Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03-04 2017

Цель исследования – оценка представленности симптома ангедонии у больных с легкой и средней степенью выраженности депрессии, ассоциированной с неврологическими заболеваниями (российское многоцентровое несравнительное исследование РЕЗОНАНС) и эффективности препарата агомелатин в редукции ангедонии. 
Материалы и методы. У 277 пациентов неврологического профиля, имевших депрессивный эпизод средней или легкой степени и включенных в исследование РЕЗОНАНС, на основании клинической картины депрессии оценена представленность ангедонии. Для оценки эффективности агомелатина использовались: шкала депрессии Гамильтона (HAMD-17), суммарный счет по пунктам ангедонии госпитальной субшкалы депрессии (HADS-D), шкала общего клинического впечатления (CGI-I).
Результаты. Ангедония присутствовала в картине депрессии у 62,09% пациентов. Была показана связь между тяжестью депрессии и ангедонией. Шестинедельное лечение агомелатином привело к полному купированию депрессивной симптоматики у 81,4% больных с ангедонической депрессией. Редукция выраженности ангедонии наблюдалась после 1-й недели терапии (8,3±2,1 балла против 4,5±2,3 балла; р<0,00001), а через 6 нед терапии снизилась до 2,6±1,4 балла (р<0,00001). Побочные эффекты Вальдоксана были немногочисленны и в основном носили преходящий характер, не влияя на показатели сердечно-сосудистой системы, массу тела.
Заключение. Выявление ангедонии и целенаправленное лечение у больных неврологического профиля будет способствовать лучшей диагностике и лечению депрессии у этой категории больных.
Ключевые слова: депрессия, ассоциированная с неврологическими заболеваниями, ангедония, агомелатин. 
Для цитирования: Воробьева О.В. Агомелатин (Вальдоксан) в терапии ангедонии и депрессии у больных неврологического профиля: исследование РЕЗОНАНС. Психические расстройства в общей медицине. 2017; 3–4: 41–46.


Agomelatine (Valdoxan) in therapy of anhedonia and depression in patients with neurological profile – “RESONANCE” Study

O.V.Vorobyova
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
ovvorobeva@mail.ru

Purpose of the study. The aim of the study is to evaluate the representation of the symptom of anhedonia in patients with mild to moderate severity of depression associated with neurological diseases (Russian multicenter non-comparative study “RESONANCE”) and the efficacy of agomelatine in the reduction of anhedonia.
Material and methods. In 277 patients with a neurological profile who had a moderate or mild depressive episode and were included in the “RESONANCE” study, the representation of anhedonia was estimated based on the clinical picture of depression. To evaluate the efficacy of agomelatine, we used: the Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD-17); the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D); the Clinical Global Impression (CGI) rating scale. 
Results. Anhedonia was present in the picture of depression in 62.09% of patients. The relation between the severity of depression and anhedonia was shown. A six-week treatment with agomelatine led to complete relief of depressive symptoms in 81.4% of patients with anhedonic depression. Reduction of the severity of anhedonia was observed after the first week of therapy (8.3 ± 2.1 points against 4.5±2.3, p<0.00001), and after six weeks of therapy it was reduced to 2.6 ± 1.4 points (p<0.00001). Side effects of Valdoxan were few and mild. In addition, side effects were transient, without affecting the cardiovascular system, body weight.
Conclusion. Detection of anhedonia and targeted therapy in patients with neurological profile can help doctors to improve diagnosis and treatment of depression in this category of patients.
Key words: depression associated with neurological diseases, anhedonia, agomelatine.
For citation: Vorobyova O.V. Agomelatine (Valdoxan) in therapy of anhedonia and depression in patients with neurological profile – “RESONANCE” Study. Mental Disorders in General Medicine. 2017; 3–4: 41–46.

Ангедония (заметное снижение интереса или удовольствия ко всем или почти ко всем видам деятельности), будучи проявлением депрессии, в то же время является частым компонентом различных неврологических расстройств, включая цереброваскулярную болезнь, нейродегенеративные заболевания, болевые синдромы, черепно-мозговую травму (ЧМТ) и другие состояния. 
Биологические аспекты патогенеза ангедонии в основном исследованы на экспериментальных моделях. Согласно нейрофармакологическим и нейроанатомическим исследованиям патогенетически ангедония связана с изменениями в дофаминергической медиации в структурах мезолимбического пути, участвующего в системе вознаграждения [1]. Анатомически в систему вознаграждений вовлечены следующие структуры: вентральный стриатум, включая прилежащее ядро, а также вентральный регион префронтальной коры, вентромедиальная префронтальная и орбитофронтальная кора. На животных моделях в условиях хронического стресса показано снижение плотности возбуждающих синапсов на нейронах, экспрессирующих D1-дофаминовые рецепторы в прилежащем ядре перегородки важнейшей части мезолимбического пути, участвующего в системе вознаграждений [2]. Ангедония и связанные с ней симптомы (нарушение сна, снижение либидо, изменение аппетита и массы тела) по своему нейромедиаторному базису несколько отличаются от других симптомов депрессии [3]. Патогенетические отличия ангедонии от других симптомов депрессии позволяют рассматривать ангедонию как маркер для целевого лечения. 
Цель настоящего исследования – оценка представленности ангедонии у больных с депрессией легкой и средней степени выраженности, ассоциированной с неврологическими заболеваниями (российское многоцентровое несравнительное исследование РЕЗОНАНС [4]) и эффективности препарата агомелатин (Вальдоксан) в редукции этого симптома.

Материал и методы
Исследуемая популяция
В данном исследовании мы использовали данные, полученные в исследовании РЕЗОНАНС [Российское многоцентровое несравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Вальдоксан (агомелатин) при лечении легких и умеренных депрессий, ассоциированных с неврологическими заболеваниями в рутинной неврологической практике]. Задачи и методология исследования описаны нами ранее [4]. Всего в исследование были включены 277 пациентов (8 российских клинических центров) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 46,0±11,3 года), среди которых были 60 (21,66%) мужчин и 212 (76,53%) женщин. По основному неврологическому заболеванию пациенты были довольно равномерно распределены по трем нозологическим категориям, представленным в табл. 1.

В большинстве случаев основное неврологическое заболевание имело хроническое течение (средняя длительность составила 6,0 года). У 1/2 (56,68%) пациентов помимо основного неврологического заболевания наблюдались сопутствующие соматические заболевания, среди которых лидирующее положение занимала артериальная гипертензия, наблюдавшаяся у 28,52% пациентов, включенных в исследование. По социодемографическим показателям группы больных с разными категориями неврологических состояний между собой практически не различались, за исключением возраста. Средний возраст пациентов в группе цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) был статистически достоверно выше, чем в группе нейроциркуляторной дистонии – НЦД (55,4±6,5 года против 38,4±9,7 года; р<0,00001) и группе синдрома хронической боли – СХБ (55,4±6,5 года против 46,4±9,8 года; р<0,00001). Отличия по среднему возрасту в группах СХБ и НЦД также были статистически достоверны (р<0,00001).

Оценка депрессии и ангедонии 1 
Текущий депрессивный эпизод легкой или средней тяжести у пациентов диагностировался на основании критериев Международной классификации 10-го пересмотра (МКБ-10): не менее 2 основных симптомов и от 2 (Депрессивный эпизод легкой степени тяжести – F32.0) 
до 4 (Депрессивный эпизод средней степени тяжести – F32.1) дополнительных симптомов депрессивного эпизода по критериям МКБ-10, при условии длительности симптомов не менее 2 нед [5]. Дополнительно исследователь фиксировал наличие/отсутствие каждого симптома из списка симптомов-критериев депрессивного эпизода (МКБ-10) у каждого пациента. Тяжесть депрессии оценивалась по шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17). В исследование включались пациенты с легкой и средней степенью выраженности депрессии (счет по шкале HAMD-17 от 8 до 24 баллов включительно). Ангедония диагностировалась клинически, исходя из представленности в клинической картине симптомов, свидетельствующих об утрате интересов и/или чувства удовольствия (позитивный критерий «Утрата интересов или чувства удовольствия» депрессивного эпизода МКБ-10). 

Дизайн исследования
После скрининговой оценки соответствия критериям включения (табл. 2) пациентам назначался Вальдоксан 1 раз в сутки вечером в стартовой терапевтической дозе 25 мг/сут (1 таблетка). При отсутствии удовлетворительного инициального эффекта по оценке исследователя допускалось повышение дозы до 50 мг/сут (2 таблетки) начиная с 10–14-го дня терапии. Медицинское обследование проводилось врачами исходно (T0), затем на 7-й день терапии (T1), на 14-й (T2), на 28-й (T3), на 42-й (T4) и включало регистрацию витальных показателей, сопутствующей терапии и оценку тяжести всех нежелательных явлений. Биохимический анализ крови выполняется исходно (T0), через 1 нед терапии (T1) и на последнем визите (T4). 
Оценка терапии по редукции баллов депрессии и тревоги (HAMD-17), ангедонии (самооценочная госпитальная субшкала депрессии HADS-D) проводилась на всех визитах T1, T2, Т3 и T4. В субшкале депрессии HADS-D сгруппированы наиболее часто встречающиеся жалобы и симптомы, характерные для компонента ангедонии в депрессии [6]. В частности, 4 из 7 диагностических пунктов этой шкалы имеют отношение к ангедонии. Сфокусированность субшкалы HADS-D на ангедонии позволила в данном исследовании использовать ее в качестве инструмента для оценки динамики ангедонии. Анализу подвергались индивидуальные суммарные показатели по 4 пунктам, отражающим ангедонию. Суммарный счет находится в диапазоне от 0 до 12 баллов, повышение баллов отражает тяжесть ангедонии. Ранее было показано, что внутренняя согласованность характеристик субшкалы ангедонии достаточно надежна (коэффициент альфа Кронбаха составляет 0,78) [7, 8].
Тяжесть общего состояния пациента оценивалась на 1-м визите (Т0) по шкале общего клинического впечатления для оценки тяжести психического состояния – CGI-S. На всех последующих визитах динамика состояния пациента оценивалась по шкале общего клинического впечатления – CGI-I. Переносимость терапии агомелатином оценивалась на основании нежелательных явлений, зарегистрированных в течение всего периода исследования, а также на основании мониторинга основных показателей функции печени (аспартат- и аминотрансфераза, щелочная фосфатаза, общий билирубин).
Статистическая обработка полученных социодемографических, клинических данных и данных по оценочным шкалам была выполнена с помощью статистического пакета SPSS 18.0. Использовались параметрические и непараметрические методы. Для сравнения количественных показателей по всем шкалам применяли Independent Samples T-test, сравнения качественных клинических показателей – тест c2, оценки вероятностного прогноза – площадь под ROC-кривой (кривая ошибок) – AUC.

Результаты исследования
Среди больных, включенных в исследование, преобладали лица трудоспособного возраста, 3/4 (76,5%) пациентов – от 30 до 59 лет; 68,59 пациентов сохраняли профессиональную занятость. Имели высшее образование 1/2 (55,60%) пациентов. Женщины в исследуемой выборке доминировали над мужчинами – 76,53% против 21,66%. Более 2/3 (65,34%) из них состояли в браке. На момент включения в исследование 62% пациентов по своему основному заболеванию наблюдались амбулаторно, 28% находились на стационарном лечении. 
Депрессивный эпизод легкой степени тяжести (F32.0) был диагностирован у 116 (41,88%) пациентов, средней тяжести – у 158 (57,04%). У 3 (1,08%) пациентов степень тяжести депрессивного эпизода не была верифицирована. Согласно CGI-S состояние до лечения у большинства пациентов (64,62%) квалифицировалось как умеренной степени тяжести, у 1/3 (35,38%) – как легкой степени тяжести. Некоторое расхождение в оценке тяжести психического состояния пациентов, вероятно, связано с коморбидной тревогой. Клинически выраженная тревога (11 и более баллов по госпитальной субшкале тревоги HADS-А) наблюдалась почти у 1/2 (46,24%) пациентов. Средний суммарный балл оценки тяжести депрессии по шкале HAMD-17 составил 15,3±3,8 балла.
Анализ представленности симптомов депрессии согласно классификатору МКБ-10 показал, что ангедония присутствовала в картине депрессии у 62,09% пациентов (табл. 3). Сравнение представленности ангедонии в зависимости от основной категории неврологического заболевания не выявило статистически значимых различий. В целом симптоматика депрессии не зависела от категории неврологического заболевания, за исключением таких дополнительных симптомов, как возбуждение или заторможенность движений или речи и снижение полового влечения. Высоковероятно, что эти отличия зависят не собственно от неврологического состояния, а от различий в возрасте больных. 

Проведенный нами сравнительный анализ выраженности депрессии в группах с и без ангедонии выявил зависимость между симптомом ангедонии и тяжестью депрессии. Средний суммарный балл оценки тяжести депрессии исследователями по шкале HAMD-17 в группе с ангедонией (n=172) составил 19,8±2,0 балла против 11,1±2,8 балла в группе без этого симптома (n=105); р<0,00001. Близкие различия были получены при субъективной оценке тяжести депрессии пациентами в этих группах по шкале HADS-D. В группе с ангедонией уровень тяжести депрессии был значительно выше, чем в группе без ангедонии (12,2±2,3 балла против 8,5±2,7 балла; р=0,006). Кроме того, в группе с ангедонией достоверно чаще были представлены пациенты, депрессия которых квалифицировалась как эпизод средней тяжести.
Прогностическая значимость симптома ангедонии в отношении тяжести депрессии оказалась достаточно чувствительной – 71% и специфичной – 63,5%. (Площадь под ROC-кривой AUC – 0,8722.)
Обращает на себя внимание также ассоциация ангедонии с такими симптомами депрессии, как снижение полового влечения и расстройство аппетита, приводящее к изменению массы тела. 
Подавляющее большинство пациентов (96,3%) полностью завершили исследование. Из исследования преждевременно выбыли 11 (3,97%) пациентов. Между группами с и без ангедонии каких-либо значимых отличий по доле пациентов, досрочно завершивших исследование, не было. Среди причин преждевременного выхода из исследования были отказ пациента от дальнейшего участия и неэффективность терапии у 1/3 (36,36%) пациентов и нежелательные явления (независимо от их связи с терапией Вальдоксаном) у остальных (63,64%) пациентов. В целом по группе нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, наблюдались у 2,53%. Перечень нежелательных явлений, которые привели к преждевременному выбыванию пациентов из исследования, представлен в табл. 4.

Среди пациентов, полностью завершивших исследование, только 10,53% потребовалось увеличение дозы агомелатина до 50 мг. Основная часть пациентов (89,47%), по мнению врача, хорошо отвечала на инициальную дозу препарата (25 мг) и не требовала повышения дозы в ходе лечения. Все пациенты, которым потребовалось увеличение дозы агомелатина, среди симптомов депрессии имели ангедонию, что также косвенно свидетельствует об ассоциации между тяжестью депрессии и ангедонией.

Эффективность терапии агомелатином
Уже после 1-й недели терапии отмечалось значимое снижение общего балла по шкале HAMD-17. Сумма баллов по этой шкале депрессии через 1 нед терапии снизилась с 15,4±3,8 до 12,7±4,3 балла (р<0,00001). После завершения курса терапии (6 нед лечения) оценка составила 4,7±3,2 балла. Согласно интерпретации шкалы HAMD-17 у пациента нет депрессии, если сумма баллов по шкале не превосходит 7 баллов. Таким образом, к концу лечения (через 6 нед) у подавляющей части пациентов (81,20%) депрессивная симптоматика была купирована. Важно отметить, что у 1/2 (55,26%) пациентов купирование депрессивной симптоматики произошло через 4 нед лечения (визит 4). Динамика регресса депрессии по шкале HAMD-17 представлена на рисунке.
Проведен отдельный анализ эффективности агомелатина в группе больных ангедонией (n=172), который продемонстрировал однонаправленную динамику регресса депрессии (см. рисунок). После 6 нед лечения суммарный счет по шкале депрессии HAMD-17 снизился с 19,8±2,0 до 5,0±2,1 балла (р<0,00001) и у 81,4% депрессивная симптоматика была полностью купирована. Через 6 нед терапии респондеры составили 80,23% от всех леченых пациентов. По процентной представленности респондеров на агомелатин группы пациентов с и без ангедонии между собой статистически не различались (80,23% против 83,65%; р>0,05).
Редукция выраженности ангедонии, рассчитанная по суммарному баллу 4 пунктов субшкалы депрессии HADS-D, фокусирующихся на ангедонии, наблюдалась уже после 1-й недели терапии (8,3±2,1 балла против 4,5±2,3 балла; р<0,00001). Через 6 нед терапии выраженность ангедонии снизилась до 2,6±1,4 балла (р<0,00001), что может свидетельствовать о полном регрессе симптома. 
Оценка эффективности агомелатина в группе пациентов с ангедонией с помощью шкалы CGI-I показала, что выраженное улучшение и очень выраженное улучшение (5 и 6 баллов) было достигнуто более чем у 1/2 (63,95%) пациентов через 4 нед лечения. Наконец, после завершения курса лечения выраженное улучшение и очень выраженное улучшение (5 и 6 баллов) было отмечено у 86,04% пациентов.

Безопасность терапии агомелатином
Все нежелательные явления, зафиксированные в исследовании, встречались с частотой менее 5%. Наиболее частыми были головная боль (4,69%), дневная сонливость (3,25%). Объективно агомелатин не оказал какого-либо влияния на артериальное давление и частоту сердечных сокращений, фиксируемых в ходе всех визитов пациентов. Также не было выявлено статистически значимых изменений массы тела в ходе терапии. В период приема Вальдоксана достоверно увеличились следующие биохимические параметры: общий билирубин, аспартат- и аминотрансфераза. Однако все биохимические показатели оставались в нормативных границах, несмотря на некоторое увеличение по сравнению с фоновыми параметрами. Клинически значимых различий между группами с и без ангедонии в средних изменениях стартовых витальных показателей, гематологических и биохимических (включая печеночные ферменты) показателей не обнаружено. После завершения терапии не наблюдалось никаких побочных эффектов, связанных с отменой препарата.

Заключение
Проведенный анализ данных, полученных в исследовании РЕЗОНАНС, показал высокую распространенность симптома ангедонии (62%) как компонента депрессии у больных неврологического профиля. Полученные в исследовании факты продемонстрировали независимость ангедонии от категории неврологического заболевания. В то же время показана связь между ангедонией и тяжестью депрессивного расстройства, нарушением витальных мотиваций (пищевая, сексуальная). Согласно данным настоящего исследования прогностическая значимость симптома ангедонии в отношении тяжести депрессии характеризовалась средним уровнем чувствительности – 71% и специфичности – 63,5% (AUC – 0,8722).
Результаты 6-недельного курсового лечения показали высокую антидепрессивную активность Вальдоксана (агомелатин), характеризующуюся полным купированием депрессивной симптоматики у 81,4% больных. Антидепрессивная активность агомелатина в группе с и без ангедонии была эквивалентной. Агомелатин характеризовался быстрым развертыванием тимоаналептического эффекта, первые значимые признаки которого регистрировались уже после 1-й недели терапии. 
Настоящее исследование подтвердило позитивное влияние агомелатина на ангедонию. Результаты исследования показали, что уровень ангедонии у пациентов прогрессивно снижался на протяжении всего курса терапии и к завершающему визиту (6-я неделя) этот симптом практически полностью регрессировал. Таким образом, агомелатин продемонстрировал отчетливое антидепрессивное воздействие на все компоненты депрессии, включая собственно гедонические расстройства в ее структуре. 
Побочные эффекты агомелатина немногочисленны и в основном носят преходящий характер, не влияя на показатели сердечно-сосудистой системы, массу тела. Данные по оценке нежелательных явлений настоящего исследования полностью согласуются с результатами предыдущих исследований [9] и свидетельствуют об очень благоприятном профиле переносимости и безопасности агомелатина у пациентов, страдающих депрессией, ассоциированной с неврологическими заболеваниями.

Сведения об авторе
Воробьева Ольга Владимировна – д-р мед. наук, проф. каф. нервных болезней ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». 
E-mail: ovvorobeva@mail.ru