Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2016

Представлено клиническое наблюдение пациента 20 лет с редким заболеванием – болезнью Ниманна–Пика типа С (БНП-С), относящимся к группе лизосомных болезней накопления. В статье содержатся сведения об этиологии и патогенезе данной формы гликосфинголипидоза. Освещены клинико-психопатологический полиморфизм БНП-С, данные неврологического и нейропсихологического обследования. Обсуждается проблема дифференциальной диагностики. Приведена информация о специфической субстратредуцирующей терапии БНП-С препаратом миглустат.

 Ключевые слова: болезнь Ниманна–Пика, психические расстройства, неврологическое исследование, нейропсихологическое и патопсихологическое исследование, миглустат.
dvyb@yandex.ru

Для цитирования: Выборных Д.Э., Лукина Е.А., Хрущев С.О., Федорова С.Ю. Наблюдение пациента с болезнью Ниманна–Пика типа С с преобладанием психических расстройств. Психические расстройства в общей медицине. 2016; 3: 26–30.

Clinical case of the patient with Niemann–Pick disease type C 
with prevalence of mental disorders

D.E.Vybornykh, E.A.Lukina, S.O.Khrushchev, S.Yu.Fedorova
National Research Center for Hematology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 
125167, Russian Federation, Moscow, Novyi Zykovskii pr-d, d. 4

Clinical observation of the patient 20 years old with the Niemann–Pick disease type C (BNP-C), belonging to the group of lysosomal storage diseases is presented. Provides information on the etiology and pathogenesis of this type of glycosphingolipidosis. Clinical and psychopathological polymorphism BNP-C, data of pathopsychological and neurological examination are presented. The problem of differential diagnosis is discusses. The information on the specific substrate-reducing therapy BNP-C drug miglustat is presented.

 Key words: Niemann–Pick disease, mental disorders, neurological examination, pathopsychological examination, miglustat.
dvyb@yandex.ru

For citation: Vybornykh D.E., Lukina E.A., Khrushchev S.O., Fedorova S.Yu. Clinical case of the patient with Niemann–Pick disease type C with prevalence of mental disorders. Mental Disorders in General Medicine. 2016; 3: 26–30.

Введение

Болезнь Ниманна–Пика типа С (БНП-С) – исключительно редкая патология, частота которой, по данным National Institutes of Health (США), составляет 1:150 000. БНП-С является мультисистемным наследственным аутосомно-рецессивным заболеванием, относящимся к группе лизосомных болезней накопления, одной из форм гликосфинголипидозов, при которой нарушается внутриклеточный транспорт холестерина и других липидов. Накопление липидов приводит к нейроаксональной дистрофии, демиелинизации, накоплению нейрофибриллярных клубков альцгеймеровского типа [1] с поражением в первую очередь клеток Пуркинье и мозжечка [2], следствием чего является гетерогенность нарастающих неврологических и психопатологических проявлений. У более чем 90% пациентов с БНП-С имеется дефект протеина NPC1 [3], что приводит к нарушению метаболизма липидов, в результате чего в печени накапливается холестерол и другие липидные соединения, а в мозговой ткани – гликосфинголипиды [2, 4, 5]. Нозологическая обособленность БНП-С установлена в конце прошлого века, когда были открыты первичные генетические дефекты при данном заболевании. Клиническая картина БНП-С характеризуется широким разнообразием проявлений заболевания, которое может дебютировать в самом различном возрасте – от раннего детского до взрослого. В зависимости от возраста дебюта выделяют следующие формы БНП-С: неонатальную, развивающуюся до 3 мес жизни ребенка; раннюю младенческую (от 3 мес до 2 лет); позднюю младенческую (от 2 до 6 лет); юношескую (от 6 до 15 лет); взрослую (после 15 лет) [1, 6, 7]. Первыми симптомами заболевания у взрослых обычно являются разнообразные психические нарушения, которые могут проявляться гораздо раньше неврологических [8, 9]. На разных стадиях заболевания может наблюдаться как относительно небольшое изменение отдельных функций (психомоторная заторможенность, снижение памяти, внимания т.п.), так и выраженные психотические симптомы: параноидный бред, нарушения мышления, идеи отношения, слуховые галлюцинации [10]. Результаты нейропсихологической диагностики показывают соответствие когнитивного снижения критериям деменции [11]. По данным имеющихся публикаций [10, 12, 13], психическое состояние больных (с учетом стадии развития заболевания) характеризуется прогрессирующим снижением интеллекта (академической успеваемости) вплоть до полной неспособности воспринимать новую информацию и использовать прошлый опыт. На начальных стадиях заболевания (когда его можно выявить только на биохимическом уровне) внешние проявления минимальны и интеллект больных может соответствовать возрастной норме, но постепенно интеллектуальное снижение приобретает тотальный и некорригируемый характер. У больных нарушается ориентация во времени – они не могут назвать день недели и время года, при этом, как правило, ориентированы в собственной личности и месте. Речь медленная, дизартричная, выявляется и нарушение грамматического строя, сложности в формулировании собственных мыслей, упрощение грамматических структур. Характерны нарушения вербальной беглости, скорости обработки информации, концентрации внимания, произвольной регуляции, памяти (произвольной, непроизвольной, автобиографической) и моторной координации уже на ранних стадиях заболевания. Личность больных характеризуется инфантильностью, эмоциональной уплощенностью, расторможенностью влечений, нарастающих по мере прогрессирования заболевания. Может присоединяться психотическая симптоматика в виде бредовых расстройств, галлюцинаций [10, 14], аффективных расстройств [15].
Поздняя манифестация БНП-С отличается сравнительно медленным прогрессированием, в дальнейшем присоединяется неврологическая симптоматика: глазодвигательные нарушения в виде характерного надъядерного офтальмопареза с нарушением спонтанного вертикального взора, статико-локомоторная и динамическая атаксия, бульбарные и псевдобульбарные расстройства, дизартрия, пирамидная симптоматика (от оживления глубоких и поверхностных рефлексов до развития спастических парезов), экстрапирамидные расстройства (тремор, паркинсонизм, дистонические гиперкинезы, хореоатетоз, миоклонии), периферическая полинейропатия, атаксия, геластическая катаплексия (приступообразная мышечная гипотония без утраты сознания, чаще всего провоцируемая позитивными эмоциональными реакциями, например смехом) [16, 17]. 
В ряде случаев наблюдаются эпилептические припадки, нейросенсорная тугоухость.
В терминальной стадии БНП-С на фоне грубой деменции развиваются полный распад личности, выраженные стволовые бульбарные расстройства, децеребрационная ригидность, присоединяются сопутствующие заболевания. Как правило, чем раньше заболевание манифестирует, тем оно оказывается более скоротечно и фатально [18].

 Ниже приведено описание собственного клинического наблюдения пациента с БНП-С.
Больной С., 20 лет, страдает БНП-С, протекающей с тяжелым поражением центральной нервной системы (когнитивные расстройства, спастический нижний парапарез, атактический синдром, дизартрия, дисфагия, неполный надъядерный офтальмопарез) и слабовыраженными системными проявлениями (спленомегалия). Гематологических нарушений, признаков дисфункции печени, почек нет. Состояние после перенесенного в 2012–2013 г. инфильтративного туберкулеза верхней доли (С6) правого легкого.
Особенности анамнеза: заболевание манифестировало в возрасте 14 лет, когда появились нарастающие когнитивные расстройства и неврологическая симптоматика в виде гиперкинетического синдрома. Диагноз установлен в возрасте 16 лет (2012 г.) в НИИ педиатрии и детской хирургии (отделение клинической генетики) на основании клинической картины и результатов молекулярно-генетического исследования (лаборатория наследственных болезней Медико-генетического научного центра), выявившего:
• мутацию гена NPC1: p S954L (CМ992941), приводящую к замене с.2861 С>Т в гетерозиготном состоянии;
• мутацию c.1625_1626insTG;
• полиморфный вариант в гетерозиготном состоянии – с.2793 С>Т, с2911+28Т>С.
В 2012–2013 г. пациент перенес инфильтративный туберкулез правого легкого, фаза распада и обсеменения; получил курс противотуберкулезной химиотерапии (три препарата) в течение 12,5 мес с положительным эффектом.
С ноября 2013 г. больной получает патогенетическую субстратредукционную терапию миглустатом в дозе 600 мг в день (постоянно), на фоне которой, со слов родителей, отмечается положительный эффект в виде уменьшения выраженности когнитивных расстройств и неврологической симптоматики. Результаты объективного мониторинга эффективности лечения (в том числе осмотра невролога) не представлены. В связи с необходимостью проведения контрольного обследования, оценки эффективности лечения и определения дальнейшей тактики терапии был направлен в клинику орфанных заболеваний Гематологического научного центра.
Объективно: рост – 170 см, масса тела – 75 кг. Передвигается самостоятельно, без опоры. Неустойчив из-за гиперкинетического синдрома. Контакт затруднен в связи со снижением когнитивных функций и дизартрией. Периферической лимфоаденопатии нет. Печень и селезенка не пальпируются.
Неврологический статус: при осмотре жалоб на головную боль, головокружение, тошноту и рвоту не предъявляет. Больной в сознании, наблюдается нарушение когнитивных функций в виде снижения памяти, внимания, счета и дизартрии. Обоняние не нарушено. Острота зрения в норме. Выпадения и сужения полей зрения нет. Зрачки округлой формы, симметричные; фотореакция прямая, содружественная. Конвергенция и аккомодация не нарушены. Глазные щели симметричные. Самопроизвольное движение глазных яблок в полном объеме с выраженной задержкой по времени, отмечается негрубый парез взора вверх. Прослеживание глазами за молоточком в полном объеме с выраженной задержкой по времени, отмечается негрубый парез взора вверх. Нарушения чувствительности на лице нет. Вкус на передних 2/3 языка не изменен. Точки выхода тройничного нерва безболезненные с двух сторон. Конъюнктивальный, нижнечелюстной рефлексы вызываются. Функция жевательной и мимической мускулатуры не нарушена, симметрична. Негрубое снижение слуха с двух сторон. Дизартрия и дисфагия, преимущественно жидкой пищи, дужки сокращаются симметрично. Глоточный рефлекс и рефлекс мягкого неба с двух сторон удовлетворительный. Вкус на задней трети языка не изменен. Атрофий и нарушений грудинно-ключично-сосцевидной и трапециевидной мышц нет. Язык по средней линии, фибрилляций и атрофий нет. Глубокие сухожильные рефлексы высокие, симметричны, симптом Бабинского с двух сторон. Нижний спастический парапарез. Дистония с поражением кистей рук и лица. Мозжечковая атаксия, в позе Ромберга не стоит, координаторные пробы с грубой интенцией, дисметрия, адиадохокинез. Отмечается нарушение походки – ходит только с поддержкой, тандемная ходьба невозможна. Поверхностная, болевая, температурная, вибрационная, суставно-мышечная чувствительность сохранена. Симптомов поражения периферической нервной системы нет. Судорог нет. Тазовые функции контролирует.
Электроэнцефалография от 17.03.2016: на фоне умеренных диффузных нарушений электрической активности выявляются признаки дисфункции структур мезодиэнцефального уровня. Регистрируется пароксизмальная активность генерализованного характера в виде вспышек острых волн амплитудой выше фона, усиливающихся при фотостимуляции и гипервентиляции. Отчетливой межполушарной асимметрии и локальных изменений не определяется.
Диагноз: наследственная ферментопатия – БНП-С. Энцефалопатия с когнитивным дефицитом, спастический нижний парапарез, атактический синдром, дизартрия, дисфагия, надъядерный офтальмопарез, выраженная мозжечковая недостаточность.
Пациент был дважды осмотрен психиатром с интервалом в один год. За время катамнеза существенной динамики психопатологических нарушений выявлено не было. При осмотре: больной ориентирован в месте, приблизительно – во времени. Речь скандированная. Фразовая речь сохранена. Эйфоричен, монотонен. Некоторые вопросы приходится перефразировать, упрощать. Внимание неустойчивое. Уровень суждений снижен, словарный запас обеднен. Мышление аморфное. Память на текущие события снижена. Так, не может запомнить свой адрес. Многие повседневные навыки освоил частично. Новыми знаниями не овладевает, имеется тенденция к утере полученных прежде знаний. 
В повседневных делах несамостоятелен. Дома все время посвящено компьютерным играм, среди которых преобладают те, в которых требуются стереотипные действия – «стрелялки», «бродилки». Также проводит большое количество времени в социальных сетях, выясняя у виртуальных собеседников особенности той или иной игры. Иные занятия длительного внимания не привлекают. Планирование и следование намеченному плану пациенту недоступно, многое из начатого оставляет незавершенным. Нуждается в постоянном родительском контроле и побуждении. Реалистичных планов на будущее не строит. Желания незрелые и часто безосновательные. Психотических расстройств не выявлено.
Заключение: органическое заболевание центральной нервной системы с прогрессирующим когнитивным и мнестическим снижением при БНП.

Данные нейро- и патопсихологического обследования
В ситуации обследования: больной нормостенического телосложения, одет неопрятно, выглядит в соответствии с возрастом. Ориентирован в месте, основных автобиографических данных (вспоминает период обучения в школе), но не ориентирован во времени (не может назвать время года и месяц). Критика к своему состоянию и ошибкам, допускаемым в процессе обследования, ограничена (привлечение внимания специалистом к допускаемым ошибкам не приводит к улучшению результатов). Зрительный контакт устойчивый, тактильный контакт непродуктивен в связи с осложнениями текущего соматического состояния. Период продуктивной деятельности – достаточный, в целом симптомов истощаемости не наблюдается, но присутствуют колебания внимания. Мотив экспертизы сформирован на формальном уровне, наблюдается инфантильность, выражающаяся в поиске одобрения/неодобрения со стороны психолога при выполнении заданий, которые недоступны больному (механический перебор вариантов и ожидание реакции от специалиста). Эмоциональный фон благодушный, наблюдается эмоциональная лабильность. Диапазон эмоциональных реакций снижен до полярных состояний – эйфоричности и огорченности.

Объективно
Уровень интеллектуального развития значительно снижен. По результатам выполнения прогрессивных матриц Равена: испытуемый допускал многочисленные ошибки в сериях. Интеллектуальный уровень развития составляет 28,3%. Полученный результат указывает на легкую-среднюю степень слабоумия. При невозможности понять принцип поиска верного ответа испытуемый механически перебирает все варианты, называя их и ожидая реакции со стороны психолога. Исключение неверных вариантов ответа (4/6) не улучшает результаты. Принимая во внимание известную ограниченность тестов на интеллект, необходимо сделать замечание: общее число баллов больного по методике матрицы Равена соответствует значению коэффициента интеллекта IQ 65 (интеллект ниже среднего). Однако дальнейшее проведение диагностики выявило ярко выраженную мозаичность, нестойкость результатов и их зависимость от контекста, что не позволяет говорить о соответствии уровню IQ (65) – легкой-умеренной дебильности. Таким образом, общий уровень интеллектуального развития по данным результатов нейропсихологической диагностики соответствует выраженной имбецильности.
Мышление пациента характеризуется значительным обеднением (отсутствие интересов, познавательной мотивации), выраженной конкретностью суждений, наличием латентных соскальзываний (в течение обследования больной многократно переключался на темы, напрямую не связанные с заданием, а также наблюдалась потеря программы).
Исследование кинетического, кинестетического, динамического праксиса недоступно в связи с нарушениями опорно-двигательного аппарата, обусловленными основным заболеванием. Следует отметить, что у пациента наблюдаются гипертонус, дефицит моторных навыков.
Гнозис первично не нарушен, зрительное узнавание предметов сохранно.
Память больного значительно снижена. При выполнении методики на слухоречевую память (запоминание 6 слов) кривая запоминания носит платообразный характер (запоминает 4–5 слов), наблюдается изменение порядка следования стимульных слов, персеверации, конфабуляции. В непосредственном воспроизведении объем восприятия снижен. При отсроченном воспроизведении проявляется эффект повышенного интерферирующего воздействия на следы памяти (3 слова). Непроизвольное запоминание рассказа после прочтения вслух: пациент отрицал, что запомнил рассказ, после наводящих вопросов смог частично воспроизвести 2 смысловых элемента, а при отсроченном воспроизведении – не смог вспомнить ни одного ключевого элемента.
Речь больного смазанна, слабомодулированна, интонационный компонент обеднен. Понимание обращенной речи в полном объеме. Речь представлена простыми грамматически структурированными фразами. Прослеживаются трудности в построении речевого высказывания.
При чтении наблюдается медленный темп, послоговое прочтение слов, нарушены границы предложения, присутствует упрощение некоторых слов.
Письмо больному недоступно в связи с проявлениями основного заболевания в виде дистонии с поражением кистей рук.
Счет. При выполнении методики «Серийный счет» наблюдается неудержание промежуточных результатов, персеверации, ошибки внутри десятка и при переходе через десяток.
Внимание. По результатам выполнения методики «Таблицы Шульте» выявляются повышенный латентный период, отсутствие врабатываемости и улучшения показателей (79–98–104–92–135 с), некорригируемая потеря программы (больной забывает называть цифры даже после напоминаний), нарастающая истощаемость.
Эмоционально-личностная сфера. Общий эмоциональный фон больного аффективно заряженный, временами эйфоричный, рассказы по сюжетным картинкам характеризуются несдержанностью эмоциональных проявлений (сопереживание героям, яркая демонстративная жестикуляция с вовлеченностью в ситуацию; при осознании ошибок больной хватается за голову двумя руками и символически бьет себя по голове; при нахождении верного решения, словно в озарении, вскакивает со стула и поднимает палец вверх). В целом функционирование личности находится на инфантильном уровне (дурашливость, некритичность, несоответствие эмоциональных реакций контексту).
Таким образом, данные нейро- и патопсихологического обследования указывают на значительное снижение уровня интеллектуального развития, выраженный дефицит функций программирования, регуляции и контроля за собственной деятельностью, наличие эмоционально-волевых нарушении, неустойчивость внимания с повышенной отвлекаемостью, а также суженный объем восприятия и модально-неспецифическое нарушение памяти.
Полученные результаты свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс подкорковых структур, а также лобных отделов головного мозга с особым акцентом в правом полушарии.
Анализ сочетания характерных соматических, психических и неврологических проявлений заболевания позволил диагностировать БНП-С. Дифференциальная диагностика проводилась с рядом психических, нейродегенеративных и нейрометаболических заболеваний, включая эндогенные психические расстройства, наследственные и спорадические прогрессирующие мозжечковые дегенерации, первичные и вторичные митохондриальные цитопатии, экстрапирамидные заболевания (разнообразные паркинсонические синдромы, дистония, хорея, гепатолентикулярная дегенерация и т.д.), прионные болезни, лизосомные болезни накопления, особенно липидозы (болезнь Гоше, ганглиозидозы, лейкодистрофия, болезнь Фарбера и др.) и липофусцинозы. Анализ клинической картины и динамики патологического процесса позволил выделить характерные клинико-анамнестические особенности заболевания, имеющие диагностическое значение:
1) развитие в подростковом возрасте с задержки психического развития в сочетании с неврологическими нарушениями – вертикальным парезом взора, мозжечковой атаксией, псевдобульбарным синдромом, экстрапирамидными расстройствами (брадикинезия, дистония, хореоатетоидные гиперкинезы);
2) «деликатную» изолированную спленомегалию;
3) неуклонное прогрессирование когнитивных нарушений вплоть до развития деменции в сочетании с другими психическими нарушениями (аффективные расстройства).
Больной получает субстратредуцирующую терапию миглустатом (официально зарегистрирован в России в 2009 г.), который представляет собой N-алкилированный иминосахар, конкурентно ингибирующий фермент гликозилцерамидсинтазу, катализирующий первый этап синтеза большинства гликосфинголипидов, что приводит к уменьшению их накопления в клетках органов-мишеней при БНП-С. Миглустат предназначен для длительного (пожизненного) приема. Переносимость препарата обычно удовлетворительная, типичными побочными эффектами являются снижение массы тела (примерно у 60% пациентов) и диарея. Снижение массы тела на 5–10% обычно происходит в течение первого года приема препарата, в дальнейшем, как правило, масса тела стабилизируется и восстанавливается до исходной. Диарея и другие диспепсические расстройства связаны с ингибированием миглустатом дисахаридазы желудочно-кишечного тракта, что поддается коррекции диетой, исключающей употребление продуктов, содержащих ди- и олигосахариды (в первую очередь лактозу), приемом пробиотиков и ферментных препаратов.
Больной С., представленный в клиническом наблюдении, получает лечение миглустатом в течение 30 мес в дозе 600 мг/сут. Переносимость терапии в целом удовлетворительная, выраженных диспептических расстройств не наблюдается, пациент соблюдает умеренную низкоуглеводную диету.
При объективном инструментальном исследовании больного патологических изменений со стороны жизненно важных органов – сердца, печени – не выявлено, в легких – рентгенологическая картина последствий перенесенного в 2012–2013 г. туберкулеза. Селезенка не пальпируется, по данным ультразвукового исследования – незначительное увеличение. Анемии, цитопении нет.
Ведущими проявлениями заболевания служат грубые неврологические симптомы (мозжечковая атаксия, нижний спастический парапарез, дистония с поражением кистей рук и ног) и психические расстройства. Последние в данном наблюдении являются ведущими. Они включают как расстройства интеллекта, доходящие до уровня олигофрении в степени имбецильности, так и аффективные нарушения. При этом, несмотря на длительную субстратредуцирующую терапию, объективной положительной динамики психического состояния не происходит. Оценка эффективности лечения миглустатом затруднительна из-за отсутствия описания психического и неврологического статуса до начала лечения. Показано продолжение патогенетической терапии миглустатом с оценкой эффективности через 12 мес лечения.
Психофармакотерапия описанного состояния, во многом сходная с разработанной терапией при заболеваниях системы крови, может заключаться в симптоматическом купировании возникающих психотических расстройств и расстройств иных психопатологических регистров [19].
Залогом успешной диагностики и лечения БНП-С является максимально полная информированность об этой наследственной патологии врачей, пациентов и членов их семей. Кроме того, очевидна исключительная важность регулярного полипрофессионального наблюдения таких больных, проводимого наряду со специалистами по орфанным заболеваниям, психиатром, неврологом, психологом с целью оценки динамики нарастания психических и неврологических нарушений, подбора и оценки эффективности лекарственной терапии (в том числе и психофармакотерапии) и реализации программ психической адаптации больного и родственников к нарастающим изменениям в качестве его жизни.