Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03-04 2018

Аннотация
Представлен обзор биологических механизмов взаимосвязи между соматическими заболеваниями и нарушениями психической деятельности; приводятся данные о роли системы воспаления в развитии этих расстройств и молекулярно-генетических предпосылках коморбидности соматических и психических заболеваний.
Ключевые слова: психические расстройства, соматическая патология, психосоматические расстройства, воспаление.
Для цитирования: Клюшник Т.П., Голимбет В.Е.  Биологические основы психосоматических расстройств. Психические расстройства в общей медицине. 2018; 3–4: 31–36.

Biological basis of psychosomatic disorders

T.P. Kliushnik, V.E. Golimbet
Mental Health Research Center, Moscow, Russia
klushnik2004@mail.ru

Abstract
A review of the biological mechanisms of the relationship between somatic diseases and mental disorders; The data on the role of the system of inflammation in the development of these disorders and the molecular genetic prerequisites for comorbidity of somatic and mental diseases are presented.
Key words: mental disorders, somatic pathology, psychosomatic disorders, inflammation.
For citation: Kliushnik T.P., Golimbet V.E. Biological basis of psychosomatic disorders. Mental Disorders in General Medicine. 2018; 3–4: 31–36.

В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в исследовании нарушений психической деятельности при ряде соматических заболеваний (кардиологических, онкологических, дерматологических, пульмонологических, ревматологических и др.). Показано, что эти заболевания ассоциированы с широким спектром психопатологических расстройств, зависимым от характера соматической вредности (А.Б. Смулевич, 2011). Хотя биологические механизмы взаимосвязи между соматическими заболеваниями и нарушениями психической деятельности изучены пока недостаточно, в современных биологических исследованиях в области психосоматических расстройств приводятся обнадеживающие данные о роли системы воспаления в развитии этих расстройств и молекулярно-генетических предпосылках коморбидности соматических и психических заболеваний.
Будет также рассмотрен вопрос о потенциальном применении результатов фундаментальных исследований в области психосоматических расстройств для разработки новых подходов к их диагностике и лечению.

Роль системы воспаления в развитии психосоматических расстройств

В настоящее время появляется все больше свидетельств того, что активация врожденного иммунитета, проявляющаяся развертыванием воспалительных реакций, и в первую очередь активацией цитокиновой сети (продуценты клеток иммунной системы), является основой, определяющей развитие психосоматических расстройств. 
Для понимания этого вопроса необходимо рассмотреть современную концепцию воспаления1, молекулярные основы взаимосвязи нервной и иммунной системы, эффекты провоспалительных цитокинов на психический статус и механизмы взаимодействия цитокинов с нейрохимическими каскадами.
С современных позиций воспаление может быть вызвано как экзогенными (бактерии и их яды, механическая травма, лучевая или электрическая энергия, стрессорные воздействия и др.), так и некоторыми эндогенными молекулами (белки теплового шока, фибриноген, фибронектин, фрагменты гепарансульфатов, агрегаты фрагментов белков и др.), являющимися продуктами деструкции собственных тканей организма (К.A. Лебедев и соавт., 2009). В настоящее время воспаление рассматривается в качестве важнейшего универсального патофизиологического звена не только многих соматических (некоторые формы рака, атеросклероза, диабета 2-го типа), но также психических и неврологических заболеваний (T. Doyle и соавт. 2013; K. Bhatelia и соавт., 2014; P. Raggi и соавт., 2018; J. Arend и соавт., 2018).
На молекулярном уровне воспаление характеризуется синтезом медиаторов воспаления как в ткани, в которой имеет место патологический процесс, так и в кровяном русле. И экзогенные, и эндогенные факторы активируют так называемые толл-подобные рецепторы (TLR) на иммунокомпетентных клетках, следствием чего являются увеличение синтеза провоспалительных цитокинов и развертывание сети воспалительных реакций – «воспалительный каскад»2 (M. Vidya и соавт., 2018). 
В аспекте анализа иммунных механизмов психосоматических расстройств представляет интерес вопрос о передаче воспалительного сигнала с периферии в центральную нервную систему, а также о механизмах влияния воспалительных факторов на нейрохимические системы, определяющие особенности психического функционирования. Главенствующая роль принадлежит провоспалительным цитокинам – белковым молекулам с небольшой молекулярной массой, синтезируемым иммуноцитами. Провоспалительные цитокины инициируют и поддерживают воспалительный каскад. К провоспалительным цитокинам относятся, в частности, интерлейкин (ИЛ)-1b, ИЛ-2, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО) a, интерферон (ИФН) g.
Показано, что периферические цитокины проявляют свою активность в головном мозге через клеточные, молекулярные и нейронные механизмы, и результатом этого взаимодействия является активация синтеза провоспалительных цитокинов иммунокомпетентными клетками мозга – микроглией и астроцитами (R. Michael и соавт., 2011; D. Pozzi и соавт., 2018).
Эндогенная экспрессия цитокинов и их рецепторов обнаружена в ряде зон мозга, включая гипоталамус, базальные ганглии, мозжечок, ядра ствола мозга, а также в циркумвентрикулярных зонах (I. Camacho-Arroyo и соавт., 2009). Таким образом, периферические цитокины формируют в мозге молекулярное и клеточное представление периферического иммунного ответа.
Размер молекул цитокинов не позволяет им свободно преодолевать гематоэнцефалический барьер, однако периферические цитокины могут проникать в мозг через зоны, лишенные гематоэнцефалического барьера, получившие название циркумвентрикулярных зон. Кроме того, периферические цитокины способны взаимодействовать с мозгом посредством связывания с церебральным сосудистым эндотелием, облегчая высвобождение вторичных мессенджеров – внутриклеточных сигнальных молекул, являющихся компонентами системы передачи сигнала в клетке. И наконец, цитокины могут проникать в мозг путем активного транспорта, например, макрофагальными клетками. Проникшие в мозг периферические цитокины активируют микро- и астроглию, следствием чего являются синтез и высвобождение центральных провоспалительных цитокинов.
Установлено, что центральные провоспалительные цитокины оказывают модулирующее влияние на нейротрансмиссию (S. Malynn и соавт., 2013). Они либо непосредственно способствуют высвобождению нейротрансмиттеров, включая норадреналин, дофамин и серотонин (I. Camacho-Arroyo и соавт., 2009), либо их действие реализуется посредством изменения катаболизма триптофана с серотонинового на кинурениновый путь, что приводит к снижению уровня серотонина и мелатонина из этой незаменимой аминокислоты и накоплению в мозге нейроактивных метаболитов (в том числе нейротоксических – 3-гидроксикинуренин, хиноленовая и 3-гидроксиантраниловая кислота), а также к другим метаболическим нарушениями (А.С. Тиганов и соавт., 2012; Ю.Е. Шилов и соавт., 2013; A. Badawy, 2017; Z. Zhang, 2018). В цепочку следствий, связанных с увеличением уровня провоспалительных цитокинов в мозге, входит также снижение экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF – brain-derived neurotrophic factor), играющего ключевую роль в дифференцировке нейронов, обучении, синаптической пластичности (R. Barrientos и соавт., 2004). 
Важную роль во взаимодействии цитокинов с мозгом играют также нейронные механизмы. Показано, что активация афферентных нервов в местах периферического воспаления также индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов в мозге. Это положение подтверждено рядом экспериментальных данных. Так, двусторонняя секция блуждающих нервов блокирует воспалительную сигнализацию из брюшной полости, рассечение тройничного нерва – воспалительную сигнализацию из ротовой полости (R. Bluthe и соавт., 1996; V. Navarro и соавт., 2006). Активация эфферентного вагусного пути, напротив, способствует уменьшению периферического воспаления.
Существует ряд экспериментальных и клинических свидетельств влияния провоспалительных цитокинов на психическое функционирование и прежде всего формирование комплекса «болезненного поведения» (sickness behavior), включающего, в частности, гипералгезию, нарушение сна, быструю утомляемость, характерные также для психосоматических расстройств3. 
Впервые эти эффекты были описаны на модели животных после введения им инфекционных агентов (R. Dantzer, 2001). В эксперименте регистрировались нарушение ночного сна, снижение дневной активности, а также интереса к кормлению, уходу и общению. Внутримозговое или периферическое введение провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b или ФНО-a) или бактериального липосахарида эндотоксина также приводило к снижению двигательной активности, гиперсомнии, ухудшению аппетита и др. Напротив, введение антагонистов центральных цитокинов (например, антагониста рецептора ИЛ-1) блокировало измененные поведенческие эффекты (R. Dantzer, 2001). У добровольцев, которым вводился липополисахарид – индуктор синтеза провоспалительных цитокинов, также наблюдались симптомы «болезненного поведения» – ухудшение аппетита, умеренная лихорадка, сниженное настроение и ухудшение когнитивных функций (A. Reichhenberg и соавт., 2001). 
Косвенно о вовлеченности цитокинов в формирование депрессивных расстройств свидетельствуют данные, что лечение некоторых форм рака (в частности, злокачественной меланомы) и гепатита С ИФН-a, т.е. препаратом, способным активировать иммунные клетки, часто сопровождается симптомами, свойственными депрессии. Следует отметить, что эти симптомы возникают непосредственно после применения ИФН-a и обычно исчезают вскоре после завершения приема препарата (L. Capuron и соавт., 2002), что позволяет связывать их появление с цитокиновой провокацией.
Концепция воспаления и развития психосоматических расстройств учитывает также роль стрессорных факторов4. На организменном уровне эта кросс-сенсибилизация находит отражение, например, в значительно более выраженной реакции на инфекционный агент, если его введению предшествовали стрессовые события. В экспериментах на крысах в качестве стрессорного фактора выступал электрический шок, а в качестве антигена – эндотоксин липополисахарид (J. Johnson и соавт., 2002). Оказалось, что сенсибилизация также возникает, если в эксперименте один и тот же цитокин вводится дважды с интервалом в несколько дней или недель; в таком случае наблюдается значительно более выраженное влияние на метаболизм цитокин-чувствительных нейротрансмиттеров и на реакцию гипофизарно-надпочечниковой системы (H. Anisman и соавт., 2003). Эти длительные эффекты стрессоров и цитокинов на функции мозга, вероятно, играют роль в патофизиологии соматического усиления и/или соматизации. Хроническое воспаление также является фактором, сенсибилизирующим систему цитокинов, и она в большей степени реагирует на дальнейшую активацию врожденного иммунитета, что может существенно замедлить выздоровление.
Переходя к возможности использования достижений фундаментальных исследований в области психосоматики в клинической практике, нужно отметить, что хотя в экспериментах на животных неоднократно подчеркивалась связь воспаления и активации системы цитокинов с развитием психопатологических симптомов, клинико-биологические исследования в этой области практически отсутствуют. Вероятно, проблема заключается в том, что в настоящее время те или иные показатели активности иммунной системы (маркеры воспаления) используются для оценки общего, интегрального уровня воспаления, и пока не вполне понятно, какие маркеры могут отражать развитие тех или иных психосоматических расстройств или связывать воспаление с симптомами соматизации. В настоящее время для оценки интегрального уровня воспаления в клинической практике используется определение белков острой фазы воспаления, например, С-реактивного белка или a1-протеиназного ингибитора (a1-ПИ), а также провоспалительного цитокина ИЛ-6 и его растворимого рецептора, повышение уровня которых выявлено при целом ряде психических, неврологических и соматических заболеваний.
В наших исследованиях для оценки уровня воспаления используется комплексное определение ряда иммунных маркеров, отражающих состояние не только врожденного, но и приобретенного звена иммунитета. В качестве воспалительных маркеров выступают энзиматическая активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и функциональная активность a1-ПИ, в качестве аутоиммунных – уровень аутоантител к нейроантигенам – белку S100B и основному белку миелина – медицинская технология Нейро-иммуно-тест (Т.П. Клюшник и соавт., 2014, 2016). Повышение активности ЛЭ в крови в ходе развития воспалительного ответа является результатом дегрануляции активированных нейтрофилов – главнейшего клеточного компонента врожденного иммунитета, инициирующих и координирующих иммунный ответ как на внедрение инфекционного агента, так и на тканевое повреждение. a1-ПИ относится к острофазным белкам, синтезирующимся в печени, индуктором синтеза которых является провоспалительный ИЛ (ИЛ-2). Функциональная роль a1-ПИ заключается в ингибировании активности протеаз, в первую очередь ЛЭ, что ограничивает ее деструктивный потенциал.
Выявлены корреляции между интегральным уровнем воспаления, оцененным в соответствии с Нейро-иммуно-тестом, и тяжестью психопатологической симптоматики, оцененной по психометрическим шкалам, у пациентов с эндогенными психическими заболеваниями (Т.П. Клюшник и соавт., 2014). Вместе с тем оказалось, что ни интегральный уровень воспаления, ни уровень отдельных воспалительных маркеров, входящих в технологию Нейро-иммуно-тест, не коррелируют с тяжестью астенического синдрома у пациентов с саркоидозом легких (Б.А. Волель и соавт., 2016).
Вероятно, для предикции развития психосоматических расстройств одних иммунных маркеров недостаточно, и в диагностическую тест-систему должны включаться также генетические маркеры, которые позволят оценивать предрасположенность пациентов к психической патологии. Возможно также, что будут выявлены определенные полиморфизмы «иммунных» генов, ассоциированных с развитием тех или иных психосоматичеcких расстройств. 
В настоящее время такая ассоциация обнаружена для эндогенных психозов (В.Е. Голимбет и соавт., 2014; Т.В. Лежейко и соавт., 2016). В меньшей степени изучены психические расстройства, возникающие у больных на фоне тяжелого соматического заболевания другой природы (инсульт, онкологическое заболевание, сердечно-сосудистые болезни). Обнаружено, что вариации в генах ИЛ-4 и ИЛ-10 были связаны с риском развития депрессии у больных с инсультом (J. Kim и соавт., 2012), а полиморфизм гена ИЛ-6 – с депрессией у больных с ишемической болезнью сердца – ИБС (В.Е. Голимбет и соавт., 2017).
Принимая во внимание влияние воспалительных цитокинов на серотонинергическую трансмиссию, вероятно, для предикции психосоматических расстройств полезным может оказаться также определение циркулирующих концентраций кинуренина или хиноленовой кислоты – метаболитов триптофанового метаболизма. 
Также представляет значительный интерес сравнительное исследование спектра воспалительных маркеров в крови пациентов с соматическими заболеваниями, осложненными психопатологическими нарушениями и без проявления таковых. Так, в клинико-иммунологическом исследовании (Б.А. Волель и соавт., 2016) было показано, что развитие астенического синдрома у пациентов с саркоидозом ассоциировано с низкой дегрануляционной активностью нейтрофилов, определяемой по энзиматической активности ЛЭ. Уровень других маркеров воспаления у пациентов с саркоидозом и в контрольной группе был практически одинаковым. Предположение о том, что сниженная активность ЛЭ, сочетающаяся с повышенным содержанием в крови других факторов воспаления, может служить маркером развития астенического синдрома, нашло свое подтверждение также при обследовании пациентов с шизофренией (А.В. Якимец и соавт., 2018). Предположительно, низкая функциональная активность нейтрофилов, сочетающаяся с высоким уровнем других маркеров воспаления, может рассматриваться в качестве предиктора (маркера) развития астенического синдрома при разных нозологиях. Вероятно, «истощенность» функционального потенциала этих клеток зависит от длительности течения заболевания и/или определенных генетически обусловленных особенностей их рецепторной системы.
Вышеописанные механизмы, посредством которых провоспалительные цитокины могут способствовать развитию психосоматических расстройств, включая также роль стресса, представляют собой потенциальную терапевтическую мишень. Показано, что снижению уровня воспалительных маркеров способствуют аэроб-ные физические нагрузки (B. Nicklas и соавт., 2008). Логично предположить, что блокада тех или иных составляющих цепи передачи сигнала периферических цитокинов в центральной нервной системе может аттенуировать симптомы психосоматических расстройств. Это предположение нашло подтверждение в ряде клинических наблюдений. Так, было показано, что блокада 
ФНО-a этанерцептом (etanerceptum) снижает ощущение усталости у пациентов с раком легких (J. Monk и соавт., 2006). В другом исследовании установлено, что этанерцепт или Ремикейд (Remicade), также блокирующий ФНО-a, снижает сонливость в дневное время и нормализует сон у пациентов с ревматоидным артритом и алкогольной зависимостью (S. Madhusudan, S. Muthuramalingam и соавт., 2005; J. Dimsdale и соавт., 2007).
Положение о том, что провоспалительные цитокины модулируют нейротрансмиссию, включая серотонин-ергическую, дофаминергическую и глутаматергическую, является одним из оснований для включения в терапию психосоматических расстройств психотропных препаратов. Потенциальной терапевтической мишенью являются также ферменты кинуренинового пути метаболизма триптофана и сигнальные пути, ведущие к повышению синтеза BDNF.

Молекулярно-генетические исследования коморбидности соматических и психических заболеваний

Поиск генов, связанных с коморбидностью соматических и психических расстройств, часто основан на представлениях об общих биологических механизмах, вовлеченных в патогенез каждого из них. Наиболее изученными в этом отношении являются распространенные заболевания, сопровождающиеся развитием депрессии, в том числе сердечно-сосудистая патология, инсульт, ожирение. Выявление ранних предикторов развития и клинических особенностей депрессий на фоне тяжелых соматических заболеваний является важным направлением современных молекулярно-генетических исследований в области психосоматической медицины.
Заслуживающие внимания результаты, которые могут быть полезны с точки зрения прецизионной медицины, были получены при изучении коморбидности ИБС и депрессии. 
Общим звеном патогенеза депрессии и ИБС являются нарушение активности свертывающей системы крови и эндотелиальная дисфункция. Обнаруженные у больных депрессией изменения уровня серотонина в крови и тромбоцитах, концентраций тромбоцитарных серотониновых рецепторов и переносчиков серотонина (E. Maurer-Spurej и соавт., 2004) могут приводить к дисфункции тромбоцитарного звена свертывающей системы, усугубляя течение ИБС. Поэтому активно проводится изучение генов, прямо или опосредованно влияющих на метаболизм серотонина, у больных с депрессией, коморбидной ИБС. Это гены переносчика серотонина, его рецепторов, моноаминоксидазы BDNF, глюкокортикоидного рецептора. 
Одним из наиболее изученных в этом аспекте является ген переносчика серотонина, кодирующий белок, участвующий в регуляции уровня серотонина в головном мозге за счет обратного захвата этого нейротрансмиттера из синаптической щели. По данным многочисленных исследований, полиморфизм 5-HTTLPR этого гена, представленный в популяции двумя вариантами, которые обозначают как длинный (L) и короткий (S) аллели, ассоциирован с депрессией, а также личностными паттернами, в частности, невротизмом и тревожностью (M. Munafo и соавт., 2003, H. Clarke и соавт., 2010). Аллель S играет модулирующую роль в снижении эмоциональной устойчивости в ответ на стрессовые события, имевшие место в разные периоды жизни. Согласно результатам метаанализа (K. Karg и соавт., 2011), в наибольшей степени роль этого аллеля проявляется при взаимодействии с таким фактором, как резкое ухудшение состояния здоровья вследствие соматического заболевания. Показано, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, симптомы депрессии чаще встречались у носителей короткого (S) аллеля, при этом у этих пациентов чаще отмечались последующие кардиологические события (D. Nakatani и соавт., 2005). В другой работе у пациентов с ИБС – носителей аллеля S отмечены повышенные уровни депрессии тревожности (C. Otte и соавт., 2007). Также установлена ассоциация между носительством аллеля S и развитием депрессии при таких тяжелых соматических заболеваниях, как болезнь Паркинсона и инсульт (R. Mössner и соавт., 2001; W. Guo и соавт., 2016). 
Интерес к исследованию гена BDNF обусловлен его возможным участием в патогенезе как депрессии, так и сердечно-сосудистых заболеваний. В пользу этого предположения свидетельствуют данные о повышенном уровне BDNF в коронарных артериях при атеросклерозе (J. Ejiri и соавт., 2005), а также нейротрофическая гипотеза (R. Duman и соавт., 1997), согласно которой стресс снижает экспрессию BDNF, что ведет к атрофии стресс-чувствительных клеток, в том числе серотонинергических нейронов. Вследствие этого происходит нарушение нейротрансмиссии серотонина, что может быть причиной появления депрессии. Полиморфизм Val66Met гена BDNF связан с изменениями внутриклеточного транспорта и упаковки белка-предшественника (pro-BDNF), что влияет на регуляцию секреции зрелого белка. 
В заключение можно сказать, что к настоящему времени сделан существенный шаг в понимании биологических механизмов, лежащих в основе психосоматических расстройств. И хотя пока нет четких биомаркеров этих расстройств, установлены направления и области наибольшего интереса, открывающие возможности и перспективы для создания тест-систем для раннего выявления психической патологии, осложняющей течение основного заболевания.

¹Напомним, что воспаление – это патофизиологический процесс, возникающий в ответ на повреждение клеточных структур организма или действие патогенного раздражителя, проявляющийся в реакциях, направленных на устранение продуктов повреждения, а если возможно, то и агентов (раздражителей), и приводящий к максимальному для данных условий восстановлению. Вместе с тем в ряде случаев воспаление приводит не к восстановлению гомеостаза или репарации, а способствует дальнейшему развитию патологического и/или деструктивного процесса. Воспаление является функцией врожденного иммунитета. Независимо от свойств повреждающих агентов, при их огромном разнообразии ответ в основных чертах протекает однотипно, а его интенсивность определяется как масштабами и местом первичного повреждения, так и реактивностью индивида.
²Помимо цитокинов в этом процессе принимает участие множество других молекул: система свертывания крови – фибрин, фактор Хагемана, система комплемента, простагландины E2, циклооксигеназа-2, острофазные белки, синтезируемые печенью: С-реактивный белок, a1-ПИ, сывороточный амилоидный белок, а также молекулы, вовлеченные в увеличение сосудистой проницаемости, например, лейкоцитарная эластаза и др. (К.A. Лебедев и cоавт., 2009).
³Данные, свидетельствующие об активации иммунной системы при психической патологии (маниакально-депрессивные состояния), стали появляться еще в конце прошлого столетия. Так, было отмечено увеличение количества циркулирующих лимфоцитов и фагоцитирующих клеток, а также концентрации острофазных белков и провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-a в крови пациентов (M. Мaes, 1999).
⁴Стресс, как известно, активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГА) ось. На экспериментальном уровне было показано, что провоспалительные цитокины также способствуют активации ГГА-оси посредством повышения уровня кортикотропин-рилизинг-высвобождающего фактора в гипоталамусе. С другой стороны, стрессорные факторы также способствуют повышению уровня провоспалительных цитокинов и активации их сигнальных путей, например, ядерный фактор каппа-би как на периферии, так и в мозге (A.Bierhaus и соавт., 2003). В целом считается, что имеет место кросс-сенсибилизация между стрессорами и цитокинами, и их совместные воздействия способствуют повышению сензитивности нервной системы к соматическим стимулам.

Сведения об авторах
Клюшник Татьяна Павловна – д-р мед. наук, проф., дир. ФГБНУ НЦПЗ, рук. лаб. нейроиммунологии ФГБНУ НЦПЗ. E-mail: klushnik2004@mail.ru
Голимбет Вера Евгеньевна – д-р биол. наук, проф., рук. лаб. клинической генетики ФГБНУ НЦПЗ. E-mail: golimbet@mail.ru