Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№02 2018
К проблеме нежелательных явлений, осложняющих проведение химиотерапии (обзор зарубежной литературы) №02 2018
Номера страниц в выпуске:23-26
Обзор посвящен актуальной медико-социальной проблеме – характеристике побочных эффектов химиотерапии, значимых с точки зрения психиатрии. Информация о спектре такого рода нежелательных явлений необходима как для онкологов, интернистов, так и для психиатров в контексте выбора сбалансированной, клинически обоснованной терапии.
Ключевые слова: онкология, психиатрия, химиотерапия, побочные эффекты, нейротоксичность.
Для цитирования: Макеева Е.А., Иванов С.В., Трякин А.А. К проблеме нежелательных явлений, осложняющих проведение химиотерапии (обзор зарубежной литературы). Психические расстройства в общей медицине. 2018; 2: 23–26.
Ключевые слова: онкология, психиатрия, химиотерапия, побочные эффекты, нейротоксичность.
Для цитирования: Макеева Е.А., Иванов С.В., Трякин А.А. К проблеме нежелательных явлений, осложняющих проведение химиотерапии (обзор зарубежной литературы). Психические расстройства в общей медицине. 2018; 2: 23–26.
Обзор посвящен актуальной медико-социальной проблеме – характеристике побочных эффектов химиотерапии, значимых с точки зрения психиатрии. Информация о спектре такого рода нежелательных явлений необходима как для онкологов, интернистов, так и для психиатров в контексте выбора сбалансированной, клинически обоснованной терапии.
Ключевые слова: онкология, психиатрия, химиотерапия, побочные эффекты, нейротоксичность.
Для цитирования: Макеева Е.А., Иванов С.В., Трякин А.А. К проблеме нежелательных явлений, осложняющих проведение химиотерапии (обзор зарубежной литературы). Психические расстройства в общей медицине. 2018; 2: 23–26.
1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;
2Mental Health Research Center. 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34;
3N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23makkeycarpediem@mail.ru
The presented review is devoted to the current medical and social problem – characteristic of the side effects of chemotherapy, which is significant issue in the context of psychiatry. Information about the spectrum of adverse events is necessary for oncologists, internists and psychiatrists to give them opportunity for use balanced, clinically-based management.
Key words: oncology, psychiatry, chemotherapy, side effects, neurotoxicity.
For citation: Makeeva E.A., Ivanov S.V., Tryakin A.A. Concomitant adverse events complicating the chemotherapy treatment: the review. Mental Disorders in General Medicine. 2018; 2: 23–26.
Химиотерапия (ХТ) онкозаболеваний ассоциирована с большим числом нежелательных явлений, среди которых – нейротоксические эффекты, снижение когнитивной функции, астения, инсомния и др. В связи с продолжительным курсовым лечением выраженность нежелательных побочных эффектов имеет тенденцию к усилению от курса к курсу. В возникновении некоторых симптомов важную роль играют личностные характеристики пациентов, которые могут усугублять выраженность побочных эффектов проводимой ХТ. Цель настоящего обзора – освещение побочных эффектов ХТ с точки зрения психиатрии. Необходимость определения спектра психиатрических побочных эффектов связана с проведением параллельно с ХТ клинически обоснованной дополнительной терапии, предполагающей возможности применения психотропных средств, исключения неблагоприятных лекарственных взаимодействий.
Нейротоксичность. Нейротоксическое действие наблюдается практически при всех видах ХТ (E.Dropcho, 2004; J.Dietrich и соавт., 2008). Эта проблема освещена почти во всех аннотациях к химиотерапевтическим препаратам, а также в руководствах по ХТ (R.Airley, 2009).
В руководстве по ХТ (R.Airley, 2009) подчеркивается, что нейротоксичность может возникать как при системном, так и при интратекальном (спинальном) введении. Этот эффект является дозозависимым и может быть как обратимым, так и необратимым. ХТ-индуцированная нейропатия может быть вегетативной, например нарушения походки (винкристин) и утрата глубоких сухожильных рефлексов (винкристин, таксаны) или периферической, когда возникает онемение рук и ног. Высокая доза циторабина способна приводить к потере зрительно-моторной координации, препараты платины – оказывать ототоксическое действие. Кроме того, могут отмечаться следующие симптомы: спутанность сознания, головокружение, головные боли
(фторурацил) и энцефалопатия (аспарагиназа, ифосфамид). Случайное интратекальное введение винкристина способно привести к фатальной нейротоксичности с летальным исходом. При интратекальном введении цитарабина или метотрексата может возникнуть арахноидит.
Энцефалопатия вследствие ХТ проявляется следующими симптомами: бессонницей, возбуждением, сонливостью, депрессией, головной болью, головокружением, спутанностью сознания вплоть до комы. Как правило, развивается после назначения высоких дозировок метотрексата, цитарабина, прокарбазина, ифосфамида, цисплатина, производных нитрозомочевины.
Мозжечковые расстройства представлены атаксией, тошнотой, рвотой, нистагмом; могут осложнять введение цитарабина, прокарбазина, фторурацила, производных нитрозомочевины (химиотерапевтических агентов, способных вызывать энцефалопатию).
Судорожный синдром. Развитие эпилептических приступов возможно после применения цисплатина, производных нитрозомочевины, ифосфамида, прокарбазина.
Краниальная нейропатия проявляется такими симптомами, как потеря слуха, зрения, обоняния, вкусовой чувствительности, и может развиваться на терапии цисплатином, винкристином, производными нитрозомочевины.
Психовегетативные нарушения: вегетативная лабильность, панические атаки, эмоционально-аффективные расстройства, астенические состояния (А.И.Семенова, 2009).
Когнитивные нарушения. Одно из первых англоязычных упоминаний о влиянии химиотерапевтического лечения на когнитивные функции относится к 1980 г., когда P.Silberfarb и соавт. указали, что «…когнитивные нарушения в отсутствие аффективных расстройств или другой психопатологии у лиц, получающих химиотерапевтическое лечение, – обычное явление. ХТ является главной причиной когнитивного дефицита пациентов». Впервые объективные данные о воздействии ХТ на когнитивные функции были опубликованы в 1998 г. F. van Dam и соавт., которые обследовали выборку пациенток с раком молочной железы (РМЖ), получавших адъювантную ХТ. При этом исключались риски, связанные с опухолью мозга и дополнительной лучевой терапией. Изученная выборка распределена на 3 группы: 1-я (n=34) включала пациенток, получавших высокие дозы ХТ (плюс тамоксифен); во 2-й (n=36) назначались стандартные дозы; в 3-й (контрольная группа) ХТ не применялась. Когнитивные нарушения обнаружены у 32% пациенток (1-я группа), получавших высокодозную ХТ, и 17% женщин, лечившихся стандартными дозировками ХТ, тогда как в группе контроля когнитивные расстройства выявлены лишь у 9%. Полученные в ходе исследования результаты позволили сделать следующие выводы: проведение любого вида адъювантной ХТ повышает вероятность развития когнитивных расстройств среди женщин с РМЖ; существует отчетливая корреляция между депрессией, тревогой и наличием таких симптомов, как трудности концентрации, ухудшение памяти и мышления; в оценке по стандартизованным тестам установлено, что пациентки с РМЖ, получающие адъювантную ХТ, обнаруживают признаки «когнитивной ослабленности»; риск возникновения когнитивных расстройств при применении высоких доз ХТ по сравнению с женщинами, у которых использованы стандартные дозировки, значимо повышается.
По наблюдениям C.Bender и J.Merriman (2014 г.), когнитивные нарушения могут быть обусловлены наличием тревожно-депрессивных расстройств, при этом их выраженность (в отличие от когнитивных расстройств, связанных с ХТ, которые имеют тенденцию к персистированию, сохранению после лечения) снижается с течением времени.
Астения. Клинические исследования подтверждают, что распространенность усталости, формирующейся в результате либо самой болезни, либо применяемой терапии, достигает 99% (K.Blesch и соавт., 1991). В других работах доля пациентов с усталостью составляет от 70 до 100% (J.Pascal и соавт., 2010). Например, у больных с РМЖ в ходе адъювантной ХТ коэффициенты астении колебались в пределах от 58 до 94%. Серьезные уровни астении во время лечения отмечены у 26–60% женщин. Показатель усталости был определен как основной дозозависимый фактор у пациентов, получавших ХТ либо лучевую терапию или интерферон-a.
Усталость обычно возникает в течение первых недель или двух курсов и часто нарастает со временем, поскольку лечение является продолжительным (Т.Priestman, 2008). По окончании ХТ чувство усталости медленно уменьшается, однако этот период может занять от месяца до более года. Другие работы свидетельствуют об увеличении числа пациентов с синдромом хронической усталости со временем. Так, недавно проведенное большое популяционное исследование, включавшее 812 мужчин с герминогенными опухолями после ранее проведенной ХТ, показало, что если при медиане наблюдения после завершения ХТ 12 лет у 15% отмечался данный синдром, то при медиане наблюдения 19 лет – уже у 25% (M.Sprauten и соавт., 2015).
Чем старше пациент, тем дольше он восстанавливается. Усталость также встречается чаще у больных, у которых помимо ХТ применялись и другие методы лечения – хирургическая операция, лучевая терапия и пр. Сама по себе ХТ, несомненно, вызывает усталость, однако могут быть другие факторы, способные усугубить астенические проявления. К ним относятся анемия, инфекция, клиническая депрессия или боль, гипогонадизм, гипофункция щитовидной железы.
Нарушения сна. Довольно большое число научных исследований посвящено изучению показателей суточных ритмов активности (сон–бодрствование) во время проведения ХТ, причем в большинстве работ речь идет о нарушениях сна во время химиотерапевтического лечения (J.Roscoe, 2002; J.Savard, 2009; A.Berger, 2012; L.Liu, 2013). Нарушения суточных ритмов активности редуцируются в течение года после ХТ до первоначальных значений и сходны с таковыми в группах контроля. Астения, связанная с онкологическим процессом, уже сама по себе (даже вне химиотерапевтического лечения) ассоциирована с нарушением суточных ритмов активности и, соответственно, с расстройствами цикла «сон–бодрствование» (L.Liu, 2013).
Тошнота и рвота встречаются преимущественно при назначении комбинированного химиотерапевтического лечения. Некоторые пациенты преждевременно прекращают терапию из-за изнурительной тошноты и рвоты, которые, как правило, возникают спустя 2–3 ч после инфузии. С точки зрения психиатрической оценки интерес представляет так называемая рвота ожидания. Исследования 1980-х годов были сфокусированы на возникновении подобных реакций ожидания (R.Neese, T.Carli, G.Curtis, P.Kleinman, 1980; E.Altmaier, W.Ross, K.Moore, 1982; J.Lyles, T.Burish, M.Krozely, R.Oldham, 1982; G.Morrow, 1982; D.Nerenz, H.Leventhal, R.Love, 1982; W.Redd, G.Andresen, R.Minagawa, 1982; H.Coons 1987).
В подобных случаях уже вид онкологической клиники, голос медсестры или даже мысль о предстоящем лечении способны сами по себе вызвать тошноту и рвоту. Развитие тошноты/рвоты ожидания концептуализировано как результат «готовности» пациентов (W.Redd, M.Andrykowski, 1982). Вследствие повторного воздействия ХТ ранее нейтральные стимулы (например, запахи, увиденное окружение и мысли о лечении) становятся условными раздражителями, которые вызывают реакции тошноты, рвоты и тревоги (R.Neese и соавт., 1980; W.Redd и соавт., 1982). Тошнота и рвота ожидания обычно появляются после нескольких процедур ХТ, при этом выраженность симптомов повышается с течением времени после очередных инфузий (R.Nesse и соавт., 1980; G.Morrow, 1982; W. Redd и соавт., 1982).
Первые настоящие успехи в профилактике и лечении острой тошноты и рвоты (развивающейся в первые 24 ч после ХТ) были связаны с применением HT3-антагонистов рецепторов серотонина (ондансетрон, гранисетрон, палоносетрон) в комбинации с дексаметазоном (M.Aapro и соавт., 2006). В последние годы значительно расширилась и возможность контроля отсроченной тошноты и рвоты посредством селективных антагонистов рецепторов нейрокинина-1 (апрепитант) [P.Hesketh и соавт., 2006] и антипсихотика оланзапина (L.Chelkeba и соавт., 2017).
Делирий. Химиотерапевтические агенты, которые способны вызвать делирий, включают метотрексат, фторурацил, винкристин, винбластин, блеомицин, цисплатин, ифосфамид, аспарагиназу, прокарбазин и глюкокортикостероиды. Делирий наиболее распространен среди пожилых пациентов с терминальной стадией онкологического заболевания (S.Mercadante и соавт., 2008). Фактором риска возникновения делириозного помрачения сознания является деменция (S.Weinrich, L.Sarna, 1994; A.Caraceni, 2013).
Психозы. ХТ редко приводит к психозам: недавние литературные источники говорят всего о двух случаях, связанных с применением сунитиниба (A.Schellekens и соавт., 2011), один – с нейротоксичностью ифосфамида (R.Hernández и соавт., 2004) и один – с нейротоксичностью 5-фторурацила (A.Fora и соавт., 2009). Нейротоксичность на терапии 5-фторурацилом более выражена в условиях уязвимого гематоэнцефалического барьера. Сунитиниб может вызывать дефицит кобаламина и гипотиреоз. Предполагается, что метаболит ифосфамида является причиной возникновения индуцированной ифосфамидом энцефалопатии (A.Küpfer и соавт., 1996).
Прокарбазин – депрессия и астения в качестве побочных эффектов терапии (R.Deconti, 1971). Кроме того, в литературе отмечены редкие случаи возникновения серотонинового синдрома и мании. Предполагается, что такой эффект связан с тем, что прокарбазин является слабым ингибитором моноаминоксидазы и ингибитором цитохрома Р450. Винкристин, используемый преимущественно в гематологии, обладает депрессогенным эффектом. Аналогичный эффект встречается при применении пеметрекседа (M.Cohen и соавт., 2005).
L-аспарагиназа способна вызывать следующие негативные эффекты: раздражительность, депрессию, галлюцинации (C.Haskell и соавт., 1969; H.Oettgen и соавт., 1970).
Интерфероны, применение которых в настоящее время в онкологии ограниченно, часто провоцируют большую депрессию. При редукции дозировок интерферона возможно развитие маниакальных состояний. Практически у всех пациентов регистрируются выраженные нарушения памяти после 6 курсов терапии. При этом нейропсихиатрические осложнения редуцируются спустя 2–3 нед после окончания лечения (D.Greenberg и соавт., 2000; D.Musselman, 2001; J.Kirkwood и соавт., 2002; M.Islam и соавт., 2002; A.Hauschild и соавт., 2008).
Гормональная терапия (тамоксифен, ингибиторы ароматазы, антиандрогенные препараты) при долгосрочном применении также могут являться триггером депрессии, однако данный эффект связывают с гормональными сдвигами, а также с наличием депрессивных эпизодов в анамнезе.
Некоторые нейропсихиатрические эффекты, возникшие во время проведения ХТ, могут быть обусловлены дополнительным назначением кортикостероидов, среди них: аффективные нарушения, возникающие преимущественно при приеме дозировки, эквивалентной 60 мг преднизолона, выраженность которых зависит от дозы. Терапия кортикостероидами сопровождается также явлениями эмоциональной лабильности, у этих больных наблюдаются и психозы. Следует отметить, что депрессивные симптомы в данном случае могут проявиться отсроченно, после окончания терапии.
Применение паклитаксела по большей части ассоциировано с дополнительным назначением кортикостероидов (для профилактики аллергических реакций), что обусловливает возникновение астении. Аналогичным эффектом обладает доцетаксел (L.Thornton и соавт., 2008).
Сведения об авторах
Макеева Екатерина Андреевна – клинический ординатор каф. психиатрии и психосоматики лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: makkeycarpediem@mail.ru
Иванов Станислав Викторович – д-р мед. наук, проф. отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств, зав. отд-нием по изучению соматогенной психической патологии ФГБНУ НЦПЗ, проф. каф. психиатрии и психосоматики лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Трякин Алексей Александрович – д-р мед. наук, гл. науч. сотр. отд-ния клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»
Ключевые слова: онкология, психиатрия, химиотерапия, побочные эффекты, нейротоксичность.
Для цитирования: Макеева Е.А., Иванов С.В., Трякин А.А. К проблеме нежелательных явлений, осложняющих проведение химиотерапии (обзор зарубежной литературы). Психические расстройства в общей медицине. 2018; 2: 23–26.
Concomitant adverse events complicating the chemotherapy treatment: the review
E.A.Makeeva1, S.V.Ivanov1,2, A.A.Tryakin31I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;
2Mental Health Research Center. 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34;
3N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23makkeycarpediem@mail.ru
The presented review is devoted to the current medical and social problem – characteristic of the side effects of chemotherapy, which is significant issue in the context of psychiatry. Information about the spectrum of adverse events is necessary for oncologists, internists and psychiatrists to give them opportunity for use balanced, clinically-based management.
Key words: oncology, psychiatry, chemotherapy, side effects, neurotoxicity.
For citation: Makeeva E.A., Ivanov S.V., Tryakin A.A. Concomitant adverse events complicating the chemotherapy treatment: the review. Mental Disorders in General Medicine. 2018; 2: 23–26.
Химиотерапия (ХТ) онкозаболеваний ассоциирована с большим числом нежелательных явлений, среди которых – нейротоксические эффекты, снижение когнитивной функции, астения, инсомния и др. В связи с продолжительным курсовым лечением выраженность нежелательных побочных эффектов имеет тенденцию к усилению от курса к курсу. В возникновении некоторых симптомов важную роль играют личностные характеристики пациентов, которые могут усугублять выраженность побочных эффектов проводимой ХТ. Цель настоящего обзора – освещение побочных эффектов ХТ с точки зрения психиатрии. Необходимость определения спектра психиатрических побочных эффектов связана с проведением параллельно с ХТ клинически обоснованной дополнительной терапии, предполагающей возможности применения психотропных средств, исключения неблагоприятных лекарственных взаимодействий.
Нейротоксичность. Нейротоксическое действие наблюдается практически при всех видах ХТ (E.Dropcho, 2004; J.Dietrich и соавт., 2008). Эта проблема освещена почти во всех аннотациях к химиотерапевтическим препаратам, а также в руководствах по ХТ (R.Airley, 2009).
В руководстве по ХТ (R.Airley, 2009) подчеркивается, что нейротоксичность может возникать как при системном, так и при интратекальном (спинальном) введении. Этот эффект является дозозависимым и может быть как обратимым, так и необратимым. ХТ-индуцированная нейропатия может быть вегетативной, например нарушения походки (винкристин) и утрата глубоких сухожильных рефлексов (винкристин, таксаны) или периферической, когда возникает онемение рук и ног. Высокая доза циторабина способна приводить к потере зрительно-моторной координации, препараты платины – оказывать ототоксическое действие. Кроме того, могут отмечаться следующие симптомы: спутанность сознания, головокружение, головные боли
(фторурацил) и энцефалопатия (аспарагиназа, ифосфамид). Случайное интратекальное введение винкристина способно привести к фатальной нейротоксичности с летальным исходом. При интратекальном введении цитарабина или метотрексата может возникнуть арахноидит.
Энцефалопатия вследствие ХТ проявляется следующими симптомами: бессонницей, возбуждением, сонливостью, депрессией, головной болью, головокружением, спутанностью сознания вплоть до комы. Как правило, развивается после назначения высоких дозировок метотрексата, цитарабина, прокарбазина, ифосфамида, цисплатина, производных нитрозомочевины.
Мозжечковые расстройства представлены атаксией, тошнотой, рвотой, нистагмом; могут осложнять введение цитарабина, прокарбазина, фторурацила, производных нитрозомочевины (химиотерапевтических агентов, способных вызывать энцефалопатию).
Судорожный синдром. Развитие эпилептических приступов возможно после применения цисплатина, производных нитрозомочевины, ифосфамида, прокарбазина.
Краниальная нейропатия проявляется такими симптомами, как потеря слуха, зрения, обоняния, вкусовой чувствительности, и может развиваться на терапии цисплатином, винкристином, производными нитрозомочевины.
Психовегетативные нарушения: вегетативная лабильность, панические атаки, эмоционально-аффективные расстройства, астенические состояния (А.И.Семенова, 2009).
Когнитивные нарушения. Одно из первых англоязычных упоминаний о влиянии химиотерапевтического лечения на когнитивные функции относится к 1980 г., когда P.Silberfarb и соавт. указали, что «…когнитивные нарушения в отсутствие аффективных расстройств или другой психопатологии у лиц, получающих химиотерапевтическое лечение, – обычное явление. ХТ является главной причиной когнитивного дефицита пациентов». Впервые объективные данные о воздействии ХТ на когнитивные функции были опубликованы в 1998 г. F. van Dam и соавт., которые обследовали выборку пациенток с раком молочной железы (РМЖ), получавших адъювантную ХТ. При этом исключались риски, связанные с опухолью мозга и дополнительной лучевой терапией. Изученная выборка распределена на 3 группы: 1-я (n=34) включала пациенток, получавших высокие дозы ХТ (плюс тамоксифен); во 2-й (n=36) назначались стандартные дозы; в 3-й (контрольная группа) ХТ не применялась. Когнитивные нарушения обнаружены у 32% пациенток (1-я группа), получавших высокодозную ХТ, и 17% женщин, лечившихся стандартными дозировками ХТ, тогда как в группе контроля когнитивные расстройства выявлены лишь у 9%. Полученные в ходе исследования результаты позволили сделать следующие выводы: проведение любого вида адъювантной ХТ повышает вероятность развития когнитивных расстройств среди женщин с РМЖ; существует отчетливая корреляция между депрессией, тревогой и наличием таких симптомов, как трудности концентрации, ухудшение памяти и мышления; в оценке по стандартизованным тестам установлено, что пациентки с РМЖ, получающие адъювантную ХТ, обнаруживают признаки «когнитивной ослабленности»; риск возникновения когнитивных расстройств при применении высоких доз ХТ по сравнению с женщинами, у которых использованы стандартные дозировки, значимо повышается.
По наблюдениям C.Bender и J.Merriman (2014 г.), когнитивные нарушения могут быть обусловлены наличием тревожно-депрессивных расстройств, при этом их выраженность (в отличие от когнитивных расстройств, связанных с ХТ, которые имеют тенденцию к персистированию, сохранению после лечения) снижается с течением времени.
Астения. Клинические исследования подтверждают, что распространенность усталости, формирующейся в результате либо самой болезни, либо применяемой терапии, достигает 99% (K.Blesch и соавт., 1991). В других работах доля пациентов с усталостью составляет от 70 до 100% (J.Pascal и соавт., 2010). Например, у больных с РМЖ в ходе адъювантной ХТ коэффициенты астении колебались в пределах от 58 до 94%. Серьезные уровни астении во время лечения отмечены у 26–60% женщин. Показатель усталости был определен как основной дозозависимый фактор у пациентов, получавших ХТ либо лучевую терапию или интерферон-a.
Усталость обычно возникает в течение первых недель или двух курсов и часто нарастает со временем, поскольку лечение является продолжительным (Т.Priestman, 2008). По окончании ХТ чувство усталости медленно уменьшается, однако этот период может занять от месяца до более года. Другие работы свидетельствуют об увеличении числа пациентов с синдромом хронической усталости со временем. Так, недавно проведенное большое популяционное исследование, включавшее 812 мужчин с герминогенными опухолями после ранее проведенной ХТ, показало, что если при медиане наблюдения после завершения ХТ 12 лет у 15% отмечался данный синдром, то при медиане наблюдения 19 лет – уже у 25% (M.Sprauten и соавт., 2015).
Чем старше пациент, тем дольше он восстанавливается. Усталость также встречается чаще у больных, у которых помимо ХТ применялись и другие методы лечения – хирургическая операция, лучевая терапия и пр. Сама по себе ХТ, несомненно, вызывает усталость, однако могут быть другие факторы, способные усугубить астенические проявления. К ним относятся анемия, инфекция, клиническая депрессия или боль, гипогонадизм, гипофункция щитовидной железы.
Нарушения сна. Довольно большое число научных исследований посвящено изучению показателей суточных ритмов активности (сон–бодрствование) во время проведения ХТ, причем в большинстве работ речь идет о нарушениях сна во время химиотерапевтического лечения (J.Roscoe, 2002; J.Savard, 2009; A.Berger, 2012; L.Liu, 2013). Нарушения суточных ритмов активности редуцируются в течение года после ХТ до первоначальных значений и сходны с таковыми в группах контроля. Астения, связанная с онкологическим процессом, уже сама по себе (даже вне химиотерапевтического лечения) ассоциирована с нарушением суточных ритмов активности и, соответственно, с расстройствами цикла «сон–бодрствование» (L.Liu, 2013).
Тошнота и рвота встречаются преимущественно при назначении комбинированного химиотерапевтического лечения. Некоторые пациенты преждевременно прекращают терапию из-за изнурительной тошноты и рвоты, которые, как правило, возникают спустя 2–3 ч после инфузии. С точки зрения психиатрической оценки интерес представляет так называемая рвота ожидания. Исследования 1980-х годов были сфокусированы на возникновении подобных реакций ожидания (R.Neese, T.Carli, G.Curtis, P.Kleinman, 1980; E.Altmaier, W.Ross, K.Moore, 1982; J.Lyles, T.Burish, M.Krozely, R.Oldham, 1982; G.Morrow, 1982; D.Nerenz, H.Leventhal, R.Love, 1982; W.Redd, G.Andresen, R.Minagawa, 1982; H.Coons 1987).
В подобных случаях уже вид онкологической клиники, голос медсестры или даже мысль о предстоящем лечении способны сами по себе вызвать тошноту и рвоту. Развитие тошноты/рвоты ожидания концептуализировано как результат «готовности» пациентов (W.Redd, M.Andrykowski, 1982). Вследствие повторного воздействия ХТ ранее нейтральные стимулы (например, запахи, увиденное окружение и мысли о лечении) становятся условными раздражителями, которые вызывают реакции тошноты, рвоты и тревоги (R.Neese и соавт., 1980; W.Redd и соавт., 1982). Тошнота и рвота ожидания обычно появляются после нескольких процедур ХТ, при этом выраженность симптомов повышается с течением времени после очередных инфузий (R.Nesse и соавт., 1980; G.Morrow, 1982; W. Redd и соавт., 1982).
Первые настоящие успехи в профилактике и лечении острой тошноты и рвоты (развивающейся в первые 24 ч после ХТ) были связаны с применением HT3-антагонистов рецепторов серотонина (ондансетрон, гранисетрон, палоносетрон) в комбинации с дексаметазоном (M.Aapro и соавт., 2006). В последние годы значительно расширилась и возможность контроля отсроченной тошноты и рвоты посредством селективных антагонистов рецепторов нейрокинина-1 (апрепитант) [P.Hesketh и соавт., 2006] и антипсихотика оланзапина (L.Chelkeba и соавт., 2017).
Делирий. Химиотерапевтические агенты, которые способны вызвать делирий, включают метотрексат, фторурацил, винкристин, винбластин, блеомицин, цисплатин, ифосфамид, аспарагиназу, прокарбазин и глюкокортикостероиды. Делирий наиболее распространен среди пожилых пациентов с терминальной стадией онкологического заболевания (S.Mercadante и соавт., 2008). Фактором риска возникновения делириозного помрачения сознания является деменция (S.Weinrich, L.Sarna, 1994; A.Caraceni, 2013).
Психозы. ХТ редко приводит к психозам: недавние литературные источники говорят всего о двух случаях, связанных с применением сунитиниба (A.Schellekens и соавт., 2011), один – с нейротоксичностью ифосфамида (R.Hernández и соавт., 2004) и один – с нейротоксичностью 5-фторурацила (A.Fora и соавт., 2009). Нейротоксичность на терапии 5-фторурацилом более выражена в условиях уязвимого гематоэнцефалического барьера. Сунитиниб может вызывать дефицит кобаламина и гипотиреоз. Предполагается, что метаболит ифосфамида является причиной возникновения индуцированной ифосфамидом энцефалопатии (A.Küpfer и соавт., 1996).
Побочные эффекты отдельных химиотерапевтических препаратов
Препараты с депрессогенным/гипоманиакальным эффектом. Алкилирующие агенты – редкие данные о возникновении депрессии (C.Celano и соавт., 2011).Прокарбазин – депрессия и астения в качестве побочных эффектов терапии (R.Deconti, 1971). Кроме того, в литературе отмечены редкие случаи возникновения серотонинового синдрома и мании. Предполагается, что такой эффект связан с тем, что прокарбазин является слабым ингибитором моноаминоксидазы и ингибитором цитохрома Р450. Винкристин, используемый преимущественно в гематологии, обладает депрессогенным эффектом. Аналогичный эффект встречается при применении пеметрекседа (M.Cohen и соавт., 2005).
L-аспарагиназа способна вызывать следующие негативные эффекты: раздражительность, депрессию, галлюцинации (C.Haskell и соавт., 1969; H.Oettgen и соавт., 1970).
Интерфероны, применение которых в настоящее время в онкологии ограниченно, часто провоцируют большую депрессию. При редукции дозировок интерферона возможно развитие маниакальных состояний. Практически у всех пациентов регистрируются выраженные нарушения памяти после 6 курсов терапии. При этом нейропсихиатрические осложнения редуцируются спустя 2–3 нед после окончания лечения (D.Greenberg и соавт., 2000; D.Musselman, 2001; J.Kirkwood и соавт., 2002; M.Islam и соавт., 2002; A.Hauschild и соавт., 2008).
Гормональная терапия (тамоксифен, ингибиторы ароматазы, антиандрогенные препараты) при долгосрочном применении также могут являться триггером депрессии, однако данный эффект связывают с гормональными сдвигами, а также с наличием депрессивных эпизодов в анамнезе.
Некоторые нейропсихиатрические эффекты, возникшие во время проведения ХТ, могут быть обусловлены дополнительным назначением кортикостероидов, среди них: аффективные нарушения, возникающие преимущественно при приеме дозировки, эквивалентной 60 мг преднизолона, выраженность которых зависит от дозы. Терапия кортикостероидами сопровождается также явлениями эмоциональной лабильности, у этих больных наблюдаются и психозы. Следует отметить, что депрессивные симптомы в данном случае могут проявиться отсроченно, после окончания терапии.
Применение паклитаксела по большей части ассоциировано с дополнительным назначением кортикостероидов (для профилактики аллергических реакций), что обусловливает возникновение астении. Аналогичным эффектом обладает доцетаксел (L.Thornton и соавт., 2008).
Сведения об авторах
Макеева Екатерина Андреевна – клинический ординатор каф. психиатрии и психосоматики лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: makkeycarpediem@mail.ru
Иванов Станислав Викторович – д-р мед. наук, проф. отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств, зав. отд-нием по изучению соматогенной психической патологии ФГБНУ НЦПЗ, проф. каф. психиатрии и психосоматики лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»
Трякин Алексей Александрович – д-р мед. наук, гл. науч. сотр. отд-ния клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина»
Список исп. литературыСкрыть список1. Airley R. Cancer chemotherapy: Basic Science to the Clinic. Chichester, UK: Wiley-Blackwell, 2009.
2. Dropcho EJ. Neurotoxicity of cancer chemotherapy. Semin Neurol 2004; 24 (4): 419–26.
3. Dietrich J, Norden AD, Wen PY. Emerging antiangiogenic treatments for gliomas – efficacy and safety issues. Curr Opin Neurol 2008; 21 (6): 736–44.
4. Семенова А.И. Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение). Практическая онкология. 2009; 10 (3). / Semenova A.I. Kardio- i neirotoksichnost' protivoopukholevykh preparatov (patogenez, klinika, profilaktika, lechenie). Prakticheskaia onkologiia. 2009; 10 (3). [in Russian]
5. Silberfarb PM, Philibert D, Levine PM. Psychosocial aspects of neoplastic disease: II. Affective and cognitive effects of chemotherapy in cancer patients. Am J Psychiatry 1980; 137 (5): 597–601.
6. Van Dam FS, Schagen SB, Muller MJ et al. Impairment of cognitive function in women receiving adjuvant treatment for high-risk breast cancer: high-dose versus standard-dose chemotherapy. J Natl Cancer Inst 1998; 90 (3): 210–8.
7. Bender CM, Merriman JD. Cancer- and Treatment-Related Cognitive Changes: What Can We Do Now? What Lies Ahead? Oncology (Williston Park) 2014; 28 (9): 201379.
8. Blesch KS, Paice JA, Wickham R et al. Correlates of fatigue in people with breast or lung cancer. Oncol Nurs Forum 1991; 18 (1): 81–7.
9. Pascal JP, Morrow GR, Roscoe JA et al. A phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical trial of the effect of modafinil on cancer-related fatigue among 631 patients receiving chemotherapy. Cancer 2010; 116 (14): 3513–20.
10. Priestman TJ. Cancer chemotherapy in clinical practice. Springer, 2008.
11. Sprauten M, Haugnes HS, Brydøy M et al. Chronic fatigue in 812 testicular cancer survivors during long-term follow-up: increasing prevalence and risk factors. Ann Oncol 2015; 26 (10): 2133–40.
12. Berger AM, Hertzog M, Geary CR et al. Circadian rhythms, symptoms, physical functioning, and body mass index in breast cancer survivors. J Cancer Surviv 2012; 6 (3): 305–14.
13. Savard J, Liu L, Natarajan L et al. Breast cancer patients have progressively impaired sleep-wake activity rhythms during chemotherapy. Sleep 2009; 32 (9): 1155–60.
14. Liu L, Rissling M, Neikrug A et al. Fatigue and Circadian Activity Rhythms in Breast Cancer Patients Before and After Chemotherapy: A Controlled Study. Fatigue 2013; 1 (1–2): 12–26.
15. Roscoe JA, Morrow GR, Hickok JT et al. Temporal interrelationships among fatigue, circadian rhythm and depression in breast cancer patients undergoing chemotherapy treatment. Support Care Cancer 2002; 10 (4): 329–36.
16. Altmaier EM, Ross WE, Moore K. A pilot investigation of the psychologic functioning of patients with anticipatory vomiting. Cancer 1982; 49 (1): 201–4.
17. Coons HL, Leventhal H, Nerenz DR et al. Anticipatory nausea and emotional distress in patients receiving cisplatin-based chemotherapy. Oncol Nurs Forum 1987; 14 (3): 31–5.
18. Lyles JN, Burish TG, Krozely MG, Oldham RK. Efficacy of relaxation training and guided imagery in reducing the aversiveness of cancer chemotherapy. J Consult Clin Psychol 1982; 50 (4): 509–24.
19. Morrow GR. Prevalence and correlates of anticipatory nausea and vomiting in chemotherapy patients. J Natl Cancer Inst 1982; 68 (4): 585–8.
20. Aapro MS, Grunberg SM, Manikhas GM et al. A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2006;
17 (9): 1441–9.
21. Hesketh PJ, Grunberg SM, Herrstedt J et al. Combined data from two phase III trials of the NK1 antagonist aprepitant plus a 5HT3 antagonist and a corticosteroid for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: effect of gender on treatment response. Support Care Cancer 2006; 14 (4): 354–60.
22. Chelkeba L, Gidey K, Mamo A et al. Olanzapine for chemotherapy-induced nausea and vomiting: systematic review and meta-analysis. Pharm Pract (Granada) 2017; 15 (1): 877.
23. Nesse RM, Carli T, Curtis GC, Kleinman PD. Pretreatment nausea in cancer chemotherapy: a conditioned response? Psychosom Med 1980; 42 (1): 33–6.
24. Nerenz DR, Leventhal H, Love RR. Factors contributing to emotional distress during cancer chemotherapy. Cancer 1982; 50 (5): 1020–7.
25. Redd WH, Andresen GV, Minagawa RY. Hypnotic control of anticipatory emesis in patients receiving cancer chemotherapy. J Consult Clin Psychol 1982; 50 (1): 14–9.
26. Redd WH, Andrykowski MA. Behavioral intervention in cancer treatment: controlling aversion reactions to chemotherapy. J Consult Clin Psychol 1982; 50 (6): 1018–29.
27. Mercadante S, Masedu F, Balzani I et al. Prevalence of delirium in advanced cancer patients in home care and hospice and outcomes after 1 week of palliative care. Support Care Cancer 2018;
26 (3): 913–9.
28. Weinrich S, Sarna L. Delirium in the older person with cancer. Cancer 1994; 74 (Suppl. 7): 2079–91.
29. Stiefel F, Holland J. Delirium in cancer patients. Int Psychogeriatr 1991; 3 (2): 333–6.
30. Caraceni A. Drug-associated delirium in cancer patients. EJC (Suppl.) 2013; 11 (2): 233–40.
31. Küpfer A, Aeschlimann C, Cerny T. Methylene blue and the neurotoxic mechanisms of ifosfamide encephalopathy. Eur J Clin Pharmacol 1996; 50 (4): 249–52.
32. Schellekens AF, Mulder SF, van Eijndhoven PF et al. Psychotic symptoms in the course of sunitinib treatment for advanced renal cell cancer. Two cases. Gen Hosp Psychiatry 2011; 33 (1): 83. e1–3.
33. Hernández R, Juan O, Alberola V. Ifosfamide-induced psychosis. Acta Oncol 2004; 43 (1): 119–20.
34. Fora A, Alabsi E, Fakih M. A case of 5-fluorouracil-induced acute psychosis. Clin Colorectal Cancer 2009; 8 (3): 166–8.
35. Celano CM, Freudenreich O, Fernandez-Robles C et al. Depressogenic effects of medications: a review. Dialogues Clin Neurosci 2011; 13 (1): 109–25.
36. Cohen MH, Johnson JR, Wang YC et al. FDA drug approval summary: pemetrexed for injection (Alimta) for the treatment of non-small cell lung cancer. Oncologist 2005; 10 (6): 363–8.
37. Haskell CM, Canellos GP, Leventhal BG et al. L-asparaginase: therapeutic and toxic effects in patients with neoplastic disease.
N Engl J Med 1969; 281 (19): 1028–34.
38. Oettgen HF, Stephenson PA, Schwartz MK et al. Toxicity of E.coli
L-asparaginase in man. Cancer 1970; 25 (2): 253–78.
39. Musselman DL, Lawson DH, Gumnick JF et al. Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa.
N Engl J Med 2001; 344 (13): 961–6.
40. Kirkwood JM, Bender C, Agarwala S et al. Mechanisms and management of toxicities associated with high-dose interferon alfa-2b therapy. J Clin Oncol 2002; 20 (17): 3703–18.
41. Hauschild A, Gogas H, Tarhini A et al. Practical guidelines for the management of interferon-alpha-2b side effects in patients receiving adjuvant treatment for melanoma: expert opinion. Cancer 2008; 112 (5): 982–94.
42. Greenberg DB, Jonasch E, Gadd MA et al. Adjuvant therapy of melanoma with interferon-alpha-2b is associated with mania and bipolar syndromes. Cancer 2000; 89 (2): 356–62.
43. Islam M, Frye RF, Richards TJ et al. Differential effect of IFNalpha-2b on the cytochrome P450 enzyme system: a potential basis of IFN toxicity and its modulation by other drugs. Clin Cancer Res 2002; 8 (8): 2480–7.