Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2016

В статье приводятся данные ряда публикаций о механизмах взаимосвязи аффективных расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний, включая роль мелатонина и серотонина. Рассматривается возможность применения мелато-
нинергического препарата (агомелатин) для лечения расстройств аффективного спектра у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

 Ключевые слова: депрессия, мелатонин, серотонин, Вальдоксан (агомелатин).
davin48@mail.ru

Для цитирования: Емельянов А.В. Терапия аффективных расстройств препаратом агомелатин (Вальдоксан) в кардиологической практике (подборка отечественных и зарубежных публикаций). Психические расстройства в общей медицине. 2016; 3: 31–35.

Treatment of affective disorders with Valdoxan (agomelatine) in cardiology practice (selection of domestic and foreign publications)

A.V.Emelyanov
Medical Center «Koopvneshtorg». 109012, Russian Federation, Moscow, Bol'shoi Cherkasskii per., d. 13/14, str. 3 ABV

The article looks at the linkages of affective disorders and cardiovascular diseases, including the role of melatonin and serotonin. We also consider the possibility of using drugs to treat melatonergic affective spectrum disorders in patients with cardiovascular disease.

 Key words: depression, melatonin, serotonin, Valdoxan (agomelatine).
davin48@mail.ru

For citation: Emelyanov A.V. A new look at treatment of affective disorders in cardiology practice. Mental Disorders in General Medicine. 2016; 3: 31–35.

Введение

Своевременная диагностика и лечение депрессии являются обязательным условием успешной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. В литературе последних лет накапливаются данные о связи между депрессивными и тревожно-депрессивными нарушениями и заболеваниями сердечно-cосудистой системы. Подтверждена коморбидность этих форм патологии. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями депрессия и тревожно-депрессивные расстройства встречаются чаще, чем в среднем в популяции (20–40% против 2,5–10%) [1]. Депрессия часто предшествует сердечно-сосудистым заболеваниям, осложняет их течение и приводит к повышенной смертности [4]. Установлено, что у пациентов с депрессией в тромбоцитах имеются повышенный уровень внутриклеточного свободного кальция, гиперчувствительность серотониновых (5-HT) и катехоламиновых рецепторов, гиперпродукция фактора IV и b-тромбоглобулина. Это предрасполагает к повышенной вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов. Увеличенный уровень катехоламинов в крови запускает каскад активации тромбоцитов, процессов агрегации и дальнейшего тромбообразования, тесно связанных с развитием острого коронарного синдрома [5, 14]. Кроме того, депрессия служит не только фактором риска развития ишемической болезни сердца, но и значительно отягощает клиническое течение данного заболевания, влияет на прогноз, являясь мощным независимым предиктором смертности у больных. После оперативного лечения ишемической болезни сердца (аортокоронарное шунтирование) депрессия развивается в 13–64% случаев, причем примерно в 50% из них сохраняясь в течение 6–12 мес [6, 7, 14]. При проведении у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и депрессивными расстройствами холтеровского мониторирования ЭКГ обнаружена пониженная вариабельность сердечного ритма. Это отражает ухудшение регуляторных механизмов и снижение адаптационных способностей организма на стрессовые ситуации, что способствует развитию фатальных желудочковых нарушений ритма. Нарушения ритма сердца при депрессии служат основным фактором риска развития микроэмболизации сосудов головного мозга, транзиторных ишемических атак и инсультов [8, 14]. В настоящее время существуют разные гипотезы взаимосвязи сердечно-сосудистых и депрессивных расстройств. Возможны варианты сочетания этих заболеваний. Депрессивные, тревожно-депрессивные расстройства способны предшествовать заболеванию сердечно-сосудистой системы, могут сопутствовать ему или же развиваться на его фоне. Одной из причин редкого выявления депрессий у пациентов общесоматической практики остается недостаточная осведомленность терапевтов и кардиологов в вопросах клинической картины и терапии аффективных расстройств [3].
Психокардиология представляет собой отдельное направление в рамках современной психосоматической медицины, посвященное психиатрическим аспектам кардиологии. Один из основных предметов изучения клинической психокардиологии – психосоматические расстройства, формирующиеся в результате разнообразных коморбидных взаимодействий симптомокомплексов психической и соматической сферы.

Ятрогенные депрессии в кардиологической практике

В ряде исследований выявлен депрессогенный эффект некоторых фармакологических групп, в частности b-адреноблокаторов, препаратов, стимулирующих центральные a2-адренорецепторы. Также депрессогенными свойствами обладают: антагонисты кальциевых рецепторов, антиаритмические препараты I класса, гиполипидемические средства. При усугублении течения психопатологических расстройств важно своевременно исключить индукцию депрессии кардиотропными препаратами. Особое внимание следует обратить на признаки повышенной чувствительности к медикаментам в анамнезе, а также временные соотношения (совпадение во времени) между назначением (или изменением доз) лекарственных препаратов и началом депрессии [11].

Патогенетическая роль мелатонина и серотонина
Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин, «гормон ночи») был открыт в 1958 г. А.Б.Лернером [19, 22]. Изменения концентрации мелатонина имеют заметный суточный ритм в шишковидном теле (эпифизе) и крови, как правило, с высоким уровнем гормона в течение ночи и низким уровнем в течение дня.
Циркадианные нарушения могут быть инициированы аномальными изменениями стимуляции синтеза мелатонина, основополагающего синхронизатора биологических ритмов и сна, секреция которого тесно связана с циклами «свет–темнота» и времен года [17]. При депрессии снижается синтез мелатонина, так как повышенная концентрация данного гормона коррелирует с эффективностью лечения некоторыми антидепрессантами [17–19].
Рецепторы мелатонина относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, и действуют через Gs-белок, снижая уровень циклического аденозинмонофосфата. С этими рецепторами связывается антидепрессант агомелатин, зарегистрированный в Российской Федерации под торговым названием Вальдоксан.
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) по химическому строению относится к биогенным аминам, классу триптаминов.
Рецепторы серотонина представлены как метаботропными, так и ионотропными.
Серотониновые рецепторы 5-HT2C обеспечивают связывание с несколькими клеточными сигналами, которые могут дифференцированно поддаваться влиянию разных лигандов – феномен, который называется «лигандсмещенное сигнализирование». 5-HT2C-серотониновые рецепторы играют важную роль в регуляции настроения и реакций на стресс.
В 2009 г. был зарегистрирован первый антидепрессант с немоноаминергическим типом действия – агомелатин, который действует как широкопрофильный антагонист 5-HT2C-рецепторов, связанных с разными сигнальными путями. Важно, что агомелатин скорее нормализует сигнальные участки 5-HT2C, а не подавляет их до уровня ниже базисного, что соответствует свойствам нейтрального антагониста. Действие агомелатина на мелатонинергические (MT1 и MT2) и 5-HT2C-рецепторы, совместно расположенные в супрахиазматическом ядре, может способствовать реализации его влияния на циркадианные ритмы и его ресинхронизирующие эффекты при депрессии [17].

Использование мелатонинергических препаратов в кардиологии
Требования, предъявляемые к лекарственным средствам, применяемым в кардиологии, – минимальная выраженность нежелательных нейротропных и кардиотропных эффектов, ограниченность поведенческой токсичности, низкая вероятность нежелательных взаимодействий с кардиотропными и другим соматотропными препаратами; безопасность при передозировке; простота использования.
Таким требованиям отвечает антидепрессант агомелатин (Вальдоксан), являющийся агонистом МТ1- и МТ2-мелатониновых и антагонистом 5-НТ2C-серотониновых рецепторов. Препарат не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к a-, b-адренорецепторам, холинорецепторам, гистаминовым, дофаминовым и бензодиазепиновым рецепторам, благодаря чему он не имеет характерных побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему, не влияет на сексуальную функцию, массу тела, не обладает чрезмерным седативным эффектом.
Агомелатин, проникая через гематоэнцефалический барьер, имитирует эффекты данного нейрогормона посредством мощного возбуждения мелатониновых МТ1- и МТ2-рецепторов. Благодаря широкому фармакологическому профилю кроме агонизма в отношении мелатониновых рецепторов агомелатин обладает возможностью блокады серотониновых 5-НТ2C-рецепторов без изменения содержания серотонина в сыворотке, принципиально отличаясь от действия ТА, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов моноаминооксидазы, эффект которых реализуется в результате значительного повышения концентрации серотонина [12]. Частота побочных эффектов при применении препарата сопоставима с плацебо (наиболее частыми нежелательными явлениями считаются: тошнота – 7,7% против 7,1%, головокружение – 5,4% против 3,1%, сухость во рту – 3,3% против 3,0%). В настоящее время благодаря появлению атидепрессантов с высоким профилем безопасности стало возможным их использование врачами общемедицинской практики.
Данные исследования профессора С.Кузнецова и соавт. (2014 г.) позволяют сделать вывод, что назначение больным, страдающим артериальной гипертензией и депрессией, Вальдоксана в суточной дозе 25 мг способствует достоверному снижению уровня депрессии; благодаря лечению уменьшилось число пациентов с недостаточным ночным снижением артериального давления – АД (non-dipper) и увеличилось – с адекватной реакцией на терапию (dipper), что позволяет рекомендовать более широкое применение Вальдоксана у лиц с тревожно-депрессивными расстройствами на фоне неконтролируемой артериальной гипертензии [14].
В марте 2012 г. завершилась российская мультицентровая наблюдательная программа ВАЛЬС по оценке эффективности и безопасности Вальдоксана в терапии депрессии в общетерапевтической практике [15]. Подавляющее большинство пациентов (89%), участвовавших в программе ВАЛЬС, наблюдались врачами двух медицинских специальностей – терапевтами и кардиологами. Больше 1/2 больных (52%) получали лечение Вальдоксаном у терапевтов общего профиля преимущественно из районных поликлиник, что обеспечивает репрезентативность выборки в отношении наиболее массовой популяции пациентов в общемедицинских амбулаторных учреждениях. В то же время большое число наблюдений в кардиологии позволяет подробнее рассмотреть клинические свойства Вальдоксана при депрессиях, коморбидных сердечно-сосудистой патологии. Этот аспект программы ВАЛЬС также представляется весьма важным, учитывая убедительные данные о депрессии как независимом неблагоприятном факторе прогноза кардиологической патологии. Следует подчеркнуть, что на сегодня это первое в мире масштабное клиническое изучение агомелатина в условиях общемедицинской практики. Всего в исследовании участвовали 464 врача из 47 регионов РФ, которые в общей сложности отобрали для программы 1864 пациента. Из них 1698 продолжали лечение 6 нед, у 46 (2,6%) человек Вальдоксан был отменен по тем или иным причинам до истечения 6-недельного срока. Учитывая столь низкий процент отмены препарата, можно говорить о достаточно успешном применении Вальдоксана. Это значит, что более чем у 97% пациентов данный препарат приносил клиническую пользу и, что может быть еще более важно с учетом рассматриваемой популяции, не вызывал каких-либо проблем с переносимостью и/или безопасностью.
Поскольку в программе ВАЛЬС участвовали пациенты общемедицинских учреждений, понятно, что у всех них по определению был как минимум один диагноз соматического или неврологического заболевания. Обращаясь к характеристикам соматической и неврологической патологии в исследовании ВАЛЬС, прежде всего следует отметить значительную полиморбидность: на 1774 пациента приходится почти 5500 диагнозов. В ряду соматической патологии в наибольшей степени представлены сердечно-сосудистые заболевания, на долю которых приходится более 40% всех соматических и неврологических диагнозов в выборке программы ВАЛЬС. На втором месте – неврологические заболевания. Другие нозологические категории представлены в значительно меньшей степени.
В ходе 6-недельного наблюдения в программе ВАЛЬС зафиксированы определенные изменения по всем витальным и лабораторным анализам. Несмотря на то что все эти изменения статистически достоверны, с клинической точки зрения они не были значимыми в абсолютных показателях до начала и по завершении 6 нед терапии. При более подробном рассмотрении масса тела практически не изменилась – колебание среднего показателя в пределах 200 г. Изменения в показателях частоты сердечных сокращений и АД с клинической точки зрения минимальны, не выходят за пределы нормы и даже отражают позитивную тенденцию – небольшое уменьшение частоты сердечных сокращений и снижение АД. По всей видимости, динамика этих параметров связана, в первую очередь, с редукцией тревоги под действием агомелатина. Показатели функции печени обнаруживают лишь минимальные изменения, ни один из параметров в своих средних значениях не выходит за пределы нормы, что свидетельствует о достаточно высокой печеночной безопасности препарата, опять же учитывая условия полифармакотерапии.
Динамика стартовых баллов депрессии по шкале HADS отражает высокий и быстрый эффект Вальдоксана. Значительная и статистически достоверная редукция среднего суммарного балла депрессии отмечается уже через 1 нед терапии, далее наблюдается прогрессирующее улучшение состояния вплоть до последней – 6-й недели наблюдения. Причем уже через 2 нед терапии средний балл депрессии опускается ниже границы клинической депрессии. Эти данные полностью согласуются с результатами исследований Вальдоксана у больных с психической патологией и свидетельствуют, что сопутствующая соматическая и/или неврологическая патология не влияют ни на скорость, ни на уровень антидепрессивного эффекта Вальдоксана. Стартовую дозу 25 мг/сут на протяжении всех 6 нед наблюдения получали 80% пациентов.
Сходным образом – быстро и эффективно – редуцируется тревога. Так же как и депрессивная симптоматика, т.е. параллельно депрессии, тревога значимо уменьшается уже в первые 7 дней лечения Вальдоксаном, далее противотревожный эффект нарастает, и уже через 2 нед терапии средний балл тревоги редуцируется до субклинического уровня – опускается ниже границы 11 баллов. Таким образом, аналогично антидепрессивному эффекту анксиолитическое действие Вальдоксана, отмеченное ранее при лечении психиатрических пациентов с тревожной депрессией и генерализованной тревогой, отчетливо и значимо проявляется независимо от сопутствующей соматической и/или неврологической патологии.
Вместе с подтверждением быстрого и высокого антидепрессивного эффекта в сочетании с анксиолитическими свойствами еще раз продемонстрировано свойство Вальдоксана восстанавливать нормальный сон. Хотелось бы отметить, что в случаях лечения депрессии, коморбидной соматической или неврологической патологии, нормализация сна приобретает еще более важное значение, чем в психиатрической популяции, потому что эти заболевания сопряжены с повышением частоты стойких нарушений сна, усугубляют страдание пациентов с соматическими заболеваниями и могут быть связаны с ухудшением клинического прогноза. Результаты заполнения анкеты сна пациентами показывают, что как минимум субъективно сон значительно улучшался начиная с 1-й недели терапии и далее качество сна прогрессивно повышалось на протяжении всех 6 нед наблюдения. Настолько быстрый и высокий эффект нормализации сна, безусловно, связан в первую очередь с хронобиотическими свойствами агомелатина. Вместе с тем улучшение сна происходит без ущерба для активного дневного времени, т.е. без признаков седации.
Полученные результаты данного исследования позволяют рассматривать агомелатин как препарат первого выбора для терапии депрессии (включая тревожную депрессию) у пациентов с соматическими и неврологическими заболеваниями [15].