Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2015

В статье рассматривается эффективность применения агомелатина для коррекции тревожных и депрессивных расстройств у больных с хронической сердечной недостаточностью, проживающих в сельской местности. При применении препарата из группы антидепрессантов у пациентов происходило достоверно более быстрое и значительное снижение как тревоги, так и депрессии по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную терапию. Назначение агомелатина не только улучшало психическое состояние больных, но и повышало качество их жизни. Агомелатин (Вальдоксан) может быть рекомендован к использованию в качестве препарата выбора при наличии тревожных и депрессивных расстройств у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, тревога, депрессия, терапия, антидепрессанты, агомелатин (Вальдоксан).

kutash@mail.ru

Для цитирования: Куташов В.А., Будневский А.В., Припутневич Д.Н., Самсонов A.С. Использование aгомелатина (Вальдоксана) в терапии хронической сердечной недостаточности у пациентов амбулаторного и госпитального звена, проживающих в сельской местности. Психические расстройства в общей медицине. 2015; 1: 40–46.

Agomelatin (Valdoxan) in the treatment of chronic heart failure in patients ambulatory and hospital-level managers, who live in rural areas

V.A.Kutashov1, A.V.Budnevsky1, D.N.Priputnevich1, A.S.Samsonov1,2

1Voronezh State Medical Academy N.N.Burdenko of the Ministry of Health of the Russian Federation. 394036, Russian Federation, Voronezh, ul. Studencheskaia, d. 10

2Voronezh Regional Clinical mental hospital. 394071, Russian Federation, Voronezh, ul. 20 let Oktiabria, d. 73

This article discusses the effectiveness of agomelatine for the correction of anxiety and depressive disorders in patients with chronic heart failure, living in rural areas. Drug from the group of antidepressants significantly more quickly and significantly reduced anxiety and depression, compared with patients receiving standard therapy alone. Appointment of agomelatine improved not only the mental state of the patients, but also improves the quality of their lives. Agomelatine (Valdoxan) can be recommended for use as a drug of choice in the presence of anxiety and depressive disorders in patients with chronic heart failure.

Key words: chronic heart failure, anxiety, depression, therapy, antidepressants, agomelatine (Valdoxan).

kutash@mail.ru

For citation: Kutashov V.A., Budnevsky A.V., Priputnevich D.N., Samsonov A.S. Agomelatin (Valdoxan) in the treatment of chronic heart failure in patients ambulatory and hospital-level managers, who live in rural areas. Mental Disorders in General Medicine. 2015; 1: 40–46.

---

Актуальность

Серьезной проблемой для здравоохранения является хроническая сердечная недостаточность (ХСН), так как она зачастую является финальной стадией большинства болезней сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов в сельской местности из-за высокой частоты распространенности самой ХСН, прогрессирующего течения, сокращения продолжительности жизни больных и в силу удаленности специализированной кардиологической помощи от центральных клинических баз [1–3].

В Европе число больных с ХСН может превышать 10 млн человек. В нашей стране распространенность ХСН в популяции составила 7% случаев (7,9 млн человек), а годовая смертность от ХСН выше, чем в популяции, в 10,3 раза. Выживаемость больных при ХСН сравнима с таковой при ряде злокачественных заболеваний, а среднее время выживаемости больных с ХСН составляет 1,7 года у мужчин и 3,2 года у женщин [4–6]. Все это определяет необходимость поиска новых эффективных путей ранней диагностики и лечения ХСН, особенно у лиц с данными проблемами, постоянно наблюдающихся в сельских больницах и амбулаториях.

Одним из наиболее инвалидизирующих заболеваний наряду с ХСН является депрессия [6–9]. По данным Всемирной организации здравоохранения, на долю депрессии приходится 6% ущерба от всех болезней. В популяции из 441 млн европейцев депрессией страдали, по меньшей мере, 21 млн [10, 11].

Присутствие депрессии у больных с ХСН ассоциируется с двукратным повышением частоты госпитализации и увеличением на 29% общих затрат на лечение 

[2, 3, 12].

Депрессия и ХСН имеют несколько общих патофизиологических механизмов. Оба этих заболевания ассоциируются с активацией симпатической нервной системы, гиперкоагуляцией, повышением выработки провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-1, 3, 6, фактор некроза опухоли a [8–10]. Субклиническое воспаление, обнаруженное при депрессии, оказывает дополнительный негативный эффект на функцию сердца 

[5, 6, 13].

Медико-социальная значимость проблемы ранней диагностики и адекватного лечения психической патологии, особенно у пациентов, проживающих в сельской местности, коморбидной ХСН диктует необходимость исследования факторов оптимизации терапевтических мероприятий.

Учитывая зависимость возникновения тревожно-депрессивных расстройств от лабильности мелатониновых рецепторов и серотонинергических структур мозга, обоснованным представляется вопрос о возможности применения антидепрессантов для их коррекции. 

В частности, имеются данные, свидетельствующие об эффективности применения агомелатина (Вальдоксан, «Лаборатории Сервье», Франция) в лечении тревожно-депрессивных расстройств при различной соматической патологии [1, 4, 13–15].

Данные литературы [4, 11, 12, 14, 15] указывают на высокую эффективность и хорошую переносимость Вальдоксана у широкого круга пациентов, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Вальдоксан – антидепрессант с инновационным механизмом действия. Он уникален тем, что является селективным агонистом МТ1- и MT2-рецепторов и антагонистом 5-HT2B- и 5-HT2C-рецепторов. Благодаря синергизму действия на МТ1-, МТ2- и 5-НТ2С-рецепторы Вальдоксан оказывает общее антидепрессивное действие, восстанавливает нормальный сон, а также дневную активность и работоспособность. При этом у него отсутствуют значимый аффинитет к другим центральным рецепторам или переносчикам моноаминов.

Целью исследования являлась оценка эффективности применения агомелатина (Вальдоксана) в терапии тревоги и депрессии у пациентов с ХСН, проживающих в сельской местности.

Материалы и методы

В исследование были включены 306 больных с ХСН I–IIА стадии, наблюдавшихся в Новохоперском, Кантемировском, Эртильском районах Воронежской области в больницах и амбулаториях, из них 180 (58,8%) мужчин и 126 (41,2%) женщин. Функциональные классы по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации 

(NYHA) – II–III. Возраст от 43 до 68 лет (средний возраст 57,4±3,2 года). Для сравнительной оценки качества жизни у больных с ХСН были обследованы 150 практически здоровых лиц, сопоставимых с основной группой пациентов по возрасту (средний возраст 56,26±2,4 года) и половому составу (35% женщин).

Критерии включения в исследование:

• ХСН I–IIA стадии II–III функционального класса по NYHA;

• стабильное состояние на протяжении 1 мес до включения в исследование;

• информированное согласие пациента.

Критерии исключения из исследования:

• острая декомпенсация сердечной деятельности;

• ХСН IIБ–III стадии IV функционального класса;

• дистимия, циклотимия, биполярное расстройство, шизофрения;

• резистентность к терапии антидепрессивными и анксиолитическими средствами (отсутствие эффекта от двух предыдущих курсов терапии в адекватных дозах длительностью более месяца);

• терапия ингибиторами моноаминоксидазы, нейролептиками пролонгированного действия;

• перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе в течение 3 мес до включения в исследование;

• тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости.

Диагноз ХСН устанавливали в соответствии с Рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов – ВНОК и Общества специалистов по сердечной недостаточности – ОССН (2009 г.). Постановка диагноза ХСН осуществлялась при наличии двух ключевых критериев:

• характерных симптомов сердечной недостаточности (главным образом одышки, утомляемости и ограничения физической активности, отеков лодыжек);

• объективного доказательства того, что эти симптомы связаны с повреждением сердца, а не каких-либо других органов (например, с заболеваниями легких, анемией, почечной недостаточностью).

В зависимости от степени тяжести ХСН больные распределились следующим образом: I стадия была выявлена у 87 человек (28,4%), IIА стадия – у 219 (71,6 %).

Заболевания сердечно-сосудистой системы, предшествовавшие развитию ХСН, были следующие: артериальная гипертензия – у 189 (61,8%) больных, перенесенный инфаркт миокарда – у 96 (31,4%), стабильная стенокардия напряжения – у 144 (47,1%).

По образованию обследованный контингент подразделялся следующим образом. Высшее образование имели 66 (21,6%) человек, среднее – 84 (27,5%), средне-специальное – 138 (45,1%), неполное среднее −18 (5,9%). Таким образом, большинство пациентов имели среднее и средне-специальное образование.

При анализе семейного положения обследованного контингента установлено, что большинство больных – 86 человек – на момент исследования состояли в браке (84,3%), 16 (15,7%) были одиноки.

В зависимости от проводимого лечения все больные были рандомизированы на 2 группы сравнения:

• Первая группа (основная), в которую были включены 49 больных (28 мужчин и 21 женщина), средний возраст которых составил 55,9±2,6 года. Пациенты в сочетании со стандартной фармакотерапией по поводу ХСН получали агомелатин (Вальдоксан, «Лаборатории Сервье», Франция) в дозе 25 мг/сут вечером.

• Вторая группа (группа сравнения), в которую вошли 53 человека (31 мужчина и 22 женщины), средний возраст – 57,2±2,3 года. Пациенты данной группы получали только терапию по поводу ХСН без использования психофармакологических средств.

Стандартная медикаментозная терапия ХСН проводилась в соответствии с Рекомендациями ВНОК и ОССН (2009 г.).

Оценка клинико-инструментальных данных, результатов психологического тестирования и оценка качества жизни пациентов проводились на этапе включения в исследование на 15 и 30-е сутки.

Для более точной оценки тяжести клинических проявлений болезни (в баллах) использована российская система шкалы оценки клинического состояния – ШОКС (Ю.Н.Беленков и соавт., 2000). Для оценки физической толерантности и объективизации функционального статуса больных с ХСН, согласно Рекомендациям ВНОК и ОССН (2009 г.), использовался тест 6-минутной ходьбы (ТШХ), соответствующий субмаксимальной нагрузке. Субъективную оценку пациентами одышки проводили с помощью модифицированной визуальной аналоговой шкалы – ВАШ (H.Breivik и соавт., 2008).

Выраженность депрессивных расстройств определяли по шкалам тревоги и депрессии Гамильтона – HDRS (M.Hamilton, 1967).

Качество жизни оценивалось с использованием опросника SF-36 (J.Ware и соавт., 2000), русскоязычная версия которого валидизирована в Межнациональном центре исследования качества жизни (Санкт-Петербург).

Результаты и обсуждение

У всех больных, страдающих ХСН, присутствовали проявления депрессии разной степени выраженности. Средний балл выраженности депрессивных расстройств в общей группе обследованных больных составил 11,36±2,24 балла, что соответствует среднему депрессивному эпизоду по HDRS. Большой депрессивный эпизод при ХСН у жителей сельской местности отмечался в 7% случаев, средний депрессивный эпизод – 43%, 50% пациентов имели малый депрессивный эпизод.

Для более детального анализа аффективных нарушений у обследованной когорты больных предусматривалось проведение оценки выраженности каждого симптома, согласно HDRS. Результаты анализа представлены в табл. 1. Выраженность проявлений тревоги в исследуемой группе больных с ХСН составила в среднем 17,9±3,1 балла, что соответствует высокой ее степени. Наиболее выраженными оказались такие симптомы, как ажитация, общие соматические симптомы, суточные колебания, соматическая тревога. Менее выраженными оказались следующие симптомы: заторможенность, желудочно-кишечные соматические симптомы, суицидальные намерения, деперсонализация и дереализация, обсессивные и компульсивные симптомы.

---

Анализ особенностей клинического течения ХСН у жителей сельской местности на фоне психофармакологической коррекции агомелатином (Вальдоксаном)

Проводимая терапия в обеих группах способствовала улучшению клинических проявлений ХСН, оцененных с помощью ШОКС, и функционального состояния пациентов по ТШХ. Однако если в 1-й группе, в которой пациентам назначался вальдоксан, статистически значимое улучшение регистрировалось уже к 14-му дню лечения с дальнейшей положительной динамикой к 30-му дню, то во 2-й группе (сравнения) изменения анализируемых параметров отмечались лишь к концу 1-го месяца лечения и были менее выраженными, чем в 1-й группе (рис. 1).

Применение ВАШ для оценки пациентом выраженности такого симптома ХСН, как одышка, и изменений его по мере лечения показало следующее (рис. 2). Так, если в 1-й группе пациентов, получавших антидепрессант агомелатин, отмечено статистически значимое уменьшение одышки через 2 нед терапии на 20,7% и через 1 мес – на 32,8% (p<0,05), то во 2-й группе лишь через 1 мес зарегистрировано снижение балльной оценки данного симптома на 8,8% (р=0,012) для межгрупповых различий.

Одышка, будучи неспецифическим симптомом ХСН, в то же время является одним из самых негативно переживаемых проявлений заболевания. Кроме того, одышка, делающая невозможным выполнение физической работы, служит основной причиной инвалидизации. Поскольку терапия в сравниваемых группах больных отличалась лишь одним компонентом – наличием антидепрессанта, то полученные различия в отношении снижения выраженности одышки в 1-й группе можно обоснованно связать с противотревожным и антидепрессивным действием агомелатина.

Таким образом, несмотря на отсутствие влияния агомелатина на кардиогемодинамику, у больных с ХСН отмечено его значимое влияние на клинические проявления заболевания, оцениваемые с помощью ШОКС, ТШХ и ВАШ.В табл. 2 приведены параметры эхокардиографии (ЭхоКГ) больных 1 и 2-й групп при включении в исследование (день 0 – Д0), через 2 нед и 1 мес наблюдения. После назначения агомелатина больным с ХСН 1-й группы не было отмечено статистически значимых отличий от показателей сократимости миокарда в группе сравнения. Следовательно, курсовая терапия агомелатином в течение 30 дней у больных с ХСН не влияла на показатели ЭхоКГ.

Динамика депрессивных проявлений у пациентов с ХСН в ходе лечения

При сравнении между собой результатов использования разных схем терапии нами были выявлены следующие статистически значимые различия между исследуемыми группами. Через 2 нед достоверно отличались такие симптомы, как ранняя бессонница, ипохондрия, работоспособность и активность, общие соматические симптомы, общий балл шкалы HDRS, которые в 1-й группе были значимо ниже.

Как следует из представленных в табл. 3 данных, через 1 мес терапии в 1-й группе достоверно снизилась выраженность следующих показателей: средняя бессонница, желудочно-кишечные соматические симптомы, общие соматические симптомы, генитальные симптомы (p<0,05), а также ранняя бессонница, общий балл (p<0,01).

Анализ выраженности проявлений тревоги у больных с ХСН в ходе лечения

При проведении межгруппового сравнения было установлено, что в 1-й группе через 2 нед лечения достоверно снизились следующие симптомы тревоги: респираторные симптомы, интеллектуальные нарушения (p<0,05); поведение при осмотре, мочеполовые симптомы, тревожное настроение и общий балл (p<0,01), чего не было отмечено во 2-й группе. Как видно из представленных в табл. 4 данных, в результате месячного курса терапии в 1-й группе пациентов с ХСН, получавших агомелатин, были значимо ниже все симптомы тревоги.

Анализ качества жизни у пациентов с ХСН 1 и 2-й групп

Как видно из представленных в табл. 5 данных, в 1-й группе больных, получавших агомелатин, через 2 нед оказались достоверно выше следующие показатели качества жизни: выраженность боли (Bodily Pain, BP), общее здоровье (General Health, GH), социальное функционирование (Social Functioning, SF), ролевое эмоциональное функционирование (Role Emotional, RE), психическое здоровье – Mental Health, MH (p<0,05), физическое функционирование (Physical Functioning, PF), ролевое физическое функционирование – Role Physical, RP (p<0,01).

Через 1 мес лечения (табл. 6) в 1-й группе больных были значимо выше все показатели качества жизни: социальное функционирование, общее здоровье, жизненная активность – Vitality, VT (p<0,05); ролевое эмоциональное функционирование, психическое здоровье, физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, выраженность боли (p<0,01).

Выводы

Таким образом, при проведении исследования эффективности применения агомелатина для коррекции тревожно-депрессивных расстройств у больных с ХСН, проживающих в сельской местности, нами были выявлены следующие закономерности. При применении данного инновационного препарата из группы антидепрессантов у больных происходило достоверно более быстрое и значительное снижение как тревоги, так и депрессии по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную терапию. Назначение агомелатина не только улучшало психическое состояние больных, но и повышало качество их жизни.

Назначение пациентам с ХСН I–IIА стадии агомелатина в дозе 25 мг/сут в течение 1 мес способствует эффективной коррекции тревожно-депрессивных расстройств.

Эти данные, полученные в отношении коррекции агомелатином (вальдоксаном) непсихотических аффективных расстройств у больных с ХСН, могут использоваться в качестве рекомендаций по использованию агомелатина как препарата выбора при наличии тревожных и депрессивных расстройств у пациентов с ХСН.

---

Cведения об авторах

Куташов Вячеслав Анатольевич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии, наркологии и психотерапии ИДПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко. E-mail: kutash@mail.ru

Будневский Андрей Валерьевич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии ВГМА им. Н.Н.Бурденко 

Припутневич Денис Николаевич – ассистент каф. психиатрии, наркологии и психотерапии ИДПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко. E-mail: pridenis@yandex.ru

Самсонов Антон Сергеевич – аспирант каф. психиатрии, наркологии и психотерапии ИДПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко, КУЗ ВО ВОКПНД

Список исп. литературыСкрыть список

1. Васюк Ю.А., Довженко Т.В., Школьник Е.Л. Особенности патогенетической взаимосвязи депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний. Психич. расстройства в общ. медицине. 2007; 1: 14–19. / Vasiuk Iu.A., Dovzhenko T.V., Shkol'nik E.L. Osobennosti patogeneticheskoi vzaimosviazi depressii i serdechno-sosudistykh zabolevanii. Psikhich. rasstroistva v obshch. meditsine. 2007; 1: 14–19. [in Russian]
2. Васюк Ю.А., Довженко Т.В., Школьник Е.Л. Депрессии при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза. Сердечная недостаточность. 2004; 3: 140–7. / Vasiuk Iu.A., Dovzhenko T.V., Shkol'nik E.L. Depressii pri khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti ishemicheskogo geneza. Serdechnaia nedostatochnost'. 2004; 3: 140–7. [in Russian]
3. LeMaitre JP, Harris S, Fox KAA, Denvir M. Change in circulating cytokines after 2 forms of exercise training in chronic stable heart failure. Am Heart J 2004; 147 (1): 100–5.
4. Медведев В.Э., Епифанов А.В. Терапия депрессий у пациентов с гипертонической болезнью в условиях общемедицинского стационара. Психиатрия и психофармакотерапия. 2012; 14 (5): 14–8. / Medvedev V.E., Epifanov A.V. Terapiia depressii u patsientov s gipertonicheskoi bolezn'iu v usloviiakh obshchemeditsinskogo statsionara. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2012; 14 (5): 14–8. [in Russian]
5. Куташов В.А., Львович И.Я. Корреляция факторов риска в возникновении биполярных аффективных расстройств при соматической патологии. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2007; 6 (2): 299–300. / Kutashov V.A., L'vovich I.Ia. Korreliatsiia faktorov riska v vozniknovenii bipoliarnykh affektivnykh rasstroistv pri somaticheskoi patologii. Sistemnyi analiz i upravlenie v biomeditsinskikh sistemakh. 2007; 6 (2): 299–300. [in Russian]
6. Andlin-Sobocki P, Jonsson B, Wittchen HV, Olesen J. Cost of disoders of the brain in Europe. Eur J Neurology 2005; 12 (6): 1.
7. Дробижев М.Ю., Макух Е.А. Депрессия у больных, наблюдающихся врачами разных специальностей в общей медицине. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007; 9 (4): 33–9. / Drobizhev M.Iu., Makukh E.A. Depressiia u bol'nykh, nabliudaiushchikhsia vrachami raznykh spetsial'nostei v obshchei meditsine. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2007; 9 (4): 33–9. [in Russian]
8. Злоказова М.В. Опыт применения Вальдоксана при лечении умеренных и тяжелых депрессивных расстройств непсихотического уровня у амбулаторных пациентов. Психиатрия и психофармакотерапия. 2009; 4: 39–41. / Zlokazova M.V. Opyt primeneniia Val'doksana pri lechenii umerennykh i tiazhelykh depressivnykh rasstroistv nepsikhoticheskogo urovnia u ambulatornykh patsientov. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2009; 4: 39–41. [in Russian]
9. Иванов С.В. Вальдоксан (агомелатин) при терапии умеренных и тяжелых депрессий непсихотического уровня в амбулаторной и госпитальной практике (результаты Российского мультицентрового исследования ХРОНОС). Психиатрия и психофармакотерапия. 2009; 6: 14–7. / Ivanov S.V. Val'doksan (agomelatin) pri terapii umerennykh i tiazhelykh depressii nepsikhoticheskogo urovnia v ambulatornoi i gospital'noi praktike (rezul'taty Rossiiskogo mul'titsentrovogo issledovaniia KhRONOS). Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2009; 6: 14–7. [in Russian]
10. Куташов В.А., Куташова Л.А. Распространенность аффективных расстройств при различных хронических соматических заболеваниях. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2006; 5 (4): 727–9. / Kutashov V.A., Kutashova L.A. Rasprostranennost' affektivnykh rasstroistv pri razlichnykh khronicheskikh somaticheskikh zabolevaniiakh. Sistemnyi analiz i upravlenie v biomeditsinskikh sistemakh. 2006; 5 (4): 727–9. [in Russian]
11. Adamopoulos S, Parissis JT, Paraskevaidis I et al. Effects of growth hormone on circulating cytokine network, and left ventricular contractile performance and geometry in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 2003; 24: 2186–96.
12. Himelhoch S, McCarthy JF, Ganoczy D et al. Understanding associations between serious mental illness and hepatitis C virus among veterans: a national multivariate analysis // Psychosomatics 2009; 50 (1): 30–7.
13. Sullivan MD, Tukr DC. Bonica’s Management of Pain. Ed. J.D.Loeser. Philadelphia, 2001; p. 483–500.
14. Медведев В.Э., Епифанов А.В., Ларцева О.А. Терапия кардионевроза («нейроциркуляторная дистония») в общей медицинской сети: опыт применения препарата вальдоксан. Врач. 2013; 4: 66–71. / Medvedev V.E., Epifanov A.V., Lartseva O.A. Terapiia kardionevroza («neirotsirkuliatornaia distoniia») v obshchei meditsinskoi seti: opyt primeneniia preparata val'doksan. Vrach. 2013; 4: 66–71. [in Russian]
15. Медведев В.Э. и соавт. Терапия депрессий с явлениями ангедонии (опыт применения Вальдоксана). Психиатрия и психофармакотерапия. 2014; 16 (3): 4–8. / Medvedev V.E. i soavt. Terapiia depressii s iavleniiami angedonii (opyt primeneniia Val'doksana). Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2014; 16 (3): 4–8. [in Russian]
16. Довженко Т.В. Расстройства депрессивного спектра с кардиалгическим синдромом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (клиника, диагностика, терапия). Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2008. / Dovzhenko T.V. Rasstroistva depressivnogo spektra s kardialgicheskim sindromom u bol'nykh serdechno-sosudistymi zabolevaniiami (klinika, diagnostika, terapiia). Avtoref. dis. ... d-ra med. nauk. M., 2008. [in Russian]
17. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: Prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation 1997; 96: 509–16.