Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№04 2012

Comorbidity of coronary heart disease and anxiety-depressive
disorders (literature review). Part 2

S.N.Kozlova
Federal Centre of Heart, Blood and Endocrinology named V.A.Almazov, St.-Petersburg

Значение иммунного воспаления у больных с ишемической болезнью сердца с коморбидными депрессивными нарушениями
Одним из важных аспектов коморбидности ишемической болезни сердца (ИБС) и депрессии считается иммунное воспаление, постулируемое цитокиновой гипотезой депрессии (Z.Kronfol, 2002; C.Weisse, 1992). В основе этой гипотезы лежит предположение о том, что депрессия может возникать вследствие секреции провоспалительных цитокинов, ассоциированных с активацией иммунной системы. Популярной версией цитокиновой гипотезы депрессии стала идея о развитии цитокиновой активации непосредственно в мозге. В соответствии с этой моделью иммунное воздействие на периферии вызывает синтез или появление цитокинов и их рецепторов в паренхиме мозга, что может приводить к хроническому, локальному воспалительному процессу в областях мозга, ответственных за депрессивные симптомы (J.Licinio, 1997). При этом преимущественно обсуждается участие монокинов, к которым относятся интерлейкин-1 (ИЛ), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли-a.
Первые сообщения об иммунных аномалиях у лиц с депрессией появились около 30 лет назад, но полученные результаты были неоднозначны. В ранних исследованиях приводятся указания на снижение иммунной функции у пациентов с депрессией (C.Weisse, 1992), в более поздних источниках предполагается иммунная активация (Z.Kronfol, 2002).
В ряде обзоров сообщалось, что большая депрессия ассоциируется с повышением уровня так называемых позитивных острофазовых белков в плазме крови: гаптоглобина, церулоплазмина, С-реактивного белка, гемопексина, a1-антитрипсина, a1-гликопротеиновой кислоты и понижением «негативных» острофазовых белков: трансферрина, альбумина, ретинол-связывающего белка (М.Maes, 1995; Z.Kronfol, 2002). Эти данные легли в основу представления о том, что хроническая депрессия ассоциируется с хроническим воспалительным процессом (М.Maes, 1995), с которым согласуются и сообщения о пациентах с депрессией, демонстрирующих повышение концентрации воспалительных маркеров, таких как простагландин (J.Lieb и соавт., 1983) и комплемент (Z.Kronfol, 1989).
R.Smith первым предположил, что депрессия ассоциируется с повышенной секрецией цитокинов, особенно ИЛ-1, макрофагами (R.Smith, 1991). В литературе встречаются сообщения о повышенной циркуляции лейкоцитов (Z.Kronfol, 1989), активированных Т-клеток (M.Maes, 1992) и повышении уровня цитокинов при депрессивных расстройствах (Z.Kronfol, 2002). В плазме и моче депрессивных пациентов зарегистрировано повышение неоптерина – маркера активации клеточно-опосредованного иммунитета (D.Duch и соавт., 1984). Однако другие авторы не нашли доказательств, касающихся иммунной активности при депрессии (R.Landman и соавт., 1999; B.Natelson и соавт., 1999).
У лиц, страдающих заболеваниями, ассоциированными с иммунной активацией, повышена частота депрессий, что рассматривается в качестве возможной причины корреляции между депрессией и иммунными процессами. Так, депрессия обнаруживалась при таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит (C.Dicknes и соавт., 2002), различных аллергических заболеваниях (P.Marshall, 1993), рассеянном склерозе (S.Minden, R.Schiffer, 1990). В то же время депрессивные расстройства встречаются и при патологиях, характеризующихся угнетением иммунной функции, в частности при инфекционных и онкологических болезнях. Данные по корреляции между депрессией и иммунной активацией или плазменной концентрацией цитокинов у больных с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями немногочисленны и достаточно противоречивы (T.Pollmacher, 2002), что исследователи связывают с методологическими проблемами и сложностью биологических механизмов (Z.Kronfol, 2002).
По данным некоторых авторов (J.Griffiths и соавт., 1997; B.Owen и соавт., 2001), уровень ИЛ у депрессивных больных повышен, что не получило подтверждения в других работах (F.Brambilla и соавт., 1998). Недавнее исследование выявило повышенный уровень ИЛ-1b и пониженный уровень ИЛ-6 в цереброспинальной жидкости пациентов, страдающих депрессией (J.Levine и соавт., 1999), причем уровень цитокина коррелировал с выраженностью аффективного расстройства.
В экспериментальных исследованиях показано, что введение липополисахарида или ИЛ-1 вызывает нарушения поведения, определяемые термином «болезнь поведения» (S.Kent и соавт., 1999). R.Smith первым отметил, что введение ИЛ-1 вызывает не только изменение поведения, характерное для депрессии, но и активацию гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси (R.Smith, 1991). Еще в 1986 г. H.Besedovsky сообщал о потенциальной активации этой оси посредством ИЛ-1 (H.Besedovsky и соавт., 2003).
В результате иммунной стимуляции активируются кортикотропинрелизинг факторсодержащие нейроны паравентрикулярных ядер гипоталамуса с последующей секрецией адренокортикотропного гормона – АКТГ (M.Silverman и соавт., 2003). ФНО-a и ИЛ-6 способны активировать ось в гораздо меньшей степени (M.Silverman и соавт., 2003). Однако активация оси выявляется лишь у 50–70% пациентов (A.Strohle, F.Holsboer и соавт., 2003).
Следует отметить, что цитокиновая теория депрессии имеет точки соприкосновения с серотониновой теорией. Суть этого явления заключается в том, что некоторые инфекции могут индуцировать депрессию вследствие снижения уровня триптофана – предшественника серотонина. Вирусные инфекции способствуют тому, что ИЛ-2, интерфероны g и a индуцируют активацию фермента – индоламина 2,3-диоксигеназы, который разрушает триптофан. Низкий уровень триптофана ассоциируется с депрессией, так как это может в последующем ограничивать синтез серотонина (A.Coppen, K.Wood, 1978).
Ассоциируется ли депрессия с ростом воспаления у лиц с ИБС? В литературе мало работ, посвященных анализу этой проблемы. Известны результаты одного исследования – Heart and Soul Study (M.Whooley и соавт., 2007), в котором уровни ИЛ-6 и фибриногена не были связаны с симптомами депрессии. Противоречия полученных данных первоначальной гипотезы объясняются авторами возрастными статистически достоверными межгрупповыми различиями между пациентами сравниваемых выборок и многообразием коморбидной патологии.
Применительно к когорте больных с ИБС с коморбидными нарушениями настроения S.Mosovich и соавт. (2008 г.) предлагают рассмотреть стресс, который запускает цепочку локальных и системных событий, опосредованных иммунными клеточными мессенджерами, ведущими к развитию нейротоксичности и снижению продукции серотонина.

Место активации гипоталамо-гипофизарной и симпатоадреналовой систем у больных с ИБС с коморбидными депрессивными расстройствами
Следующей группой факторов, возможно, участвующих в патогенезе как ИБС, так и депрессии, является стресс и активация оси гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников и симпатоадреналовой системы. В ответ на стресс нейроны гипоталамуса, вырабатывающие кортикотропинрилизинг-фактор, увеличивают высвобождение и синтез АКТГ из гипофиза, что в свою очередь может способствовать гиперкортизолемии и гиперкатехоламинемии.
В 1976 г. B.Caroll впервые выполнил дексаметазоновый тест, который в дальнейшем стал использоваться и для оценки супрессии кортизола у лиц с эндогенной депрессией (B.Carroll, G.Curtis, J.Mendels, 1976). При этом оказалось, что кортизол не подавляется приемом дексаметазона примерно у 50% больных, страдающих депрессивными нарушениями, что доказывает гиперсекрецию кортизола у данной группы пациентов (G.Asnis и соавт., 1987). В исследованиях, постулирующих гиперактивность гипоталамо-гипофизарной системы у больных с депрессией, было показано, что у таких пациентов повышен уровень кортикотропинрилизинг-фактора в цереброспинальной жидкости, отмечены гиперкортизолемия и увеличение надпочечников (P.Plotsky и соавт., 1998; L.Arborelius и соавт., 1999). Повышенный уровень кортикотропинрилизинг-фактора был обнаружен в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса при депрессии (F.Raadsheer и соавт., 1995). В эксперименте при введении этого гормона интрацеребровентрикулярно крысам или обезьянам поведение животных менялось, появлялись признаки депрессии: cнижались аппетит, сексуальная активность, развивалась бессонница (J.Glowa, P.Gold, 1998; D.Sirinathsinghji и соавт., 1983). Гиперкортизолемия в свою очередь может приводить к развитию атеросклероза и артериальной гипертензии, а также ускоряет повреждение сосудистого эндотелия (A.Colao и соавт., 1999). В то же время в ряде исследований связь между депрессией и повышенным уровнем секреции кортизола не подтвердилась (J.Schlechte и соавт., 1986; H.Anisman и соавт., 1999).
В качестве доказательства симпатоадреналовой активности при депрессии рассматривалось повышение норадреналина плазмы (P.Gold и соавт., 2000; T.Johnston и соавт., 1999), хотя эта ассоциация обнаружена также не во всех исследованиях (R.Carney и соавт., 1999; C.Kelly, S.Cooper, 1998). Приводятся данные о том, что у пациентов – не супрессоров к дексаметазоновому тесту выявлена достоверно более высокая концентрация норадреналина, чем у супрессоров (A.Roy и соавт., 1987).
Избыток катехоламинов в свою очередь приводит к вазоконстрикции, активации тромбоцитов и тахикардии, что играет известную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (W.Remme, 1998). В частности, тахикардия ассоциируется с внезапной смертью, ишемией миокарда, артериальной гипертензией, нарушениями ритма и сердечной недостаточностью (P.Palatini, S.Julius, 1997; W.Kannel и соавт., 1987). Таким образом, предполагается, что гипоталамо-гипофизарная и симпатоадреналовая системы могут быть одним из звеньев связующей цепи между ИБС и депрессивными нарушениями.

Роль нейрональной пластичности, церебральной гипоперфузии и когнитивной дисфункции у больных с ИБС с коморбидными депрессивными нарушениями
Головной мозг рассматривается в настоящее время как открытая самосохраняющаяся динамическая система, которая формирует свои структурные и функциональные особенности, исходя из взаимодействия генов и факторов окружающей среды (P.Fosatti и соавт., 2004). Фундаментальные взаимозависимые каскады процессов развития поддерживают выживаемость нейронов на протяжении всей жизни. Термин «нейропластичность» суммирует эти процессы, подразумевая возможность мозга адаптироваться к меняющимся внутренним и внешним условиям (P.Fosatti и соавт., 2004). Нейрональная пластичность у взрослых реализуется на клеточном уровне путем модификации роста дендритов и аксонов, синаптическим ремоделированием, образованием новых синапсов – синаптогенезом (M.Mesulam, 1999). Эти процессы напрямую зависят от влияния нейротрофических факторов (нейротрофинов) – группы белков, к которым прежде всего относятся фактор роста нервной ткани (NGF) и мозговой нейротрофический фактор – BDNF (A.Patapoutian, L.Reichardt, 2001).
BDNF – самый значимый физиологический фактор выживания, играющий определенную роль в нарушениях настроения (F.Angelucci и соавт., 2004). BDNF реализует свое нейротрофическое действие и нейропротективный эффект через связывание с рецепторами тирозинкиназы, митогенактивированный протеинкиназный сигнальный путь и активацию экспрессии bcl-2 – антиапоптозного протеина, регулирующего процессы клеточной смерти через контроль конечного числа нейронов и глиальных клеток в центральной и периферической нервной системе (J.Yuan, B.Yankher, 2000). BDNF играет роль трофической поддержки для выживания клетки, но его нейропротективный эффект объясняется в большей степени ингибированием каскада реакций клеточной гибели (P.Fossati и соавт., 2004).
По данным последних исследований, существует ассоциативная связь между депрессивными нарушениями и уровнем BDNF, выявленная у больных с тяжелой депрессией (F.Karege и соавт., 2002). В эксперименте длительное введение антидепрессантов повышает экспрессию BDNF в лимбических структурах и в гиппокампе (M.Nibuya и соавт., 1995; M.Nibuya и соавт., 1996).
В настоящее время выдвинута теория нарушенной нейропластичности («нейротоксическая гипотеза») депрессии, согласно которой патогенез аффективного расстройства связывается с нарушением структурной и функциональной пластичности и упругости клеток нейрональной сети, образованной нейронами префронтальной коры, коры поясной извилины, миндалины и гиппокампа (H.Manji и соавт., 2003). При этом повторные эпизоды депрессии могут оказывать еще большее негативное влияние на структурную и функциональную пластичность этих элементов (P.Fosatti и соавт., 2004). Предполагается, что депрессия является результатом невозможности формирования адаптивного ответа на стимулы окружающей среды из-за нарушений нейропластичности: атрофия и потеря нейронов и глиальных клеток ведет как к структурным, так и нейрохимическим нарушениям. Эта гипотеза дополняет предшествующие представления о патофизиологии депрессии, касающиеся роли нейротрансмиттеров и дисфункции оси гипоталамо-гипофизарной и симпатоадреналовой систем.
С тех пор как стало известно, что гиппокамп является одной из главных структур, вовлеченных в процесс запоминания, высказываются предположения о том, что изменения пластичности гиппокампа ответственны за когнитивные нарушения, имеющие место при депрессии (T.Madsen и соавт., 2003). В других работах было показано снижение объема гиппокампа у депрессивных пациентов и прогрессирование атрофии гиппокампа при рекуррентной депрессии (Y.Sheline и соавт., 1996; Y.Sheline и соавт., 2003). Обнаруженные параллельно структурные изменения миндалины (Т.Frodl и соавт., 2003) могут быть причиной тревожных симптомов, часто ассоциированных с депрессивными нарушениями.
Одновременно с этими данными появилась информация о том, что у пожилых пациентов с депрессией имеются субкортикальные изменения по типу избыточного уплотнения белого вещества (K.Krishnan и соавт., 1997; J. de Groot и соавт., 2000). Эти данные привели к попытке сформулировать «васкулярную» гипотезу депрессии (K.Krishnan и соавт., 1997; G.Alexopoulos и соавт., 1997). Предполагается ассоциация депрессии с цереброваскулярной болезнью и сердечно-сосудистыми факторами риска – возраст, курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия (J.Breeze и соавт., 2003). Исследователи показали, что у больных с депрессией есть определенные изменения в токе крови и метаболизме глюкозы в различных мозговых структурах (A.Graff-Guerrero и соавт., 2004).
Результаты исследований, полученных с помощью позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной томографии головного мозга, позволяющие оценить характер церебральной перфузии и мозговой активности при депрессии, противоречивы.
В одних исследованиях выявлено снижение метаболизма в дорсолатеральной префронтальной коре (L.Baxter и соавт., 1989; D.Ebert, 1991), в других – повышение в вентральной префронтальной коре (D.Ebert, 1991; W.Drevets, 1990). Кора поясной извилины ассоциируется с большой депрессией, но эти изменения непостоянны. Так, и повышение, и понижение церебральной активности в этой зоне были найдены после терапии антидепрессантами, и этим изменениям сопутствовало клиническое улучшение (O.Bonne и соавт., 1996; M.Buchsbaum и соавт., 1997). В литературе приводятся сообщения о снижении активности мозга в базальных ганглиях (M.Buchsbaum и соавт., 1997), теменных и височных областях (A.Brody, 2001).
В нескольких исследованиях оценивалась прямая связь между церебральной активностью и выраженностью депрессии. M.Austin и соавт. (1992 г.) выявили положительную корреляцию между эндогенной депрессией, оцененной по Ньюкастлской шкале, и церебральным кровотоком в билатеральной передней коре поясной извилины, правой задней коре поясной извилины, левой лобной коре, левой теменной коре, правом хвостатом ядре и левом таламусе. Авторы сообщают также об отрицательной корреляции между суммарным баллом по шкале депрессии Гамильтона и кровотоком в правой лобной области и скорлупе чечевидного ядра справа.
C.Bench и соавт. (1993 г.) приводят данные о положительной корреляции между уровнем тревоги и церебральным кровотоком в билатеральной задней коре поясной извилины и нижней области обеих теменных долей и положительной корреляции между когнитивными способностями и кровотоком в левой медиальной префронтальной коре. С другой стороны, психомоторная ретардация и депрессивное настроение обратно коррелировали с церебральным кровотоком в левой дорсолатеральной префронтальной коре и левой ангулярной извилине.
R.Dolan и соавт. (1994 г.) показали, что между когнитивной функцией и кровотоком в левой медиальной префронтальной коре и передней коре поясной извилины существуют положительные корреляции; H.Abercrombie и соавт. (1998 г.) выявили те же зависимости между метаболизмом в правой височной миндалине и негативным аффектом; K.Embeier и соавт. указали в своих работах об отрицательной корреляции между депрессией и перфузией в правой задней поясной извилине, правой передней поясной извилине, левой прецентральной извилине и левой парагиппокампальной извилине. По данным авторов, тревожная депрессия отрицательно коррелирует с перфузией в правой супрамаргинальной извилине, верхней и медиальной правой фронтальной извилине и билатеральной нижней фронтальной извилине (K.Embeier и соавт., 1997).
Другая область, в которой оценивалась перфузия мозга – инсула, связана с симптомами ажитации и потери массы тела. Корреляция при этом также со знаком «минус» (A.Graff-Guerrero и соавт., 2004). Симптомы вины и психической тревоги коррелируют с передней и медиальной корой поясной извилины. Существует общее представление о том, что кора поясной извилины – это структура, регулирующая модуляцию эмоций (H.Mayberg, 1997), и от ее активности зависит выраженность депрессивных симптомов и даже ответ на антидепрессивную терапию (O.Bonne и соавт., 1996; M.Buchsbaum и соавт., 1997).
Большинство исследователей согласны с тем, что при большой депрессии существует повреждение во фронто-кортикальной и лимбической структурах (H.Mayberg, 1997; W.Drevets, 2000). Иные результаты могут быть последствиями разных факторов, среди которых в качестве основного выделяется типологическая гетерогенность депрессивных синдромов, при этом большое значение имеет каждый депрессивный симптом в отдельности (C.Costello, 1992). Противоречивость результатов может также объясняться тем, что в исследованиях участвовали больные разного возраста и у более молодых пациентов не выявлялось снижения мозгового кровотока и метаболизма (C.Biver и соавт., 1994; W.Drevets и соавт., 1994).
Ассоциация между активностью в правой дорсолатеральной фронтальной коре и тяжестью депрессии сообщается в ряде исследований, и в большинстве случаев речь идет об отрицательных корреляциях (M.Austin и соавт., 1992; C.Bench и соавт., 1993; K.Ebmeier и соавт., 1997). Предполагается, что дорсолатеральная фронтальная кора – фундаментальная мозговая структура, сопряженная с патогенезом депрессии.

Возможные линии коморбидности ИБС и тревожных расстройств
Тревога: механизмы развития, связь с ИБС
Патогенез тревожных расстройств до конца не изучен. Существуют различные теории патологической тревоги: психодинамическая, когнитивно-поведенческая и наиболее современная – нейробиологическая.
Психодинамическая теория основана на представлении о тревоге как о некоем предупреждающем сигнале, который мобилизует ресурсы организма человека перед лицом опасности (R.Glick, 1995). Когнитивно-поведенческая теория рассматривает тревогу как гипертрофированную реакцию на воспринимаемую угрозу, причем степень опасности преувеличивается, а собственные возможности недооцениваются (H.Kaplan и соавт., 1994). Нейробиологическая концепция, в основе которой лежит представление о том, что миндалина головного мозга – ключевая структура интеграции интероцептивных и экстероцептивных стимулов и нарушения процессов афферентных и эфферентных импульсов с последующим развитием автономных, аффективных, когнитивных и эндокринных компонентов тревоги (A.Godbard, D.Charney, 1997; M.Davis, 1999).
Исследования, посвященные коморбидности ИБС с тревожными расстройствами, немногочисленны. В обзоре D.Kubzansky и соавт. (1998 г.) приводится гипотеза потенциальных механизмов ассоциации тревоги и ИБС, к которым авторы относят особенности образа жизни, прогрессирующий атеросклероз, электрическую нестабильность миокарда и повреждение атеросклеротической бляшки или тромбоз.
Тревожные расстройства ассоциируются с нарушением сна, снижением физической активности, неправильным питанием, курением, употреблением алкоголя и приемом разных лекарств (C.Hayward, 1995; S.Tilley, 1987; C.Taylor и соавт., 1987; R.Pohl и соавт., 1992; N.Breslau и соавт., 1991; M.Fisher и соавт., 1991; D. La Porte, 1990).
В работе S.Barger и соавт. (2005 г.) показано, что генерализованное тревожное расстройство – независимый фактор риска ИБС. В работе N.Schneidermann (1987 г.) показано, что у пациентов с паническими атаками среди факторов риска преобладает табакокурение. Продемонстрирована связь между тревогой и атеросклеротическим процессом через изменение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) (H.Middleton, 1990; R.Hoehn-Saric и соавт., 1991; D.Clark и соавт., 1990). В ряде работ сообщается, что тревога является предиктором последующего повышения АД (C.Jenkins и соавт., 1983; C.Pernini и соавт., 1991; J.Markovitz и соавт., 1991).
Влияние тревоги на прогрессирование атеросклероза объясняется стресс-индуцированным повышением активности симпатической нервной системы с последующим высвобождением катехоламинов (N.Schneidermann, 1987), повышением АД и ЧСС (D.Clark и соавт., 1990) и возможной связью с развитием гиперхолестеринемии (W.Bajwa и соавт., 1992).
Высвобождение катехоламинов может вести к повышению уровня жирных кислот, что впоследствии способствует агрегации тромбоцитов, пролиферации мышечных клеток и отложению липидов в области эндотелия сосудов (N.Schneidermann, 1987). Показано, что у лиц с паническими нарушениями достоверно выше уровень холестерина (C.Hayward и соавт., 1989; W.Bajwa, 1992), хотя получены и противоположные результаты (M.Tancer и соавт., 1990).
В основе ассоциации тревоги и электрической нестабильности миокарда могут лежать как желудочковые аритмии (C.Katz и соавт., 1985), так и нарушение автономного сердечно-сосудистого контроля со снижением вариабельности сердечного ритма (B.Friedman и соавт., 1993). В работе C.Katz и соавт. (1985 г.) при сравнении сопоставимых по полу и возрасту групп установлено, что больные с нарушениями ритма и без инфаркта миокарда в анамнезе имеют более высокий уровень тревоги.
В некоторых исследованиях было показано, что сниженная вариабельность сердечного ритма ассоциируется с социальным подавлением, способствующим развитию паники и других тревожных нарушений (E.Miyawaki, C.Salzman, 1991; B.Friedman и соавт., 1993; R.Carney и соавт., 1988). Выявлена даже ассоциация между непатологическим уровнем тревоги и снижением вариабельности сердечного ритма (R.Offerhaus, 1980; M.Pagani, 1991; B.Fuller, 1992).
Еще одним «мостиком», связывающим тревожные расстройства с ИБС, может быть «триггерная» гипотеза, суть которой заключается в том, что под влиянием тревоги и последующей гипервентиляции развивается коронарный вазоспазм (K.Rasmussen и соавт., 1986), повреждение атеросклеротической бляшки коронарной артерии с последующим возможным развитием острого коронарного синдрома, включая внезапную сердечную смерть (M.Davies и соавт., 1984).
Обсуждается также роль агрегации тромбоцитов, которая может развиваться на фоне внешних стрессорных факторов (S.Levine и соавт., 1985; H.Mest и соавт., 1982). Прямых доказательств этой гипотезы пока не получено. В ряде исследований приводятся данные о том, что публичные выступления, экзамены, медицинские процедуры часто ассоциируются с тревогой, при этом обнаружена повышенная тромбоцитарная агрегация (R.Neiss, 1988; H.Leventhal и соавт., 1993).

Тревожная депрессия: коморбидный вариант аффективных нарушений настроения, ассоциация с ИБС
Тревожные расстройства нередко сочетаются с депрессивными состояниями, в том числе и у больных с ИБС. Высокая коморбидность тревожных и депрессивных расстройств, по мнению исследователей (D.Klein, L.Riso, 1993; B.Kenneth, S.Franklin, 2004), свидетельствует об этиологических взаимосвязях между этими категориями. В Национальном исследовании коморбидности в США были получены данные о том, что у 59,2% лиц в течение жизни и у 57,5% в течение года депрессии сочетались с тревожными расстройствами (R.Kessler и соавт., 2003). В 2 других исследованиях этот показатель составляет 58,3 и 35,8% соответственно (D.Katzelnick и соавт., 2001; M.Stein и соавт., 1999).
Такие состояния часто сопровождаются социальной дезадаптацией пациентов, снижением уровня активности, хронификацией симптоматики и возрастанием риска развития более тяжелых психических расстройств (R.Zinbarg и соавт., 1994). В подобных случаях наблюдается снижение эффективности тимоаналептической терапии (P.Clayton и соавт., 1992). Присоединение к собственно депрессивным проявлениям выраженной тревоги или ажитации сопряжено с повышением частоты самоубийств (J.Fawcett, 1997).
Выделяется общий для пациентов с тревогой и депрессией «невротический фактор» (P.Tyrer, 1989), включающий чувство неполноценности и отвержения, деморализацию, застенчивость и общий аффективный дистресс (L.Clark, D.Watson, 1991).
Получены также генетические и нейробиологические доказательства того, что связь между тревожными и депрессивными расстройствами реализуется не только на клиническом, но и на патофизиологическом уровне, включая генетический (K.Kendler и соавт., 1987). Согласно модели S.Paul (1988 г.) тревожные расстройства связаны с гиперактивностью норадренергических систем и расторможением ингибирующих эффектов ГАМКергических нейротрансмиттерных систем. В случае хронификации патологической тревоги чрезмерная активность определенных моноаминовых систем может приводить к снижению уровней норадреналина и серотонина и в результате – к развитию депрессии.
Одинаково высокая эффективность антидепрессантов при терапии тревожных и депрессивных расстройств является еще одним подтверждением общих нейробиологических факторов этих состояний.

Медикаментозная коррекция тревожно-депрессивных расстройств у больных с ИБС
Cелективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) пришли на смену трициклическим антидепрессантам и стали стандартом в терапии 1-й линии депрессивных состояний (D.Morris и соавт., 2008). Такая предпочтительность связана прежде всего с благоприятным профилем переносимости и безопасности СИОЗС. Побочные эффекты препаратов этой группы (сухость во рту, тошнота, диарея, сонливость, головные боли, головокружение, тремор, потливость) минимальны, возникают редко (обычно в начале лечения) и могут редуцироваться без дополнительных вмешательств.
Положительные результаты терапии СИОЗС широко представлены в медицинской литературе. Однако известно также, что препараты этой группы эффективны менее чем у 2/3 пациентов с депрессией (I.Anderson, B.Tomenson, 1994). Причины этого до конца не ясны и могут быть связаны как с пресинаптическими (F.Artigas, 1996), так и с постсинаптическими адаптивными механизмами (M.Nibuya, 1996). Экспериментальные данные указывают на то, что излишек серотонина в телах серотонинергических клеток и дендритах в ядрах мозга компенсируется действием СИОЗС (F.Artigas, 1996). Предполагается, что повышение серотонинергической трансмиссии – необходимый шаг в цепи событий, ведущих к клиническому улучшению после приема СИОЗС (P.Delgado и соавт., 1990). Этого может не происходить по разным причинам: избыточное высвобождение серотонина в ядрах мозга, гиперчувствительность соматодендритных 5НТ1А-ауторецепторов, аномальная функция серотонинового транспортера и, наконец, комбинация всех этих причин. В таких условиях лечение СИОЗС будет вести к повышению серотонина в соматодендритных областях1, превышающему средние значения (G.Figueras и соавт., 1999).
Что же касается использования СИОЗС у больных с ИБС, страдающих коморбидными аффективными нарушениями, то соответствующие данные приводятся в 2 крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях – SADHART и CREATE.
SADHART (Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial) – плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности сертралина при лечении депрессий у 369 больных с недавним инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией (A.Glassman и соавт., 2002). Эффективность терапии оценивалась в 3 исследуемых группах: у всех рандомизированных пациентов, пациентов с рекуррентной депрессией и больных с двумя эпизодами депрессии и базовым баллом депрессии по шкале Гамильтона 18 и более. Во всех группах эффективность сертралина значимо превосходила ответ на плацебо-терапию. Установлено также, что серьезные сердечно-сосудистые события на терапии изученным СИОЗС развивались реже, чем на плацебо (14,5% против 22,4%; различия статистически недостоверны, р=0,05).
Плацебо-контролируемое исследование CREATE (Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy) проведено с участием 284 больных с ИБС и коморбидной депрессией, имеющих не менее 20 баллов по шкале Гамильтона (F.Lesperance и соавт., 2007). Больные разделены на 2 группы: 1-я группа – 12 нед индивидуальной психотерапии в сочетании с обычным ведением таких пациентов или только обычное ведение; 2-я группа – 12 нед терапии циталопрамом или плацебо. Выявлен положительный эффект циталопрама: в процессе терапии зарегистрирована редукция депрессивных симптомов, однако влияние применявшейся терапии на «конечные точки» в работе не оценивалось.
В исследовании S.Roose было показано, что 7-недельная терапия флуоксетином в дозе 60 мг/сут у больных с ИБС с исходной фракцией выброса не более 50% не вызвала кардиальных осложнений, не повлияла негативно на уровень АД, атриовентрикулярную проводимость, не вызвала желудочковых нарушений ритма и сопровождалась статистически достоверным снижением ЧСС на 5 уд./мин, а также незначительным, но статистически достоверным повышением фракции выброса (S.Roose и соавт., 1998). Другое исследование с использованием флуоксетина у больных, перенесших инфаркт миокарда, также не выявило каких-либо кардиодепрессивных эффектов (J.Strik и соавт., 2000).
В нескольких контролируемых исследованиях приводится информация об эффективности пароксетина и отсутствии нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении этого СИОЗС (S.Roose и соавт., 1997).
Сообщается об антитромбоцитарном эффекте СИОЗС, выявленном, в частности, на терапии сертралином и пароксетином (V.Serebruany и соавт., 2003; S.Roose и соавт., 1997). Авторы пытаются объяснить этот факт взаимодействием с серотонином тромбоцитов и последующим снижением их активности. Предполагается, что указанные свойства могут быть полезными в плане последующего снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (W.Sauer и соавт., 2001).
В соответствии с рекомендацией Американской ассоциации сердца сертралин и циталопрам считаются антидепрессантами первого выбора для лечения больных с депрессией, коморбидной ИБС (J.Lichtman и соавт., 2008).
Препараты группы СИОЗС обладают не только антидепрессивным, но и анксиолитическим действием, и, соответственно, эффективны при наличии у больных сопутствующей тревожной симптоматики (K.Rickels и соавт., 2000).

Влияние фолиевой кислоты на проявления тревоги и депрессии у больных с ИБС
Метаболизм гомоцистеина и фолатов тесно взаимосвязан. Возможная роль гомоцистеина в развитии аффективных нарушений подробно обсуждалась ранее. Фолаты – соли фолиевой кислоты, которые содержатся преимущественно в листовых овощах, арахисе, бобовых, клубнике и цитрусовых (I.Chanarin, 1979). Основная функция фолатов – биосинтез дезоксирибонуклеиновой кислоты и рибонуклеиновой кислоты, но в то же время они вовлечены в процесс нейропротекции, реализующейся двумя путями. Первый ведет к синтезу нейротрансмиттеров через повышение продукции тетробиоптеринов – кофакторов, необходимых для превращения фенилаланина в тирозин и гидроксилирования тирозина и триптофана – предшественника серотонина (M.Levitt и соавт., 1965). Другой путь – серия реакций метилирования в центральной нервной системе (ЦНС), которые ведут к снижению уровня гомоцистеина в крови, – известного как токсический метаболит для сосудистой системы и ЦНС (T.Bottiglieri, 1996). В этих реакциях производное фолиевой кислоты – 5-метилтетрагидрофолат способствует превращению гомоцистеина в метионин путем реметилирования в присутствии донора своей метильной группы и витамина В12 (T.Bottiglieri, 1996).
В работах, посвященных фолатной мозговой недостаточности2, продемонстрированы низкие концентрации специфического церебрального фолата и увеличение общего гомоцистеина (P.Moretti и соавт., 2005; V.Ramaekers, N.Blau, 2004). Клинические проявления фолатной мозговой недостаточности включают наряду с замедлением роста признаки органического поражения ЦНС (раздражительность, психомоторная заторможенность, мозговая атаксия, дискинезия и др.).
Изучение связи фолатной недостаточности с депрессией расширилось к середине 60-х годов прошлого века. Данные, полученные при исследовании больных эпилепсией, показали, что антиконвульсивная терапия приводит к снижению уровня фолата в сыворотке и увеличению ментальных симптомов, включающих депрессию и психоз (E.Reynolds и соавт., 1966; E.Reynolds и соавт., 1970; E.Reynolds, 1967).
Первое успешное исследование последствий фолатного дефицита у психически больных проведено M.Carney (1967 г.) на выборке из 423 пациентов психиатрического стационара. Высокий уровень фолатной недостаточности определяется у 29–30% пациентов с диагнозом «депрессия», у 24% – «органический психоз», у 20% – «шизофрения». За последующие четверть века выполнено множество работ, посвященных фолатной недостаточности у психически больных: 16 – у больных с депрессивными нарушениями, манией, шизофренией, 5 – у психогериатрических пациентов, включая деменцию (R.Crellin и соавт., 1993). Определялись фолаты сыворотки крови как основной индикатор фолатного статуса, хотя эритроцитарный фолат считается оптимальным маркером тканевого фолатного статуса (фармакокинетика не сопровождается ежедневными колебаниями в сыворотке крови). M.Carney и соавт. (1990 г.) определяли уровень эритроцитарного фолата у 234 психически больных и показали высокую фолатную недостаточность при депрессиях (эндогенных – 20%, невротических – 1%).
С появлением в середине 90-х годов прошлого века доступных аналитических чувствительных технологий по определению гомоцистеина в крови, в исследования с участием психически больных пациентов стали включать этот тип анализа в качестве маркера фолатной и В12-недостаточности. По данным M.Fava и соавт. (1997 г.), обследовавшим репрезентативную выборку амбулаторных больных с депрессией (213 наблюдений), пациенты с более низким уровнем фолатов страдают более тяжелой депрессией и имеют худший ответ на психофармакотерапию.
В масштабном европейском исследовании фолаты, витамин В12 и гомоцистеин определялись у 3884 пожилых больных. Установлено, что гипергомоцистеинемия, фолатная и витамина В12 недостаточность значимо ассоциированы с депрессивными расстройствами (H.Tiemeier и соавт., 2002). К сходным выводам приходят M.Morris и соавт. (2003 г.), изучавшие взаимосвязь между сывороточным и эритроцитарным уровнем фолатов и депрессией (301 пациент с большой депрессией, 121 – с дистимией, 2256 – без признаков депрессии). В другой работе цитированных авторов изучалась взаимосвязь между фолатом, витамином В12, гомоцистеином, тревогой и депрессией у 5948 больных. В группе больных с гипергомоцистеинемией (гомоцистеин более 15 ммоль/л) риск развития депрессии возрастал почти в 2 раза; уровень фолатов плазмы обнаруживал обратно пропорциональное соотношение с выраженностью депрессии только в подгруппе женщин среднего возраста.
Получены данные об использовании фолатов при терапии депрессий у пациентов позднего возраста. G.Guaraldi и соавт. (2005 г.) оценивали эффективность монотерапии 5-метилтетрагидрофолата (50 мг/сут курсом
6 нед) при таких депрессиях (20 пожилых пациентов с выраженностью депрессии по шкале Гамильтона
18 баллов и более) и сообщают о положительном ответе на терапию (редукция суммы баллов по шкале Гамильтона более 50%) к окончанию 4-й недели лечения. К сходным выводам приходят P.Godfrey и соавт. (1990 г.) в результате анализа эффективности 15 мг/сут 5-метилтетрагидрофолата при фолатодефиците у больных с депрессией и шизофренией. M.Passeri (1993 г.) сообщает об эффективности терапии 5-метилтетрагидрофолатом (50 мг/сут) у 96 больных с деменцией.
В двойном слепом проспективном (длительность
12 мес) исследовании A.Coppen и соавт. (1986 г.) сравнивалась эффективность фолиевой кислоты (200–400 мг/сут), назначаемой в дополнение к базовой терапии (соли лития) с плацебо (75 пациентов с аффективными расстройствами. Показано, что при достижении высокой концентрации фолатов плазмы выраженность аффективных нарушений снижается. Аналогичные результаты получили позже A.Coppen и J.Bailey (2000 г.) при присоединении фолиевой кислоты к флуоксетину (127 больных, страдающих депрессией).


Примечания
1При оценке уровня серотонина в синапсе в качестве периферической модели рассматривается серотонин тромбоцитов, снижающийся на терапии СИОЗС.
2В исследованиях используются различные формы фолатов, как собственно фолиевая кислота, так и фолиниевая кислота, а также 5-метилтетрагидрофолат.

Сведения об авторе
Козлова Светлана Николаевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ ФЦСКЭ им. В.А.Алмазова Минздрава РФ.
E-mail: senpolia58@yandex.ru