. 83–97.
44. Вихляев Ю.И., Клыгуль Т.А. Экспериментальная характеристика спектров фармакологической активности малых транквилизаторов. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1966; 1: с. 123–9.
45. Воронина Т.А. Фармакология соединений бензодиазепинового ряда. Автореф. дис. … д-ра. мед. наук. М., 1978.
46. Воронина Т.А., Меерсон Ф.З., Мдзинаришвили А.Л. Сравнительная оценка противосудорожных и антиаритмических эффектов феназепама, агониста бензодиазепинового рецептора. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1990; 109 (2): 158–61.
47. Городничев А., Костюкова Е. Место феназепама в современном применении бензодиазепиновых транквилизаторов.
Соврем. терапия психических расстройств. 2011; 2: 26–9.
48. Городничев А.В. Феназепам в XXI веке: реальность и современность. Соврем. терапия психических расстройств. 2007; 4: 21–4.
49. Дорофеева О.А. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия разных лекарственных форм феназепама у больных с тревожными расстройствами. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009.
50. Дубницкая Э.Б., Басов А.М. Применение феназепама при терапии невротических состояний. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1978; 9: 1382–8.
51. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. М., 1996.
52. Межевитинова А.Е. Предменструальный синдром: в помощь практикующему врачу. Гинекология. 2002; 4: 23.
53. Морозов И. С., Рубцов А.Т., Брага В.В. Влияние феназепама на психофизиологические реакции. Фармакология и токсикология. 1980; 1: 33–7.
54. Незнамов Г.Г. Клинико-фармакологический анализ действия сочетаний психотропных препаратов у больных с пограничными состояниями. Новое в терапии и организации помощи больным с пограничными нервно-психическими расстройствами. М., 1986; с. 46–50.
55. Незнамов Г.Г. Об антидепрессивном действии транквилизаторов. Вальдман А.В., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств. М., 1987; с. 243–52.
56. Незнамов Г.Г., Дорофеева О.А., Телешова Е.С. и др. Влияние феназепама в разных лекарственных формах на психофизиологическое состояние больных с тревожными расстройствами. Эксперим. клин. фармакология. 2011; 74 (5): 6.
57. Незнамов Г.Г., Морозов И.С., Барчуков В.Г. и др. Терапевтическая эффективность и влияние гидазепама и феназепама на психофизиологическое состояние и результативность деятельности у операторов с психическими нарушениями невротического уровня. Эксперим. и клин. фармакология. 1997; 4: 17–20.
58. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Бочкарев В.К., Телешова Е.С. Клинические данные о терапевтическом действии и эффективности феназепама. Середенин С. и др. Феназепам. 25 лет в медицинской практике. М.: Наука, 2007; с. 203–77.
59. Нуллер Ю. Тревога и ее терапия. Психиатр. и психофармакотер. 2002; 4 (2): 46–8.
60. Нуллер Ю.Л., Точилов В.А. Опыт применения феназепама для лечения больных психозами. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1980; 80 (6): 914–20.
61. Пацерняк С.А. Стресс. Вегетозы. Психосоматика. СПб.: АБК, 2002.
62. Поликарпов Л., Деревянных Е., Яскевич Р. и др. Влияние препарата феназепама на уровень тревоги и депрессии, показатели сна, нарушение ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда. Сиб. мед. журн. Томск, 2012.
63. Прокудин В.Н. Особенности клинического действия производных бензодиазепина: по данным сравнительных исследований. Журн. невролог. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1973; 2: 285–95.
64. Руденко Г.М., Шатрова Н.Г., Лепахин В.К. Психотропная активность и эффективность Феназепама при лечении различных состояний. Богатский А.В. Феназепам. К.: Наукова думка, 1982; с. 228–45.
65. Середенин С., Ведерников А. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей в условиях эмоционального стресса. Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1979; 7: 38–40.
66. Середенин С., Воронина Т., Незнамов Г., Жердев В. Феназепам. 25 лет в медицинской практике. М.: Наука, 2007; 381.
67. Смулевич А., Иванов С., Дробижев М. Бензодиазепины: история и современное состояние проблемы. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1998; 98 (8): 4–13.
68. Смулевич А.Б., Воробьев В.Ю., Дубницкая Э.Б. Некоторые аспекты терапии транквилизаторами малопрогредиентной шизофрении. Актуальные вопросы профилактики и лечения основных психических болезней: сборник, 1986; с. 116–21.
69. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера, 2005.
70. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Транквилизаторы – производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. М., 1999.
71. Смулевич А.Б., Колюцкая Е.В., Иванов С.В. Обсессивно-фобические расстройства с паническими атаками и явлениями стойкой агорафобии (клиника, прогноз, терапия). Соц. и клин. психиатрия. 1998; 8 (4): 40–8.
72. Смулевич А.Б., Мазаева Н.А., Голованова Л.А., Дубницкая Э.Б. Дифференцированная фармакотерапия невротических состояний (сравнительная эффективность производных бензодиазепина). Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1976; 2: 255–62.
73. Смулевич А.Б., Тхостов А.Ш., Иванов С.В., Андреев А.М. Лечение тревожно-фобических расстройств: непосредственный и отдаленный результат, прогноз эффективности: клинико-катамнестическое исследование. Тревога и обсессии. М., 1998; с. 158–90.
74. Стаценко М., Спорова О., Говоруха О. Эффективность применения феназепама в составе комплексной терапии у больных с тревожно-депрессивными расстройствами в раннем постинфарктном периоде. Бюлл. Волгоградского науч. центра РАМН. 2009; 3: 29–33.
75. Точилов В. Анксиолитики – недостающее звено в терапии психозов. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 4: 54–9.
76. Точилов В.А., Кушнир О.Н. Роль тревоги в патогенезе и терапии деперсонализации. Психиатр. и психофармакотер. 2002; 4 (2): 48–51.
77. Трезубов В.Н., Незнамов Г.Г. Профилактика и терапия психогенных реакций в амбулаторной стоматологической практике: метод. рекомендации. М., 1989.
78. Федорец В.Н. Некоторые особенности клинико-фармакологических эффектов транквилизаторов и антидепрессантов при лечении больных ИБС с поведенческим типом А. Кардиология. 2004; 44 (2): 70–1.
25 декабря 2013
Количество просмотров: 3001