Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№02 2018

Изучена выборка больных с тиреотоксикозом (100 наблюдений, 53 женщин, 8 мужчин) по признаку наличия/отсутствия депрессии, разделенная на 2 группы. Статистически достоверные различия между группами проявляются признаками выраженности и стойкости собственно гипотимической симптоматики, тогда как феномены психоэндокринного синдрома (включая тревогу) в обеих группах представлены относительно равномерно. Установлено, что сертралин в комбинации с мерказолилом обеспечивает более быструю редукцию как депрессивных, так и «психоэндокринных» расстройств, а также снижение уровня тиреоидных гормонов (свободного трийодтиронина и свободного тироксина).
Ключевые слова: тиреотоксикоз, депрессия, гормональный статус, сертралин.
Для цитирования: Григорьева Е.А., Павлова Е.А. К проблеме тиреотоксикоза у больных с коморбидной депрессией. Психические расстройства в общей медицине. 2018; 2: 16–20.

To the problem of thyrotoxicosis in patients with comorbid depression

E.A.Grigorieva, E.A.Pavlova
1Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 150000, Russian Federation, Yaroslavl, ul. Revoliutsionnaia, d. 5;
2Yaroslavl Regional Clinical Psychiatric Hospital. 150003, Russian Federation, Yaroslavl', ul. Zagorodnyy sad, d. 6prof.grigorieva@mail.ru

A sample of patients with thyrotoxicosis (100 observations, 53 women, 8 men) on the basis of the presence/absence of effects of depression, divided into 2 groups. Statistically significant differences between groups appear when signs of severity and persistence of the hypothymic symptomatology proper, while the phenomena of psychoendocrinological syndrome (including anxiety) in both groups are represented relatively evenly. Determined that sertraline in combination with mercazolil provides a faster reduction of both depressive and “psychoendocrinological” disorders, as well as a decrease in the level of thyroid hormones (free triiodothyronine and free thyroxine).
Key words: thyrotoxicosis, depression, hormonal status, sertraline.
For citation: Grigorieva E.A., Pavlova E.A. To the problem of thyrotoxicosis in patients with comorbid depression. Mental Disorders in General Medicine. 2018; 2:  16–20.

Введение

Психические расстройства при тиреотоксикозе могут носить самый разнообразный характер: делирии, параноиды, деменции, пограничные психические нарушения (Z.Aszalos, 2007), но наиболее часты – аффективные (B.Brownlie и соавт., 2000; Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012).
Изучение взаимодействия тиреотоксикоза с депрессивными расстройствами сопряжено с большими трудностями. Это связано со многими причинами и прежде всего с тем, что при тиреотоксикозе нет четкого соответствия между клинической картиной депрессии, ее глубиной и выраженностью гормональных сдвигов (M.Bleuler, 1954; K.Fountaoulakis и соавт., 1996). Тиреотоксикоз не всегда обусловлен избыточной продукцией гормонов щитовидной железы (C.Farah и соавт., 2004) и может зависеть от повышенной чувствительности тканей (прежде всего нервной системы – Л.Н. Горобец, 2007). В свою очередь, депрессии не всегда встречаются даже при выраженном тиреотоксикозе (M.Bauer и соавт., 2002); расстройства настроения по типу маний или депрессий могут достигать психотического уровня, сопровождаться бредовыми идеями и приобретать сходство с картиной шизофрении (B.Brownlie и соавт., 2000; Q.Danilo и соавт., 2004).
Цель исследования – определение особенностей психических расстройств у больных тиреотоксикозом, в том числе при наличии коморбидной депрессии, уточнение влияния антидепрессанта на клинические проявления депрессии; установление взаимодействия гормонального дисбаланса с клиническими характеристиками тиреотоксикоза с коморбидной депрессией и без депрессии.

Материалы и методы

Обследованы 100 человек с диагнозом «тиреотоксикоз». Выделены 2 группы пациентов: тиреотоксикоз с коморбидной депрессией (1-я группа), тиреотоксикоз без коморбидной депрессии (2-я группа).
Пациенты с тиреотоксикозом и коморбидной депрессией (61 наблюдение: 8 мужчин, 53 женщины) по эндокринологическим диагнозам распределялись следующим образом: узловой токсический зоб (n=23), диффузный токсический зоб (n=21), аутоиммунный тирео-идит в фазе гипертиреоидизма (n=17). Давность заболевания – 9±1,7 года. У пациентов с тиреотоксикозом без коморбидной депрессии (39 наблюдений: 12 мужчин, 27 женщин) имели место следующие эндокринологические диагнозы: узловой токсический зоб (n=27), диффузный токсический зоб (n=9), аутоиммунный тиреоидит в фазе гипертиреоидизма (n=3). Давность заболевания – 7±0,9 года. Возраст пациентов к моменту обследования – 19–60 лет (42±1,6 года). Больные гипертиреозом с коморбидной депрессией имели к моменту исследования стабильные депрессивные расстройства не менее 2–3 нед. Наряду с данными клинического анализа изучались истории болезни, амбулаторные карты. Клиническая диагностика дополнялась оценкой по шкалам HAM-D (17 пунктов) и HAM-A, проводимой до начала исследования, на 10, 20, 40-й дни терапии. Все больные получали лечение, назначенное эндокринологом, – препарат мерказолил. Пациентам с депрессией дополнительно назначался сертралин в суточной дозировке 25–50 мг.
Для оценки соотношения гормонального дисбаланса с психическим статусом одновременно с клиническим обследованием у всех больных изученной выборки осуществлялся забор крови на содержание свободного трийодтиронина (Т3св), свободного тироксина (Т4св), тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоглобулина (ТГ) на 1 и 40-й день исследования.
Статистический анализ выполнялся с применением критерия Стьюдента, Вилкоксона, Манна–Уитни. Использовались стандартные статистические показатели: значение средних и стандартная ошибка. Из исследования исключались пациенты с тяжелыми поражениями центральной нервной системы и соматическими заболеваниями, злоупотребляющие алкоголем, наркотиками, другими психоактивными веществами, беременные, кормящие женщины.

Результаты

В ходе исследования получены данные, позволившие установить, что психический статус больных тиреотоксикозом с коморбидной депрессией и без депрессии имеет ряд общих черт (обидчивость, раздражительность, плаксивость, легкая возбудимость с истерическими проявлениями, тревога, трудность концентрации внимания, утомляемость, обостренная реакция на шум, свет, перепады атмосферного давления, а также учащенный пульс, неприятные ощущения в области сердца, тремор, потливость, желудочно-кишечный дискомфорт), определяемых понятием «эндокринный психосиндром» (М.Bleuler, 1954; А.И.Белкин, 1973).
Отличительной характеристикой депрессии в наблюдениях, отнесенных к 1-й группе (длительность расстройства на момент обследования не менее 2–3 нед), являлась лабильность аффекта – выраженность гипотимии колебалась в течение нескольких суток и даже часов от легкой до умеренной степени. Преобладали жалобы на грусть, печаль, сопровождающиеся тревогой как мотивированной, так и беспредметной. На высоте тревоги у 7 пациентов возникали редкие, сходные с паническими атаками пароксизмы: усиление сердцебиения, тремор пальцев рук, потливость, появлялось чувство нехватки воздуха. Депрессия могла сопровождаться невыраженными, непостоянными факультативными симптомами («мимолетные» нозофобии, дереализация) и «зацикленностью» на самоощущениях (K.Reckel, 1978). Отмечались театральность, необычность предъявляемых жалоб: «в сердце что-то переливается», «в животе булькает, переворачивается», «в груди жжет», «окружающее, как мираж, в дымке, колеблется». Появляются нестойкие мысли, отражающие разочарование жизнью. В 13,1% случаев на фоне конфликтных ситуаций в семье высказывались демонстративные суицидальные угрозы без стремления к реализации.
У пациентов, отнесенных ко 2-й группе, доминировали проявления психоэндокринного синдрома. Выявлялись провоцированные внешними факторами гипотимические феномены в виде лабильности эмоций, не достигающие уровня синдромально завершенной депрессии. Преобладали жалобы на усталость, соматическое недомогание и тревогу, плохой сон и аппетит. В своем состоянии больные были склонны обвинять других, проявляли капризность, считали, что окружающие их недооценивают, конфликтовали.
При сравнении обеих групп по шкале HAM-D кроме достоверно выраженного депрессивного настроения в 1-й группе с высокой степенью достоверности (р≤0,001) регистрировались чувство вины, суицидальные мысли (несвойственные больным без депрессии), а также все виды расстройств сна (пре-, интра-, постсомнические), снижение работоспособности и активности наряду с эпизодами тревожного возбуждения, соматической тревогой, общими соматическими симптомами. Разница в баллах менее значима при сравнении заторможенности, психической тревоги в виде субъективного напряжения, раздражительности, беспокойства по незначительному поводу (р<0,05), снижения аппетита (р<0,02).
При сравнении показателей шкалы тревоги HAM-A достоверные различия выступают при тиреотоксикозе с коморбидной депрессией по следующим пунктам: инсомния (р<0,001), затруднение концентрации внимания (р<0,001), сердечно-сосудистые (р<0,05), респираторные (р<0,02), мочеполовые (р<0,02) симптомы. Между группами не выявляется достоверных различий (р>0,05) в выраженности тревожного настроения, плаксивости, неспособности расслабиться, гастроинтестинальных и вегетативных симптомов (повышенное потоотделение, головные боли, побледнение или покраснение кожных покровов).
Положительный эффект терапии мерказолилом в комбинации с сертралином (1-я группа) проявлялся на 10-й день от начала курса лечения ослаблением двух симптомов: ранней бессонницы и психической тревоги (по остальным пунктам шкалы HAM-D динамики не зарегистрировано). На момент окончания терапии (40-й день) отмечена статистически значимая (р<0,001) сравнительно с пациентами 2-й группы редукция депрессивной симптоматики по следующим пунктам шкалы: тревожное возбуждение, желудочно-кишечные симптомы, психическая тревога, потеря массы тела. По таким параметрам, как средняя бессонница, работоспособность и активность, соматическая тревога, желудочно-кишечные расстройства, разницы между группами не выявлено (р>0,05).
Сравнительная динамика проявлений тревоги по шкале HAM-A указывает на ослабление анксиозной симптоматики к 10-му дню терапии в группе больных с коморбидной депрессией. При этом сердечно-сосудистые и гастроинтестинальные симптомы межгрупповых различий не обнаруживаются (р>0,05). К 20-му дню терапии у пациентов 1-й группы значимо (р<0,001) редуцируется чувство тревоги и напряжения, тогда как астенические жалобы приобретают достоверное (р<0,02) обратное развитие у больных тиреотоксикозом без депрессии. На момент окончания терапии у участников 1-й группы сравнительно более выражены (р<0,01) признаки снижения концентрации внимания, а также отдельные соматические симптомы.
Таким образом, положительный эффект терапии мерказолилом и сертралином у больных тиреотоксикозом с коморбидной депрессией реализуется быстрее (к концу 3-й недели лечения), чем у пациентов без депрессии на монотерапии мерказолилом, причем редуцируются не только собственно гипотимические, но и общие для всех больных проявления психоэндокринного синдрома (тревожные, психовегетативные и др.).
Согласно первой оценке гормонального статуса на фоне лечения мерказолилом в обеих группах зарегистрирован повышенный уровень Т3св, а также Т4св и в пределах нормы уровни гормонов ТТГ и ТГ. Однако при наличии коморбидной депрессии в структуре тиреотоксикоза уровень Т3св ниже, чем в случаях тиреотоксикоза без депрессии, а уровень ТТГ при депрессии – это верхняя граница нормы. При учете типа эндокринного диагноза получалась не столь однородная картина. Так, если при гипертиреоидизме с наличием стойких депрессивных расстройств увеличение уровня Т3св было свойственно всем эндокринологическим диагнозам, то без коморбидной депрессии – в большей степени пациентам с наличием аутоимунного тиреоидита в фазе гипертиреоидизма; увеличение Т4св в 1-й группе более характерно для узлового токсического зоба, во 2-й – для аутоиммунного тиреоидита; ТТГ в обеих группах был более повышен при аутоиммунном тиреоидите; ТГ больше при узловом токсическом зобе в случаях тиреотоксикоза без стойкой депрессии, в ходе депрессии – при аутоиммунном тиреоидите.
К 40-му дню лечения в обеих группах параллельно с улучшением клинического состояния изменилась картина гормонального статуса – снизились уровни гормонов Т3св и Т4св. Наибольшее уменьшение выявлено при терапии мерказолилом и стимулатоном у пациентов с депрессией. Небольшое снижение уровня гормонов ТТГ и ТГ также наблюдалось в обеих группах (в пределах нормальных вариантов). Динамика гормональных изменений под влиянием терапии также зависела от эндокринологического диагноза. В случаях тиреотоксикоза с коморбидной депрессией содержание Т3св особенно снизилось у пациентов с диффузным токсическим зобом, Т4св – при узловом токсическом зобе, ТТГ – при аутоиммунном тиреоидите (до лечения был наиболее высокий), ТГ – при аутоиммунном тиреоидите. У больных тиреотоксикозом без коморбидной депрессии уровни гормонов, снижаясь в целом, практически оставались на прежнем уровне в случаях аутоиммунного тиреоидита.
Повышенный уровень Т3св и Т4св в сыворотке крови, зарегистрированный в обеих группах больных до начала исследования, считается более типичным для гипертиреоза (K.Fountaoulakis и соавт., 2002; С.Б.Шустов и соавт., 2009), хотя и необязательным (J.Romaldini и соавт., 2000; O.Almeida и соавт., 2011). Стабильные депрессивные расстройства, имевшие место у больных тиреотоксикозом в данном исследовании, сами по себе могли быть следствием избытка тиреоидных гормонов (G.Canaris и соавт., 2000; A.Fukao и соавт., 2003). Более того, депрессивные расстройства, по мнению B.Brownlie и соавт. (2000 г.), сопровождаясь вовлечением в процессы гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси, самостоятельно обусловливают повышение Т3св в выворотке крови. Поэтому можно было бы ожидать, что при тиреотоксикозе с коморбидной депрессией уровень гормона Т3св в сыворотке крови должен быть выше, чем при тиреотоксикозе без депрессии. Однако в наших наблюдениях зафиксировано обратное: в случаях тиреотоксикоза без депрессии уровень гормона Т3св выше. Полученный результат больше согласуется с исследованиями Е.А.Трошкиной (2012 г.), T.Stipcevic и соавт. (2008 г.), которые утверждали, что депрессия не повышает, а снижает уровень Т3св. На 40-й день наблюдения на фоне лечения мерказолилом и стимулатоном у пациентов с тиреотоксикозом с коморбидной депрессией выявлено наибольшее снижение уровня Т3св, что клинически сопровождалось более значимой редукцией и депрессии, и тревоги. В то же время, согласно данным литературы, добавление к антидепрессивной терапии, в том числе и к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина, гормона Т3 усиливает и ускоряет антидепрессивный эффект, препятствующий формированию терапевтически резистентных депрессий (M.Gitlin и соавт., 2004; G.Parker и соавт., 2005; C.Nemeroff, 2006). Выявленное нами снижение уровня гормона Т3св в данном исследовании соответствует результатам J.Romaldini и соавт. (2004 г.), M.Eravici и соавт. (2000 г.), которые утверждали, что антидепрессивный и антитревожный эффекты при тиреотоксикозе усиливаются при снижении уровня Т3св. Кроме того, в работе Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанова (2012 г.) указывается, что целесообразность использования Т3 для потенцирования действия антидепрессантов является «весьма спорной».
К 40-му дню терапии уровень гормона Т4св в обеих группах пациентов снизился практически до нормальных показателей, что тоже сопровождалось улучшением психопатологического статуса и соответствовало результатам A.Baumgarten и соавт. (1994 г.). При наличии тиреотоксикоза с коморбидной депрессией снижение уровня Т4св происходило на фоне комплексной терапии более интенсивно. Результаты, полученные другими исследователями, неоднозначны. С одной стороны, действительно при снижении Т4св повышается восприимчивость к антидепрессантам и лечение более эффективно (T.Stipcevic, 2008), с другой стороны, при снижении уровня Т4св наблюдались более медленный ответ на терапию (R.Joffe и соавт., 1993; D.Cole и соавт., 2002) и хороший эффект во время терапии при высоком уровне Т4 (P.Whybrow и соавт., 1981). Кроме того, существует мнение (В.И.Кандор, 1996; И.И.Дедов и соавт., 2000), что Т4 биологически малоактивен и не может играть существенной роли как в плане снижения, так и в повышении активности терапии.
В обеих группах пациентов выявленный в данном исследовании на фоне лечения мерказолилом уровень ТТГ находился в пределах нормальных вариантов, что соответствует исследованиям Е.А.Боброва и соавт. 
(2004 г.). Встает вопрос: вносит ли коморбидная c тиреотоксикозом депрессия изменения в уровень ТТГ? По всей вероятности, в какой-то степени вносит, так как при депрессии, по нашим данным, ТТГ находится (по сравнению с тиреотоксикозом без депрессии) на верхней границе нормы (в основном за счет иммунного тиреоидита в фазе гипертиреоидизма). M.Bleuler (1954 г.), K.Fountaoulakis и соавт. (2002 г.) при тиреотоксикозе также находили нормальный уровень ТТГ, но за исключением диффузного токсического зоба. Присоединение к явлениям гипертиреоза депрессии, согласно данным одних авторов, должно снижать уровень ТТГ (J.Henessy, I.Jackson, 1996; O.Schiepers и соавт., 2005; Л.Н.Горобец, 2007), согласно другим – повышать (B.Brownlie и соавт., 2000). Авторы обнаружили повышенный уровень ТТГ более чем у 1/2 пациентов. В то же время на возникновение и течение депрессии может и не влиять повышение или снижение концентрации в сыворотке крови ТТГ (O.Almeida и соавт., 2011).
На 40-й день наблюдения в обеих группах констатировалось равнозначное снижение уровня ТТГ (в пределах границ нормы), но в случаях с наличием депрессивных расстройств у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом понижение было наиболее значимым. В целом, по данным K.Martiny и соавт. (2004 г.), присоединение к лечению антидепрессантов приводит к снижению уровня ТТГ, что коррелирует с клиническим улучшением, а высокий уровень ТТГ замедляет эффективность терапии (D.Cole и соавт., 2002). Однако окончательно механизм действия антидепрессантов под влиянием ТТГ не установлен (A.Schatzberg и соавт., 2013).
Уровень ТГ на всех этапах настоящего исследования оставался в пределах нормы, но все же при сравнении был достоверно выше у пациентов с тиреотоксикозом с коморбидной депрессией и до назначения сертралина, и к 40-му дню лечения. У ТГ короткий период полужизни (3–4 дня), в кровоток поступает лишь 10%. По данным К.В.Бельтикова, Я.А.Кочеткова (2004 г.), К.В.Бельтикова и соавт. (2004 г.), уровень ТГ при тиреотоксикозе с депрессией и без нее как при легкой, средней, так и при тяжелой депрессии мог оставаться в пределах нормы или колебаться (и в сторону снижения, и повышения).
Указанная сложная система регуляций тиреоидных гормонов усложняется и тем, что эта система как при тиреотоксикозе с депрессией, так и без имеет аутокринную (ферментативную), паракринную (нейропептиды, тиролиберин), гематокринную ауторегуляцию, на которую влияют факторы внешней среды (психические, физические). Острый и хронический стресс, тяжелая физическая нагрузка способствуют прогрессированию аутоиммунных заболеваний (и в их числе тиреотоксикоза) через системные и локальные изменения баланса противовоспалительных цитокинов (K.Fountaoulakis и соавт., 2002). Повышение продукции проантивоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1b, интерферон-g, может «играть критическую роль» в возникновении депрессии при тиреотоксикозе и оказывать влияние на соматическую сферу (Т.Vanitallie, 2002; O.Schiepers и соавт., 2005). В целом совместная работа гормональной и иммунной, центральной нервной системы формирует «суперконтроллер» (M.Fava, 2002; B.Bondi, 2003), регулирующий настроение и соматическую систему, нарушающиеся и при тиреотоксикозе, и при депрессии.
Однако можно согласиться с мнением S.Bahls, G. de Carvalho (2006 г.), которым связь тиреоидных расстройств с депрессией «недостаточно понятна»: между субъективными переживаниями пациентов и гормональными отклонениями не существует ни изоморфизма, ни однозначного соответствия (А.И.Белкин, 1973; А.И.Белкин, 1988; А.И.Белкин, 1996), что диктует необходимость проведения дальнейших исследований.

Сведения об авторах
Григорьева Елена Алексеевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии медицинского фак-та ФГБОУ ВО ЯГМУ. E-mail: prof.grigorieva@mail.ru 
Павлова Екатерина Алексеевна – зав. отд-нием ГУЗ ЯО ЯОКПБ