Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№04 2012
Адепресс (пароксетин) в терапии депрессивных расстройств у пациентов с онкологическими заболеваниями №04 2012
Номера страниц в выпуске:57-62
Проведена оценка антидепрессивной эффективности и переносимости препарата Адепресс. Антидепрессант (10–40 мг/сут; курс терапии 4 нед) назначался пациентам со злокачественными новообразованиями различной локализации, состояние которых соответствовало критериям депрессивного эпизода (n=25): легкий – 28%, умеренный – 13% или тяжелый непсихотический без суицидальных тенденций – 20%. Результаты свидетельствуют о высокой эффективности Адепресса у пациентов с депрессией, коморбидной онкологической патологии. Доля респондеров составила 65%, из них пациенты с ремиссией – 45%. Подтверждена хорошая переносимость препарата: преждевременно выбыл из-за побочных эффектов (обострение тревоги) единственный пациент. Клинически значимых признаков неблагоприятных лекарственных взаимодействий Адепресса с препаратами химиотерапии и другими лекарственными средствами, использовавшимися в лечении пациентов изученной выборки, не зафиксировано.
Резюме. Проведена оценка антидепрессивной эффективности и переносимости препарата Адепресс. Антидепрессант (10–40 мг/сут; курс терапии 4 нед) назначался пациентам со злокачественными новообразованиями различной локализации, состояние которых соответствовало критериям депрессивного эпизода (n=25): легкий – 28%, умеренный – 13% или тяжелый непсихотический без суицидальных тенденций – 20%. Результаты свидетельствуют о высокой эффективности Адепресса у пациентов с депрессией, коморбидной онкологической патологии. Доля респондеров составила 65%, из них пациенты с ремиссией – 45%. Подтверждена хорошая переносимость препарата: преждевременно выбыл из-за побочных эффектов (обострение тревоги) единственный пациент. Клинически значимых признаков неблагоприятных лекарственных взаимодействий Адепресса с препаратами химиотерапии и другими лекарственными средствами, использовавшимися в лечении пациентов изученной выборки, не зафиксировано.
Адепресс может рассматриваться в ряду препаратов первого выбора для терапии депрессий, коморбидных онкологическим заболеваниям.
Ключевые слова: депрессия, злокачественные новообразования, Адепресс.
Adepress (paroxetine) in therapy of depressive disorders
in cancer patients
L.K.Myasnikova1, L.N.Anisimova2
1Mental Health Research Center of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
2I.M.Sechenov First Moscow State Medical University
Summary. The antidepressive effectiveness and tolerability of Adepress (10–40 mg/day) have been studied in patients with different cancers suffering from depressive episode (n=25): mild – 28%, moderate – 13% or severe (non-psychotic, without suicide tendencies) – 20%, ICD-10 criteria. The results show a high level of Adepress effectiveness: 65% of patients were responders (reduction of baseline MADRS total score ≥50%), 45% were remitters (MADRS total score <12). Adepress has a good profile of tolerability and safety with only 1 from 25 patients discontinued from the study due to adverse events (anxiety) and no signs of drug interaction with chemotherapy and other medications. Adepress may be considered as useful option for depression management in cancer patients.
Key words: depression, cancer, Adepress.
Введение
Депрессивные состояния относятся к наиболее частым формам психической патологии при онкологических заболеваниях: распространенность депрессивных расстройств в онкологии варьирует в диапазоне 11–80% (А.Б.Смулевич и соавт., 2009; А.Г.Рахматуллин, 2001; D.Pramod и соавт., 2006; L.Grassi, 2006). Актуальность терапии депрессий, коморбидных злокачественным новообразованиям, определяется неблагоприятным влиянием аффективных расстройств этого круга на социальную адаптацию, качество жизни, комплаентность терапии рака и отдаленный прогноз онкологического заболевания (J.Satin и соавт., 2009).
Препаратами выбора при терапии тревожных депрессий непсихотического уровня в общей медицине, и в частности в онкологии, являются антидепрессанты новых поколений, обладающие более благоприятными профилями переносимости и безопасности. В современной практике широко используются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Наибольшее число показаний к медицинскому применению (депрессии различной этиологии и широкий спектр тревожных расстройств) зарегистрировано у пароксетина (Е.Г.Костюкова, 2000).
Среди СИОЗС пароксетин обладает высокой селективностью, т.е. соотношением между обратным захватом норадреналина и серотонина (НА/5HT). Отличаясь мощным эффектом ингибирования обратного захвата 5НТ, препарат сравнительно с другими антидепрессантами оказывает слабое ингибирующее влияние на обратный захват НА, что для других СИОЗС менее характерно. Кроме того, пароксетин обладает низким аффинитетом к М-холинорецепторам (слабым антихолинергическим действием), a1-, a2- и b-адренорецепторам, а также к дофаминовым (D2), 5HT1-подобным, 5HT2-подобным и гистаминовым H1-рецепторам, что определяет редкость возникновения побочных явлений (S.Gibiino и соавт., 2012). Пароксетин имеет более благоприятный спектр взаимодействий с соматотропными медикаментозными средствами, так как его биотрансформация протекает при участии двух цитохромных ферментов печени – CYPA4 и CYPD6 (S.Tang, 2008).
Нежелательное влияние на метаболизм тамоксифена (селективного модулятора эстрогеновых рецепторов), используемого в терапии эстрогензависимого рака молочной железы, является исключением. Для реализации клинического эффекта тамоксифена требуется образование его активного метаболита эндоксифена в результате биотрансформации с участием цитохрома CYP2D6. Соответственно, пароксетин, будучи мощным ингибитором CYP2D6, может влиять на эффективность тамоксифена, значительно снижая концентрации эндоксифена в плазме (V.Stearns и соавт., 2003). По данным C.Kelly и соавт. (2010 г.), увеличение длительности комбинированного применения тамоксифена и пароксетина, вероятно, коррелирует с сокращением сроков выживаемости пациентов, в связи с чем сочетанного назначения этих препаратов следует избегать.
Пароксетин характеризуется сравнительно коротким (16–24 ч) периодом полувыведения. К достоинствам этого СИОЗС относится его низкая метаболическая чувствительность к заболеваниям органов выведения легкой и даже средней степени, а также низкая токсичность – летальная доза в сотни раз превышает терапевтическую и фактически не определена (И.Я.Гурович, А.Б.Шмуклер, 2007).
Эффективность, поливалентность клинического действия (сочетание антидепрессивного эффекта с анксиолитическим и антиинсомническим), безопасность и хорошая переносимость пароксетина в терапии депрессий, коморбидных соматическим заболеваниям, подтверждены в многочисленных исследованиях (В.Э.Медведев и соавт., 2008; К.Ю.Ретюнский и соавт., 2005; S.Stout, 2003; S.Horváth и соавт., 2006; P.Masand и соавт., 2006). Опыт применения пароксетина в онкологии ограничен. Тем не менее в отдельных исследованиях получены данные о положительных результатах применения препарата в терапии депрессивных расстройств у онкологических пациентов, включая депрессии с выраженной астенической симптоматикой и депрессивные состояния у пациентов, получающих высокие дозы интерферона-a (J.Roscoe и соавт., 2005; G.Morrow и соавт., 2003; C.Pae и соавт., 2004; G.Pezzella, 2001; D.Musselman и соавт., 2001; W.Breitbart и соавт., 2008; R.Möslinger-Gehmayr и соавт., 2000).
Кроме того, сообщается об эффективности пароксетина в купировании инсомнических расстройств (O.Palesh и соавт., 2012) и приливов, возникающих как побочные эффекты рака молочной железы у женщин и рака предстательной железы у мужчин (L.Bordeleau и соавт., 2007; G.Boutet, 2012; M.Naoe, 2006).
Появление генерических модификаций антидепрессантов группы СИОЗС для большинства пациентов решает вопрос доступности лечения современными антидепрессантами (В.И.Максимов, 2008). Одним из таких препаратов является Адепресс (пароксетин; ОАО
«ВЕРОФАРМ», Россия), терапевтически эквивалентный Паксилу (пароксетин; «ГлаксоСмитКляйн», Великобритания) (А.С.Аведисова, К.О.Чахава, 2009).
Цель исследования – изучение эффективности и переносимости/безопасности Адепресса (пароксетина) в терапии депрессивных расстройств у онкологических больных.
Материалы и методы
Открытое неконтролируемое исследование проводилось сотрудниками отделения соматогенной психической патологии (зав. отд-нием – д-р мед. наук С.В.Иванов) отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель отд. – акад. РАМН, проф. А.Б.Смулевич) ФГБУ НЦПЗ РАМН (дир. – акад. РАМН, проф. А.С.Тиганов). Выборка формировалась из пациентов 9 отделений: диагностики опухолей (зав. отд-нием – проф. Д.В.Комов), биотерапии опухолей (зав. отд-нием – проф. Л.В.Демидов), абдоминальной онкологии (зав. отд-нием –
чл.-кор. РАМН, проф. И.С.Стилиди), опухолей головы и шеи (зав. отд-нием – М.А.Кропотов), гинекологического (зав. отд-нием – проф. В.В.Кузнецов), торакального (зав. отд-нием – акад. РАН и РАМН, проф. М.И.Давыдов), урологии (зав. отд-нием – проф. Б.П.Матвеев), проктологии (зав. отд-нием – проф. Ю.А.Барсуков), опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей (зав. отд-нием – проф. Е.Г.Матякин) ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (дир. – акад. РАН и РАМН М.И.Давыдов).
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с верифицированным диагнозом онкологического заболевания различной локализации, состояние которых удовлетворяло диагностическим критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) для легкого (F32.00), умеренного (F32.10) или непсихотического тяжелого депрессивного эпизода – единичного (F32.2) или рекуррентного (F33.2).
В исследование не включались больные с коморбидными депрессивному эпизоду расстройствами галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями, органическими заболеваниями центральной нервной системы и общим тяжелым соматическим состоянием в фазе декомпенсации, а также пациенты с непереносимостью (включая аллергические реакции) и/или неэффективностью пароксетина в анамнезе. Критерием исключения (по причине, указанной выше) оказался также прием тамоксифена.
Для оценки состояния пациентов и эффективности терапии использовались следующие психометрические инструменты: шкала депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), шкала общего клинического впечатления (CGI) для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I).
Безопасность оценивалась путем регистрации жалоб на неблагоприятные изменения в самочувствии и показателей физикального и параклинического (частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление, ортостатическая проба – недели 0, 1, 2, 3, 4) обследования, которые назначались в соответствии со стандартами ведения пациентов, принятых в отделениях РОНЦ. Дополнительно предусматривалась оценка вероятных лекарственных взаимодействий между Адепрессом и средствами лечения онкологической патологии (признаки повышения токсических эффектов/редукции терапевтического эффекта на терапии Адепрессом).
При статистической обработке полученных данных использовались лицензионные комплекты программ Statistica 6.0 (Statsoft Inc, США), SPSS 18.0 и Microsoft Excel for Windows Russian. Применялись 2-сторонний
t-критерий Стьюдента (использовать этот критерий позволяют небольшие величины коэффициентов асимметрии и эксцентриситета), корреляционный анализ Spearman (достоверным считался уровень значимости p<0,05).
Адепресс назначался курсом длительностью 28 дней (4-недельный 1-кратный утренний прием); начальная доза – 10 мг/сут, при отсутствии нежелательных явлений на 5–7-й день лечения доза увеличивалась до
20 мг/сут. При отсутствии удовлетворительного эффекта в течение первых 2 нед терапии начиная с 15-го дня допускалось повышение дозы до 40 мг/сут.
В случаях стойких инсомнических расстройств и транзиторного усиления тревожной симптоматики допускалось дополнительное назначение транквилизаторов (кроме алпразолама).
При лечении злокачественных новообразований, в сочетании с которыми проводилась терапия Адепрессом, применялись хирургическое вмешательство на пораженных органах, химиотерапия и лучевая терапия; в ряде случаев использовались различные сочетания указанных методов.
Результаты
Выборку составили 25 пациентов (средний возраст 45,4±12,8 года), из них 10 (40%) мужчин и 15 (60%) женщин, как на ранних, так и на поздних (исключая терминальные) этапах болезни, с различной локализацией метастазов (преобладали больные со IIБ–IIIА стадией онкологических заболеваний). По локализации опухолей пациенты распределялись следующим образом: рак опухолей женской репродуктивной системы (шейки матки – 2, тела матки – 2), яичников – 2, молочной железы – 3, меланома – 3, рак языка – 1, рак толстого кишечника (ободочной – 2 и прямой – 1 кишки), миеломная болезнь – 3, липосаркома – 2, рак легкого – 2, рак почки – 2. Средняя длительность онкозаболеваний составила 2,2±1,9 года.
На момент проведения исследования большинство пациентов (23 наблюдения) получали химиотерапию следующими противоопухолевыми препаратами: соединениями платины (цисплатин/карбоплатин), антиметаболитами (гемцитабин/капецитабин/фторурацил), кортикостероидными гормонами (дексаметазон/метилпреднизолон), ингибиторами топоизомераз ДНК (иринотекан/этопозид), интерферонами (реаферон), триазинами (дакарбазин), хлорэтиламинами (мелфалан/циклофосфамид), винкаалкалоидами (винорельбин/винкристин/винбластин), таксанами (паклитаксел), противоопухолевыми антибиотиками и близкими к ним препаратами (доксорубицин/блеомицин).
Во всех случаях депрессивные эпизоды формировались по нозогенным механизмам в связи с первичным выявлением рака либо признаками прогрессирования заболевания и протекали по типу тревожных депрессий. Участие нозогенных факторов прослеживалось в клинической картине и динамике аффективных расстройств. На первый план в клинической картине депрессивных расстройств выступали явления гипотимии, представленные непреходящим чувством подавленности, связанной с осознанием тяжести онкологического заболевания, и чрезмерно пессимистической оценкой перспектив лечения. Сопутствующая подавленности тревожная симптоматика представлена явлениями генерализованной тревоги с непреходящим ощущением напряжения, нервозности, а также танатофобией, опасениями беспомощности, утяжеления проявлений ракового заболевания и развития осложнений. В статусе пациентов выявляется по типу «невроза ожидания» (С.В.Иванов, 2002) выраженная лабильность эмоционального фона с отчетливыми обострениями депрессивной и тревожной симптоматики в связи с любыми предстоящими лечебными воздействиями (операция, химиотерапия и пр.) и диагностическими обследованиями. У большинства (19 наблюдений – 25,76%) пациентов изученной выборки речь идет о единичном депрессивном эпизоде; в 6 (24%) наблюдениях – о рекуррентном депрессивном расстройстве с отчетливыми депрессивными эпизодами в анамнезе (2–3 эпизода). В этих случаях состояние квалифицируется как нозогенно спровоцированная эндогенная депрессия, развивающаяся по механизмам эндореактивной дистимии. Обнаруживая сходство с описанными выше нозогенными депрессиями на начальных этапах, в дальнейшем (по истечении 2–3 мес) рассматриваемые депрессивные состояния постепенно видоизменяются. Отмечалось расширение симптомов гипотимии (присоединение признаков витализации, включая стойкое снижение аппетита и отчетливый суточный ритм), а также апатии, умеренно выраженной психомоторной заторможенности, отрывочных идей самообвинения и пассивных мыслей о смерти как избавлении от страдания. Клиническая характеристика больных изученной выборки представлена в таблице.
В формализованной оценке на момент начала терапии (стартовый визит) пациенты изученной выборки характеризовались следующими показателями: преобладали больные с умеренно выраженными психическими нарушениями (4 балла по CGI-S; 26–30 баллов по MADRS) – 13 (52%) пациентов; выраженные психические нарушения (5 баллов по CGI-S; 31 балл и более по MADRS) констатированы у 5 (20%) больных и невыраженные (легкие) психические нарушения – в 7 (28%) случаях (3 балла по CGI-S; 16–26 баллов по MADRS).
Результаты терапии в формализованной оценке по шкалам депрессии Монтгомери–Асберг, госпитальной шкале тревоги и депрессии и шкале общего клинического впечатления представлены на рис. 1–3.
Динамика показателей шкалы MADRS (см. рис. 1) свидетельствует о статистически достоверной гармоничной понедельной редукции депрессивной симптоматики. На момент окончания курса терапии средний суммарный балл MADRS снизился с 27 до 14 баллов. При этом отмечается быстрое развертывание тимоаналептического действия препарата, реализующегося значимой редукцией стартового суммарного балла MADRS уже по завершении 1-й недели терапии.
Положительная динамика подтверждается окончательными данными: высокие доли респондеров и пациентов в ремиссии по завершении 4-й недели терапии. Несмотря на короткий курс лечения положительный терапевтический эффект (респондеры – пациенты с редукцией стартового суммарного балла MADRS на 50% и более) зарегистрирован у 65% (13 из 20) пациентов, ремиссия (суммарный балл MADRS≤12) – у 45% больных.
Установлено, что ремиссия на терапии Адепрессом формируется у пациентов с изначально более низкими (по сравнению с не достигшими этого состояния больными) стартовыми баллами по шкалам тревоги (8,1±2,2 против 13,2±3,5) и депрессии (7,8±2,5 против 12,4±3,2) и с менее продолжительным депрессивным эпизодом (1,8±0,6 мес против 3,1±0,4 мес). Учитывая эти данные, а также поступательно нарастающий положительный эффект препарата на протяжении всего курса терапии, можно предположить, что увеличение сроков лечения способствовало бы дальнейшему повышению частоты ремиссии.
Динамика показателей по шкале HADS (см. рис. 2) подтверждает, что психотропная активность Адепресса включает сочетание антидепрессивного и анксиолитического эффектов, способствующих одновременной статистически достоверной редукции депрессивной и тревожной симптоматики.
Представление о высокой эффективности Адепресса согласуется с результатами оценок по шкале общего клинического впечатления – тяжесть заболевания и улучшение (CGI-S и CGI-I соответственно). Cредний суммарный балл подшкалы CGI-S на момент завершения исследования (2,1 балла) соотносится с высокой оценкой терапевтического эффекта («пограничное состояние»). Тот же вывод вытекает из оценки состояния по подшкале CGI-I (см. рис. 3): на момент окончания терапии «выраженное улучшение» зарегистрировано у 10 (50%), «существенное» – у 5 (25%), «незначительное» – у 5 (25%) пациентов. Cредний суммарный балл подшкалы «улучшение» (CGI-I) на момент завершения исследования составил 2 балла («выраженное улучшение»).
Необходимо отметить следующий клинический факт. В соответствии с протоколом исследования в ситуации, когда эффективность Адепресса оценивалась как недостаточная, а переносимость как хорошая, доза препарата повышалась до 20 мг/сут (25 пациентов) или до 40 мг/сут (22 пациента). Однако уже через 2–3 сут от назначения максимальной дозы (40 мг/сут) 6 пациентам из 22, о которых идет речь, пришлось вновь снизить дозу препарата до 20 мг/сут. Такая необходимость была обусловлена появлением нежелательных явлений (у 3 пациентов – снижение аппетита и тошнота и у 3 – сонливость в течение дня). Соответственно, терапевтическая доза в большинстве наблюдений (18 пациентов) составила 40 мг/сут, а средняя эффективная доза для пациентов с положительным ответом на терапию – 36,9±7,5 мг/сут.
Результаты исследования свидетельствуют о хорошей переносимости Адепресса: у 64% (16 наблюдений) пациентов побочные эффекты и нежелательные явления не зарегистрированы, а среди 9, у которых они развивались, лишь в единственном случае возникла необходимость в досрочном прекращении терапии. В 8 наблюдениях нежелательные явления распределялись следующим образом: незначительное снижение аппетита (со снижением массы тела на 1–2 кг) – 5 наблюдений, тошнота – 3 наблюдения, сонливость в течение дня (не требовавшая медикаментозной коррекции) – 3 наблюдения, усиление тревоги (купированное с помощью бензодиазепинов в малых дозах за 1 сутки) – 1 наблюдение. Все указанные нежелательные явления, как правило, возникали при повышении дозы с 20 до 40 мг и редуцировались при ее снижении до 20 мг/сут.
В ходе исследования не зафиксировано клинически значимых признаков неблагоприятных лекарственных взаимодействий Адепресса с препаратами химиотерапии и другими лекарственными средствами, использовавшимися в лечении пациентов изученной выборки.
Заключение
Адепресс (пароксетин) является эффективным при терапии тревожно-депрессивных расстройств у пациентов со злокачественными новообразованиями. Определенные ограничения в уровне терапевтического эффекта препарата – относительно невысокая (45%) доля ремиссий, наблюдающихся по завершении 4-недельного курса терапии, – предположительно связаны с ограничениями, связанными с дизайном исследования (кратковременность терапии пациентов с нозогенными депрессиями, сопряженными с хроническим стрессом в виде онкологического заболевания).
Учитывая высокую распространенность депрессивных и тревожных расстройств среди онкологических пациентов, рекомендовано применение Адепресса как одного из средств психофармакотерапии, эффективного для применения в амбулаторной и госпитальной системе специализированной помощи пациентам с онкологическими заболеваниями и обладающего благоприятным профилем безопасности. При этом следует учитывать условия хронического стресса с непреходящим влиянием нозогенных (а также, по-видимому, и соматогенных) факторов, сопряженных с онкологической патологией, что не позволяет ограничивать длительность применения Адепресса установленным в данном исследовании сроком – 4 нед. Показано применение препарата при проведении поддерживающей и профилактической терапии.
Сведения об авторах
Мясникова Любовь Константиновна – канд. мед. наук, мл. науч. сотр. отд-ния соматогенной психической патологии отд. по изучению пограничной психической патологии ФГБУ НЦПЗ РАМН. E-mail: pavl257@mail.ru
Анисимова Лидия Николаевна – клинический ординатор каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ
Адепресс может рассматриваться в ряду препаратов первого выбора для терапии депрессий, коморбидных онкологическим заболеваниям.
Ключевые слова: депрессия, злокачественные новообразования, Адепресс.
Adepress (paroxetine) in therapy of depressive disorders
in cancer patients
L.K.Myasnikova1, L.N.Anisimova2
1Mental Health Research Center of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
2I.M.Sechenov First Moscow State Medical University
Summary. The antidepressive effectiveness and tolerability of Adepress (10–40 mg/day) have been studied in patients with different cancers suffering from depressive episode (n=25): mild – 28%, moderate – 13% or severe (non-psychotic, without suicide tendencies) – 20%, ICD-10 criteria. The results show a high level of Adepress effectiveness: 65% of patients were responders (reduction of baseline MADRS total score ≥50%), 45% were remitters (MADRS total score <12). Adepress has a good profile of tolerability and safety with only 1 from 25 patients discontinued from the study due to adverse events (anxiety) and no signs of drug interaction with chemotherapy and other medications. Adepress may be considered as useful option for depression management in cancer patients.
Key words: depression, cancer, Adepress.
Введение
Депрессивные состояния относятся к наиболее частым формам психической патологии при онкологических заболеваниях: распространенность депрессивных расстройств в онкологии варьирует в диапазоне 11–80% (А.Б.Смулевич и соавт., 2009; А.Г.Рахматуллин, 2001; D.Pramod и соавт., 2006; L.Grassi, 2006). Актуальность терапии депрессий, коморбидных злокачественным новообразованиям, определяется неблагоприятным влиянием аффективных расстройств этого круга на социальную адаптацию, качество жизни, комплаентность терапии рака и отдаленный прогноз онкологического заболевания (J.Satin и соавт., 2009).
Препаратами выбора при терапии тревожных депрессий непсихотического уровня в общей медицине, и в частности в онкологии, являются антидепрессанты новых поколений, обладающие более благоприятными профилями переносимости и безопасности. В современной практике широко используются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Наибольшее число показаний к медицинскому применению (депрессии различной этиологии и широкий спектр тревожных расстройств) зарегистрировано у пароксетина (Е.Г.Костюкова, 2000).
Среди СИОЗС пароксетин обладает высокой селективностью, т.е. соотношением между обратным захватом норадреналина и серотонина (НА/5HT). Отличаясь мощным эффектом ингибирования обратного захвата 5НТ, препарат сравнительно с другими антидепрессантами оказывает слабое ингибирующее влияние на обратный захват НА, что для других СИОЗС менее характерно. Кроме того, пароксетин обладает низким аффинитетом к М-холинорецепторам (слабым антихолинергическим действием), a1-, a2- и b-адренорецепторам, а также к дофаминовым (D2), 5HT1-подобным, 5HT2-подобным и гистаминовым H1-рецепторам, что определяет редкость возникновения побочных явлений (S.Gibiino и соавт., 2012). Пароксетин имеет более благоприятный спектр взаимодействий с соматотропными медикаментозными средствами, так как его биотрансформация протекает при участии двух цитохромных ферментов печени – CYPA4 и CYPD6 (S.Tang, 2008).
Нежелательное влияние на метаболизм тамоксифена (селективного модулятора эстрогеновых рецепторов), используемого в терапии эстрогензависимого рака молочной железы, является исключением. Для реализации клинического эффекта тамоксифена требуется образование его активного метаболита эндоксифена в результате биотрансформации с участием цитохрома CYP2D6. Соответственно, пароксетин, будучи мощным ингибитором CYP2D6, может влиять на эффективность тамоксифена, значительно снижая концентрации эндоксифена в плазме (V.Stearns и соавт., 2003). По данным C.Kelly и соавт. (2010 г.), увеличение длительности комбинированного применения тамоксифена и пароксетина, вероятно, коррелирует с сокращением сроков выживаемости пациентов, в связи с чем сочетанного назначения этих препаратов следует избегать.
Пароксетин характеризуется сравнительно коротким (16–24 ч) периодом полувыведения. К достоинствам этого СИОЗС относится его низкая метаболическая чувствительность к заболеваниям органов выведения легкой и даже средней степени, а также низкая токсичность – летальная доза в сотни раз превышает терапевтическую и фактически не определена (И.Я.Гурович, А.Б.Шмуклер, 2007).
Эффективность, поливалентность клинического действия (сочетание антидепрессивного эффекта с анксиолитическим и антиинсомническим), безопасность и хорошая переносимость пароксетина в терапии депрессий, коморбидных соматическим заболеваниям, подтверждены в многочисленных исследованиях (В.Э.Медведев и соавт., 2008; К.Ю.Ретюнский и соавт., 2005; S.Stout, 2003; S.Horváth и соавт., 2006; P.Masand и соавт., 2006). Опыт применения пароксетина в онкологии ограничен. Тем не менее в отдельных исследованиях получены данные о положительных результатах применения препарата в терапии депрессивных расстройств у онкологических пациентов, включая депрессии с выраженной астенической симптоматикой и депрессивные состояния у пациентов, получающих высокие дозы интерферона-a (J.Roscoe и соавт., 2005; G.Morrow и соавт., 2003; C.Pae и соавт., 2004; G.Pezzella, 2001; D.Musselman и соавт., 2001; W.Breitbart и соавт., 2008; R.Möslinger-Gehmayr и соавт., 2000).
Кроме того, сообщается об эффективности пароксетина в купировании инсомнических расстройств (O.Palesh и соавт., 2012) и приливов, возникающих как побочные эффекты рака молочной железы у женщин и рака предстательной железы у мужчин (L.Bordeleau и соавт., 2007; G.Boutet, 2012; M.Naoe, 2006).
Появление генерических модификаций антидепрессантов группы СИОЗС для большинства пациентов решает вопрос доступности лечения современными антидепрессантами (В.И.Максимов, 2008). Одним из таких препаратов является Адепресс (пароксетин; ОАО
«ВЕРОФАРМ», Россия), терапевтически эквивалентный Паксилу (пароксетин; «ГлаксоСмитКляйн», Великобритания) (А.С.Аведисова, К.О.Чахава, 2009).
Цель исследования – изучение эффективности и переносимости/безопасности Адепресса (пароксетина) в терапии депрессивных расстройств у онкологических больных.
Материалы и методы
Открытое неконтролируемое исследование проводилось сотрудниками отделения соматогенной психической патологии (зав. отд-нием – д-р мед. наук С.В.Иванов) отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель отд. – акад. РАМН, проф. А.Б.Смулевич) ФГБУ НЦПЗ РАМН (дир. – акад. РАМН, проф. А.С.Тиганов). Выборка формировалась из пациентов 9 отделений: диагностики опухолей (зав. отд-нием – проф. Д.В.Комов), биотерапии опухолей (зав. отд-нием – проф. Л.В.Демидов), абдоминальной онкологии (зав. отд-нием –
чл.-кор. РАМН, проф. И.С.Стилиди), опухолей головы и шеи (зав. отд-нием – М.А.Кропотов), гинекологического (зав. отд-нием – проф. В.В.Кузнецов), торакального (зав. отд-нием – акад. РАН и РАМН, проф. М.И.Давыдов), урологии (зав. отд-нием – проф. Б.П.Матвеев), проктологии (зав. отд-нием – проф. Ю.А.Барсуков), опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей (зав. отд-нием – проф. Е.Г.Матякин) ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (дир. – акад. РАН и РАМН М.И.Давыдов).
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с верифицированным диагнозом онкологического заболевания различной локализации, состояние которых удовлетворяло диагностическим критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) для легкого (F32.00), умеренного (F32.10) или непсихотического тяжелого депрессивного эпизода – единичного (F32.2) или рекуррентного (F33.2).
В исследование не включались больные с коморбидными депрессивному эпизоду расстройствами галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями, органическими заболеваниями центральной нервной системы и общим тяжелым соматическим состоянием в фазе декомпенсации, а также пациенты с непереносимостью (включая аллергические реакции) и/или неэффективностью пароксетина в анамнезе. Критерием исключения (по причине, указанной выше) оказался также прием тамоксифена.
Для оценки состояния пациентов и эффективности терапии использовались следующие психометрические инструменты: шкала депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), шкала общего клинического впечатления (CGI) для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и улучшения (CGI-I).
Безопасность оценивалась путем регистрации жалоб на неблагоприятные изменения в самочувствии и показателей физикального и параклинического (частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление, ортостатическая проба – недели 0, 1, 2, 3, 4) обследования, которые назначались в соответствии со стандартами ведения пациентов, принятых в отделениях РОНЦ. Дополнительно предусматривалась оценка вероятных лекарственных взаимодействий между Адепрессом и средствами лечения онкологической патологии (признаки повышения токсических эффектов/редукции терапевтического эффекта на терапии Адепрессом).
При статистической обработке полученных данных использовались лицензионные комплекты программ Statistica 6.0 (Statsoft Inc, США), SPSS 18.0 и Microsoft Excel for Windows Russian. Применялись 2-сторонний
t-критерий Стьюдента (использовать этот критерий позволяют небольшие величины коэффициентов асимметрии и эксцентриситета), корреляционный анализ Spearman (достоверным считался уровень значимости p<0,05).
Адепресс назначался курсом длительностью 28 дней (4-недельный 1-кратный утренний прием); начальная доза – 10 мг/сут, при отсутствии нежелательных явлений на 5–7-й день лечения доза увеличивалась до
20 мг/сут. При отсутствии удовлетворительного эффекта в течение первых 2 нед терапии начиная с 15-го дня допускалось повышение дозы до 40 мг/сут.
В случаях стойких инсомнических расстройств и транзиторного усиления тревожной симптоматики допускалось дополнительное назначение транквилизаторов (кроме алпразолама).
При лечении злокачественных новообразований, в сочетании с которыми проводилась терапия Адепрессом, применялись хирургическое вмешательство на пораженных органах, химиотерапия и лучевая терапия; в ряде случаев использовались различные сочетания указанных методов.
Результаты
Выборку составили 25 пациентов (средний возраст 45,4±12,8 года), из них 10 (40%) мужчин и 15 (60%) женщин, как на ранних, так и на поздних (исключая терминальные) этапах болезни, с различной локализацией метастазов (преобладали больные со IIБ–IIIА стадией онкологических заболеваний). По локализации опухолей пациенты распределялись следующим образом: рак опухолей женской репродуктивной системы (шейки матки – 2, тела матки – 2), яичников – 2, молочной железы – 3, меланома – 3, рак языка – 1, рак толстого кишечника (ободочной – 2 и прямой – 1 кишки), миеломная болезнь – 3, липосаркома – 2, рак легкого – 2, рак почки – 2. Средняя длительность онкозаболеваний составила 2,2±1,9 года.
На момент проведения исследования большинство пациентов (23 наблюдения) получали химиотерапию следующими противоопухолевыми препаратами: соединениями платины (цисплатин/карбоплатин), антиметаболитами (гемцитабин/капецитабин/фторурацил), кортикостероидными гормонами (дексаметазон/метилпреднизолон), ингибиторами топоизомераз ДНК (иринотекан/этопозид), интерферонами (реаферон), триазинами (дакарбазин), хлорэтиламинами (мелфалан/циклофосфамид), винкаалкалоидами (винорельбин/винкристин/винбластин), таксанами (паклитаксел), противоопухолевыми антибиотиками и близкими к ним препаратами (доксорубицин/блеомицин).
Во всех случаях депрессивные эпизоды формировались по нозогенным механизмам в связи с первичным выявлением рака либо признаками прогрессирования заболевания и протекали по типу тревожных депрессий. Участие нозогенных факторов прослеживалось в клинической картине и динамике аффективных расстройств. На первый план в клинической картине депрессивных расстройств выступали явления гипотимии, представленные непреходящим чувством подавленности, связанной с осознанием тяжести онкологического заболевания, и чрезмерно пессимистической оценкой перспектив лечения. Сопутствующая подавленности тревожная симптоматика представлена явлениями генерализованной тревоги с непреходящим ощущением напряжения, нервозности, а также танатофобией, опасениями беспомощности, утяжеления проявлений ракового заболевания и развития осложнений. В статусе пациентов выявляется по типу «невроза ожидания» (С.В.Иванов, 2002) выраженная лабильность эмоционального фона с отчетливыми обострениями депрессивной и тревожной симптоматики в связи с любыми предстоящими лечебными воздействиями (операция, химиотерапия и пр.) и диагностическими обследованиями. У большинства (19 наблюдений – 25,76%) пациентов изученной выборки речь идет о единичном депрессивном эпизоде; в 6 (24%) наблюдениях – о рекуррентном депрессивном расстройстве с отчетливыми депрессивными эпизодами в анамнезе (2–3 эпизода). В этих случаях состояние квалифицируется как нозогенно спровоцированная эндогенная депрессия, развивающаяся по механизмам эндореактивной дистимии. Обнаруживая сходство с описанными выше нозогенными депрессиями на начальных этапах, в дальнейшем (по истечении 2–3 мес) рассматриваемые депрессивные состояния постепенно видоизменяются. Отмечалось расширение симптомов гипотимии (присоединение признаков витализации, включая стойкое снижение аппетита и отчетливый суточный ритм), а также апатии, умеренно выраженной психомоторной заторможенности, отрывочных идей самообвинения и пассивных мыслей о смерти как избавлении от страдания. Клиническая характеристика больных изученной выборки представлена в таблице.
В формализованной оценке на момент начала терапии (стартовый визит) пациенты изученной выборки характеризовались следующими показателями: преобладали больные с умеренно выраженными психическими нарушениями (4 балла по CGI-S; 26–30 баллов по MADRS) – 13 (52%) пациентов; выраженные психические нарушения (5 баллов по CGI-S; 31 балл и более по MADRS) констатированы у 5 (20%) больных и невыраженные (легкие) психические нарушения – в 7 (28%) случаях (3 балла по CGI-S; 16–26 баллов по MADRS).
Результаты терапии в формализованной оценке по шкалам депрессии Монтгомери–Асберг, госпитальной шкале тревоги и депрессии и шкале общего клинического впечатления представлены на рис. 1–3.
Динамика показателей шкалы MADRS (см. рис. 1) свидетельствует о статистически достоверной гармоничной понедельной редукции депрессивной симптоматики. На момент окончания курса терапии средний суммарный балл MADRS снизился с 27 до 14 баллов. При этом отмечается быстрое развертывание тимоаналептического действия препарата, реализующегося значимой редукцией стартового суммарного балла MADRS уже по завершении 1-й недели терапии.
Положительная динамика подтверждается окончательными данными: высокие доли респондеров и пациентов в ремиссии по завершении 4-й недели терапии. Несмотря на короткий курс лечения положительный терапевтический эффект (респондеры – пациенты с редукцией стартового суммарного балла MADRS на 50% и более) зарегистрирован у 65% (13 из 20) пациентов, ремиссия (суммарный балл MADRS≤12) – у 45% больных.
Установлено, что ремиссия на терапии Адепрессом формируется у пациентов с изначально более низкими (по сравнению с не достигшими этого состояния больными) стартовыми баллами по шкалам тревоги (8,1±2,2 против 13,2±3,5) и депрессии (7,8±2,5 против 12,4±3,2) и с менее продолжительным депрессивным эпизодом (1,8±0,6 мес против 3,1±0,4 мес). Учитывая эти данные, а также поступательно нарастающий положительный эффект препарата на протяжении всего курса терапии, можно предположить, что увеличение сроков лечения способствовало бы дальнейшему повышению частоты ремиссии.
Динамика показателей по шкале HADS (см. рис. 2) подтверждает, что психотропная активность Адепресса включает сочетание антидепрессивного и анксиолитического эффектов, способствующих одновременной статистически достоверной редукции депрессивной и тревожной симптоматики.
Представление о высокой эффективности Адепресса согласуется с результатами оценок по шкале общего клинического впечатления – тяжесть заболевания и улучшение (CGI-S и CGI-I соответственно). Cредний суммарный балл подшкалы CGI-S на момент завершения исследования (2,1 балла) соотносится с высокой оценкой терапевтического эффекта («пограничное состояние»). Тот же вывод вытекает из оценки состояния по подшкале CGI-I (см. рис. 3): на момент окончания терапии «выраженное улучшение» зарегистрировано у 10 (50%), «существенное» – у 5 (25%), «незначительное» – у 5 (25%) пациентов. Cредний суммарный балл подшкалы «улучшение» (CGI-I) на момент завершения исследования составил 2 балла («выраженное улучшение»).
Необходимо отметить следующий клинический факт. В соответствии с протоколом исследования в ситуации, когда эффективность Адепресса оценивалась как недостаточная, а переносимость как хорошая, доза препарата повышалась до 20 мг/сут (25 пациентов) или до 40 мг/сут (22 пациента). Однако уже через 2–3 сут от назначения максимальной дозы (40 мг/сут) 6 пациентам из 22, о которых идет речь, пришлось вновь снизить дозу препарата до 20 мг/сут. Такая необходимость была обусловлена появлением нежелательных явлений (у 3 пациентов – снижение аппетита и тошнота и у 3 – сонливость в течение дня). Соответственно, терапевтическая доза в большинстве наблюдений (18 пациентов) составила 40 мг/сут, а средняя эффективная доза для пациентов с положительным ответом на терапию – 36,9±7,5 мг/сут.
Результаты исследования свидетельствуют о хорошей переносимости Адепресса: у 64% (16 наблюдений) пациентов побочные эффекты и нежелательные явления не зарегистрированы, а среди 9, у которых они развивались, лишь в единственном случае возникла необходимость в досрочном прекращении терапии. В 8 наблюдениях нежелательные явления распределялись следующим образом: незначительное снижение аппетита (со снижением массы тела на 1–2 кг) – 5 наблюдений, тошнота – 3 наблюдения, сонливость в течение дня (не требовавшая медикаментозной коррекции) – 3 наблюдения, усиление тревоги (купированное с помощью бензодиазепинов в малых дозах за 1 сутки) – 1 наблюдение. Все указанные нежелательные явления, как правило, возникали при повышении дозы с 20 до 40 мг и редуцировались при ее снижении до 20 мг/сут.
В ходе исследования не зафиксировано клинически значимых признаков неблагоприятных лекарственных взаимодействий Адепресса с препаратами химиотерапии и другими лекарственными средствами, использовавшимися в лечении пациентов изученной выборки.
Заключение
Адепресс (пароксетин) является эффективным при терапии тревожно-депрессивных расстройств у пациентов со злокачественными новообразованиями. Определенные ограничения в уровне терапевтического эффекта препарата – относительно невысокая (45%) доля ремиссий, наблюдающихся по завершении 4-недельного курса терапии, – предположительно связаны с ограничениями, связанными с дизайном исследования (кратковременность терапии пациентов с нозогенными депрессиями, сопряженными с хроническим стрессом в виде онкологического заболевания).
Учитывая высокую распространенность депрессивных и тревожных расстройств среди онкологических пациентов, рекомендовано применение Адепресса как одного из средств психофармакотерапии, эффективного для применения в амбулаторной и госпитальной системе специализированной помощи пациентам с онкологическими заболеваниями и обладающего благоприятным профилем безопасности. При этом следует учитывать условия хронического стресса с непреходящим влиянием нозогенных (а также, по-видимому, и соматогенных) факторов, сопряженных с онкологической патологией, что не позволяет ограничивать длительность применения Адепресса установленным в данном исследовании сроком – 4 нед. Показано применение препарата при проведении поддерживающей и профилактической терапии.
Сведения об авторах
Мясникова Любовь Константиновна – канд. мед. наук, мл. науч. сотр. отд-ния соматогенной психической патологии отд. по изучению пограничной психической патологии ФГБУ НЦПЗ РАМН. E-mail: pavl257@mail.ru
Анисимова Лидия Николаевна – клинический ординатор каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ
Список исп. литературыСкрыть список1. Аведисова А.С., Чахава К.О. Открытое сравнительное исследование терапевтической эквивалентности препарата Адепресс (пароксетин) и Паксил (пароксетин) при терапии больных депрессивными расстройствами. Психиатр. и психофармакотер. 2009; 11 (1).
2. Ахапкин Р.В. Применение препарата Плизил (пароксетин) в психиатрической практике. Психиатр. и психофармакотер. 2010 (3): 61–6.
3. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б. Место Паксила (пароксетина) среди других антидепрессантов и клинико-социальные аспекты его применения. Рус. мед. журн. 2007; 5: 67–85.
4. Иванец Н.Н., Кинкулькина М.А. Лечение непсихотических депрессий в амбулаторных условиях. Журн. неврол. и психиатр. 2006; 5.
5. Иванов С.В. Соматоформные расстройства (органные неврозы): эпидемиология, коморбидные психосоматические соотношения, терапия. Дис. … д-ра мед. наук. М., 2002.
6. Костюкова Е.Г. Паксил – поливалентность клинического действия. Психиатр. и психофармакотер. 2000; 1 (1): 46–54.
7. Медведев В.Э., Копылов Ф.Ю., Макух Е.А. Терапия депрессий при гипертонической болезни (на модели препарата Плизил). Психич. расстройства в общей медицине. 2008; 4: 43–8.
8. Морозов П.В. Терапия депрессии и тревожных расстройств в современной психиатрии. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 7 (3): 166–8.
9. Максимов В.И. Пароксетин и его место среди препаратов для лечения депрессий и других состояний. Соврем. тер. психич. расстройства. 2008; 2: 36–9.
10. Мосолов С.Н., Смулевич А.Б., Григорьевских В.С. и др. Клиническая эффективность и переносимость препарата Паксил (пароксетин) при лечении умеренной и тяжелой депрессии. В сб.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. М., 2002; с. 266–77.
11. Мосолов С.Н., Смулевич А.Б., Нуллер Ю.Л. и др. Результаты российского многоцентрового исследования эффективности и переносимости пароксетина при лечении панического расстройства. Качественная клин. практ. 2001; 2: 26–34.
12. Рахматуллин А.Г. Обоснование и принципы коррекции нервно-психических нарушений у онкологических больных. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Башкортостан, 2001.
13. Ретюнский К.Ю., Хмельнова И.В., Mалькoва Е.Б. Терапевтическая эффективность рексетина при сосудистой депрессии. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 7 (6).
14. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Психические расстройства в онкологии (результаты многоцентровой программы СИНТЕЗ). Психич. расстройства в общей медицине. 2009; 1: 4–11.
15. Bordeleau L, Pritchard K, Goodwin P, Loprinzi C. Therapeutic options for the management of hot flashes in breast cancer survivors: an evidence-based review. Clin Ther 2007; 29 (2): 230–41.
16. Boutet G. Management of hot flushes for breast cancer survivors. Gynecol Obstet Fertil 2012; 40 (4): 241–54.
17. Breitbart W, Alici Y. Pharmacologic treatment options for cancer-related fatigue: current state of clinical research. Clin J Oncol Nurs 2008; 12 (Suppl. 5): 27–36.
18. Gibiino S, Serretti A. Paroxetine for the treatment of depression: a critical update. Exp Opin Pharmacother 2012; 13 (3): 421–31.
19. Grassi L, Sabato S, Rossi E et al. Depressive and anxiety disorders among cancer patients. Screening methods by using the distress thermometer compared to the ICD-10. Abstr. of the 8th world congress of psycho-oncology 2006; 15 (2): 169.
20. Dunbar GC, Cohn JB, Fabre LF et al. A comparison of paroxetine, imipramine and placebo in depressed out-patients. Brit J Psychiat 1991; 159: 394–8.
21. Hindmarch I. A review of the psychomotor effects of paroxetine. Int Clin Psychopharmacol 1992; (6 Suppl. 4): 65–7.
22. Horváth S, Karányi Z, Harcos P et al. Clinical effectiveness and safety of paroxetine in post-stroke depression: results from a phase 4, open label, multicenter clinical trial with 26 weeks of follow-up. Orv Hetil 2006; 147 (50): 2397–404.
23. Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010; 340: 693.
24. Lydiard RB, Bobes J. Therapeutic advances: paroxetine for the treatment of social anxiety disorder. Depress Anxiety 2000; 11 (3): 99–104.
25. Masand PS, Narasimhan M, Patkar AA. Paroxetine for somatic pain associated with physical illness: a review. Prim Care Comp J Clin Psychiat 2006; 8 (3): 122–30.
26. Morrow GR, Hickok JT, Roscoe JA et al. University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program. Differential effects of paroxetine on fatigue and depression: a randomized, double-blind trial from the University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program. J Clin Oncol 2003; 21 (24): 4635–41.
27. Möslinger-Gehmayr R, Zaninelli R, Contu A et al. A double-blind comparative study of the effectiveness and tolerance of paroxetine and amitriptyline in treatment of breast cancer patients with clinically assessed depression. Zentralbl Gynakol 2000; 122 (4): 195–202.
28. Musselman DL, Lawson DH, Gumnick JF et al. Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa. N Engl J Med 2001; 344 (13): 961–6.
29. Naoe M, Ogawa Y, Shichijo T et al. Pilot evaluation of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants in hot flash patients under androgen-deprivation therapy for prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2006; 9 (3): 275–8.
30. Pae CU, Kim YJ, Won WY et al. Paroxetine in the treatment of depressed patients with hematological malignancy: an open-label study. Hum Psychopharmacol 2004; 19 (1): 25–9.
31. Palesh OG, Mustian KM, Peppone LJ et al. Impact of paroxetine on sleep problems in 426 cancer patients receiving chemotherapy: a trial from the University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Sleep Med 2012.
32. Pezzella G, Moslinger-Gehmayr R, Contu A. Treatment of depression in patients with breast cancer: a comparison between paroxetine and amitriptyline. Breast Cancer Res Treat 2001; 70 (1): 1–10.
33. Pramod DS, Salgokar RN, Nirmalkumar AR, Vaishali PS. Psychological assessment in patients with oncopathology: need to break psychological barriers. Abstr. of the 8th world congress of psycho-oncology. 2006; 15 (2): 145.
34. Roscoe JA, Morrow GR, Hickok JT et al. Effect of paroxetine hydrochloride (Paxil) on fatigue and depression in breast cancer patients receiving chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2005; 89 (3): 243–9.
35. Satin JR, Linden W, Phillips MJ. Depression as a predictor of disease progression and mortality in cancer patients: a meta-analysis. Cancer 2009; 115 (22): 5349–61.
36. Sheehan D, Dunbar GC, Fuell D. The effect of paroxetine on anxiety and agitation associated with depression. Psychopharmacol Bull 1992; 28 (2): 139–43.
37. Stearns V, Johnson MD, Rae JM et al. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1758–64.
38. Stout SS, Somerset WI, Miller A, Musselman DL. Paroxetine use in medically ill patients. Psychopharmacol Bull 2003; 37 (Suppl. 1): 108–22.
39. Tang SW, Helmeste D. Paroxetine. Expert Opin Pharmacother 2008; 9 (5): 787–94.